SUPLEMENTAÇÃO DE GLUTAMINA NO TRATAMENTO DE PACIENTES COM CÂNCER: UMA REVISÃO BIBLIOGRÁFICA*

Transcrição

1 SUPLEMENTAÇÃO DE GLUTAMINA NO TRATAMENTO DE PACIENTES COM CÂNCER: UMA REVISÃO BIBLIOGRÁFICA* SAMARA ARANTES BERGAMELI ABRAHÃO, EULA CRISTINA MACHADO Resumo: este artigo é resultado de uma pesquisa bibliográfica e tem por objetivo apresentar os fundamentos matemáticos de caráter algébrico que envolve a Teoria dos Códigos Corretores de Erros, especificamente, os Códigos Lineares e os Códigos Cíclicos. Este assunto, além de ser bastante interessante, constitui-se uma junção dos conceitos e técnicas importantes da Álgebra Abstrata com aplicações imediatas na vida real. Palavras-chave: Glutamina. Neoplasia. Aparelho digestivo. O câncer pode ser definido como uma enfermidade multicausal crônica, caracterizada pelo crescimento descontrolado de células. Quando essas células lesadas escapam dos mecanismos envolvidos na proteção do organismo contra o crescimento e a disseminação de tais células, é estabelecida uma neoplasia. A neoplasia e o seu tratamento têm recebido importante atenção na saúde pública e comunidade científica, pois se destaca como uma das principais causas de morte no mundo (PINHO et al., 2004). A cada ano, de acordo com os dados da Organização Mundial da Saúde (OMS), o câncer atinge pelo menos nove milhões de pessoas, sendo considerada a segunda causa de morte por doença no Brasil, superada apenas pelas cardiovasculares (OLIVEIRA, H.; BONETI, R.; PIZZAT, 2010, p. 60). Alguns estudos têm mostrado que os tumores mais frequentes são os do trato respiratório e gastrintestinal, tendo como os órgãos mais afetados o intestino delgado, apêndice fecal e reto (LEANDRO-MERHI et al., 2008, p. 114). O sistema imune exerce a função de defesa primária do corpo contra componentes não seguros, células cancerosas e patógenos invasores. O processo inflamatório, formação de espécies reativas de oxigênio e nitrogênio e liberação de citocinas pró-inflamatórias são as características envolvidas neste processo 215

2 (OLIVEIRA, H.; BONETI, R.; PIZZAT, 2010, p. 60). Para combater este processo tem-se destacado a imunomodulação, uma abordagem terapêutica com o intuito de intervir nos processos de auto-regulação do sistema de defesa. Segundo Hallay et al (2002, p. 1556), trata-se de uma forma artificial de alimentação com a função de refazer as células para resposta imune, que envolve aminoácidos específicos como a arginina, glutamina e fibras. A glutamina é o aminoácido não essencial livre mais abundante no plasma e no tecido muscular. Tem a função de otimizar o balanço nitrogenado e manter a síntese proteica muscular, além de ser uma fonte energética importante para os macrófagos, linfócitos e demais células do sistema imunológico (ALBERTINI; RUIZ, 2001, p. 42). Mesmo apresentando grande reserva muscular de glutamina, seus estoques endógenos podem ser menores em crianças e adultos durante episódios catabólicos como o câncer. Sua capacidade de síntese é excedida pela demanda metabólica, resultando na necessidade de sua suplementação pela dieta. Por esta particularidade, este aminoácido foi classificado como condicionalmente essencial (PACIFICO; LEITE; CARVALHO, 2005, p. 96). Diante do exposto, este trabalho tem como objetivo fazer uma revisão bibliográfica sobre a suplementação de glutamina no tratamento de pacientes com câncer. METODOLOGIA 216 Foi realizada uma revisão da literatura médica e nutricional sobre a importância da suplementação do aminoácido glutamina, priorizando essa indicação em pacientes oncológicos com câncer no trato gastrointestinal. As bases de dados utilizadas foram o PubMed/Medline, Scielo e Lilacs. Os termos usados foram glutamina e neoplasia, neoplasia do sistema digestivo, terapêutica de neoplasia com glutamina, terapêutica nutricional com glutamina, glutamina em pacientes oncológicos e glutamina e quimioterapia, ambos com os idiomas em português e inglês. Foram localizados artigos e selecionados 30 estudos mais representativos (estudos prospectivos, metanálise e análise de coortes). Foram considerados os artigos que citassem no titulo palavras relacionadas ao tema, estudos com humanos e nos idiomas inglês e português. Foram excluídos aqueles que não abordassem o tema. GLUTAMINA E IMUNOMODULAÇÃO Considerada o mais abundante aminoácido do organismo, a glutamina é sintetizada por inúmeros tecidos, sendo encontrada em maiores quantidades no sangue e músculo esquelético, superando qualquer outro (NEWSHOLME, 2003, p. 2). Devido a situações de hipercatabolismo como o câncer, onde há o balanço nitrogenado negativo e elevação das taxas de degradação muscular, o organismo não consegue sintetizar a glutamina na quantidade ideal em condições normais, tornando-a um aminoácido condicionalmente essencial. Dessa forma se faz necessária a suplementação pelo aumento da demanda deste aminoácido nos tecidos, resultando na diminuição significativa dos seus níveis plasmáticos (MORAIS; RIBEIRO; LACERDA, 2012, p. 217). A glutamina, por cons-

3 tituir um nutriente imunomodulador, é substrato fundamental para as células do sistema imunológico, estimulando a multiplicação de linfócitos, a diferenciação das células B, a produção de interleucina 1 e a fagocitose dos macrófagos. Importante nas infecções virais e no combate de células tumorais, as células Natural Killer (NK), são dependentes dos adequados estoques de glutamina para sua proliferação. Também exerce um efeito imunoestimulante local, aumentando as células T intestinais, e é precursora de um importante antioxidante intracelular, a glutationa (SILVA, 2006, p. 71). Desta forma, devido ao fato da glutamina possuir propriedades imunomoduladoras, é capaz de auxiliar no tratamento antineoplásico, e sua suplementação pode interferir diretamente na qualidade de vida destes pacientes. A avaliação da qualidade de vida do paciente oncológico é um recurso importante para mensurar os resultados do tratamento na perspectiva do paciente, tendo como aspectos que influenciam na qualidade de vida desses pacientes a monitorização tanto dos sintomas da doença quanto dos efeitos colaterais da terapêutica, (MACHADO; SAWADA, 2008, p. 751). SUPLEMENTAÇÃO DE GLUTAMINA NO TRATAMENTO DO CÂNCER Existem evidências disponíveis sobre o papel da imunonutrição no tratamento do paciente oncológico. Segundo Hallay et al (2002, p. 1556), é uma forma de alimentação artificial que objetiva a renovação das células para resposta imune envolvendo aminoácidos específicos como a glutamina. O trato gastrointestinal é o principal meio de utilização da glutamina tendo sua captação fundamentalmente nas células epiteliais dos vilos do intestino delgado. A incidência cada vez maior do câncer do esôfago e do estômago tem despertado o seu estudo e compreensão (XAVIER et al., 2009, p. 506). Os pacientes com neoplasia do trato gastrointestinal alto podem ser sujeitos de suplementação. Lobo et al. (2006, p. 720 ) e Garófolo (2006, p. 613) apontam para a hipótese de que apenas alguns dias de alimentação com imunonutrição no pré-operatório já sejam benéficos por reduzirem infecções no pós operatório. Estudos realizados por Oliveira et al. (2010, p. 62) e Kelsen et al ( 2002) confirmam essa hipótese. Referem que a suplementação com glutamina potencializa a resposta imune celular e como tal melhoram o prognóstico dos doentes submetidos à cirurgia gastrointestinal. Verifica-se diminuição da incidência de infecção, baixos níveis de colonização microbiana, melhorias no balanço azotado e redução de cerca de uma semana no tempo de internação. As células do aparelho digestivo são as de mais rápida replicação e o trato gastrointestinal é potencialmente a fonte mais importante da translocação bacteriana. Sendo assim, a glutamina atua na proteção da barreira intestinal, devido ao aumento da glutationa, que age contra as espécies reativas de oxigênio, atuando como antioxidante e diminuindo assim a formação de radicais livres e a replicação das células tumorais (FILLMANN et al., 2007 p. 145) Evidências de estudos com pacientes acometidos por carcinoma colorretal metastático demonstram ainda que a glutamina atua na proteção e crescimento da mucosa gastrointestinal, reduzindo assim as alterações na absorção e permeabilidade intestinais (SANTOS; NOVAES, 2011, p. 542). 217

4 Chen et al. (2005, p. 329) realizaram um experimento que oferecia agentes imunomoduladores, entre eles a glutamina, para pacientes com câncer colorretal. Verificou-se nestes pacientes, após o procedimento cirúrgico, melhora na função das células imunológicas. Os pacientes do grupo suplementado apresentaram maiores valores séricos de glutamina, NK, IgG e IgM, asparagina e CD4 do que os pacientes do grupo controle. Esses compostos são fundamentais para a resposta imunológica e reconhecimento de uma grande variedade de substancias estranhas ao organismo. Esse benefício pode ser explicado em virtude da glutamina ser a fonte preferencial de combustível para os enterócitos, linfócitos e magrófagos, melhorando a resposta imunológica e a função da barreira intestinal, com consequente redução da translocação bacteriana. Além do efeito protetor da glutamina no sistema imune, Berk et al. (2008, p. 1186) observaram que pacientes apresentando diagnóstico de câncer avançado suplementados com glutamina, tiveram forte tendência para o aumento da massa corpórea em detrimento dos demais, que apresentaram perda ponderal de 2% a 10% do peso corporal total. Quando o organismo passa por um estresse provocado, como o câncer, há um desequilíbrio sistêmico da glutamina, tendo como resultado a diminuição da disponibilidade deste aminoácido. O transporte de glutamina através da membrana da célula muscular é rápido e superior a de todos os outros aminoácidos, fazendo então, a suplementação deste aminoácido evitar o catabolismo provocado pelo câncer e posteriormente o aumento de massa muscular (FONTANA; VALDES; VALDISSERA, 2003, p. 96). Boligon e Hulth (2011, p. 36) verificaram o impacto do uso da glutamina em pacientes com neoplasia de cabeça e pescoço realizando tratamento quimioterápico e radioterápico e concluíram que a suplementação com este aminoácido auxilia na prevenção da mucosite, principalmente graus III e IV, níveis estes que impedem a alimentação e nutrição normal e adequada, e a manutenção do estado nutricional destes pacientes. Este resultado pode ser justificado pela multiplicidade de funções da glutamina e sua importância em estados patológicos que retarda a resposta inflamatória de citorredução ou infecções, e ativaria os linfócitos T. 218 EFEITOS ADVERSOS AO USO DA GLUTAMINA Em contrapartida aos estudos que afirmam os vários benefícios da suplementação da glutamina no tratamento da paciente com câncer, Medina et al. (1992, p. 4) refere que a glutamina age como substrato respiratório das células tumorais, citando vários trabalhos mostrando que a célula tumoral pode usar qualquer substrato como fonte de energia, dentre eles: os aminoácidos, glicose, lipídeos e corpos cetônicos. Destes, a glicose e a glutamina são nutrientes abundantes necessários para a divisão celular que se alimentam em múltiplas vias necessárias para suportar o crescimento celular 2. Mazurek et al. (1997, p. 320) e Le (2012, p.117) afirmam que neoplasias altamente malignas conseguem aumentar com pouca vascularização, em virtudes das altas taxas glutaminolíticas e glicolíticas que suprem essa falta de vascularização, permitindo que o tumor sobreviva em áreas com baixa oxigenação. Quando o oxigênio é escasso, há conversão melhorada de glutamina em glutationa, um importante agente que controla

5 o acúmulo de moléculas químicas reativas contendo oxigênio que causam danos às células normais. Quando os pesquisadores utilizaram um inibidor da glutaminase, o crescimento de células cancerosas B foi interrompido. Importante precursora de glicose em estados pós-absortivos, a glutamina contribui para a adição de um novo carbono para a formação da glicose, sendo a ligação entre o metabolismo de carboidratos e de proteínas (SANTOS, 2007, p. 22). Farias et al. (2011, p. 85) avaliaram os efeitos da administração de glutamina sobre o estresse oxidativo em mulheres com câncer mamário submetidas à quimioterapia, sendo administrada 15g/kg/dia de glutamina por via oral. Concluíram que, neste tipo de câncer, a glutamina não ofereceu proteção contra o estresse oxidativo local ou sistêmico, podendo ser justificado pelo fato das células tumoral presentes na mama não serem de rápida replicação. Pode-se perceber que existem mais evidências científicas do uso da glutamina em pacientes acometidos pelo câncer do TGI em detrimento dos outros tipos. Este fato deve-se ao maior conhecimento dos benefícios deste aminoácido para células de rápida replicação do que para as demais células do organismo e por este estar classificado entre os cânceres de maior incidência atualmente, comprometendo assim os resultados do uso da glutamina nos demais cânceres para enriquecimento deste artigo. VIA DE ADMINISTRAÇÃO As diretrizes da Sociedade Europeia de Nutrição Parenteral e Enteral (ESPEN) preconizam a via enteral jejunal para o paciente crítico, desde que haja fácil acesso, baseadas em diversos estudos que comprovam resultados positivos de nutrição enteral precoce por esta via no pós-operatório. Contradizendo esta afirmação, estudo conduzido por Hallay et al. (2002, p. 1559) não conseguiram demonstrar estatisticamente a melhora clínica de pacientes em uso de dieta enriquecida com glutamina via jejunostomia a 20mL/h. Porém, houve melhora se aumentado para dose máxima de 80ml/h da dieta suplementada contra 100mL/h da dieta-padrão, administradas durante 10 dias de pós-operatório. Já Wu et al. (2001, p. 359) suplementaram glutamina pela via enteral em 25 pacientes iniciando com 50mL/h, atingindo as necessidades calóricas dos pacientes em 72 horas, por no mínimo uma semana. Como resultado, obteve-se aumento da maturidade de linfócitos totais levando à melhora significativa da resposta imunológica dos pacientes submetidos a procedimentos cirúrgicos. Embora a dieta com glutamina e sem glutamina tivesse sido bem tolerada, não encontrou significado estatístico em relação à melhora do estado nutricional. A maior parte dos pacientes que apresentam neoplasias de cabeça, pescoço, esôfago e laringe pode ser caracterizada como desnutrida e incapaz de manter adequada ingestão oral no período pré-operatório (LOBO, 2006, p. 120). A imunonutrição administrada via enteral, no período que antecede a cirurgia, pode ser aconselhável para esses pacientes, que, no passado, recebiam na forma de nutrição parenteral total (BARNI; SANTOS, 2011, p. 145) A via enteral preserva a estrutura e função intestinal, além de reduzir o tempo de internação hospitalar (HALLAY et al., 2002, p. 1559). 219

6 Dong et al. (2008, p. 72) estudou a eficácia da glutamina pela via parenteral com administração de 0,5g/kg/dia durante 6 dias em 40 doentes no pré-operatório de gastrectomia. De acordo com os resultados houve a diminuição da taxa de infecção, aumento dos níveis de CD4 e CD8, responsáveis por traduzirem os sinais e iniciarem a ativação dos linfócitos, diminuição do tempo de internação e diminuição da Proteína C Reativa (PCR), capaz de avaliar a extensão e a atividade de inflamação, da IL2, que induz a maturação de linfócitos B e maturação de células T, e TNF, envolvida em inflamações sistêmicas. A suplementação de 4g de glutamina duas vezes ao dia em pó via oral também se mostrou eficiente em pacientes acometidos com câncer gastrointestinal, a fazer tratamento de quimioterapia, com redução da mucosite e redução da dor na boca (SOUSA, 2008, p. 30). Os estudos trazem maior eficácia da suplementação de glutamina em todas as vias, não estabelecendo ainda um consenso sobre a melhor via de administração e nem sobre a quantidade adequada de suplementação. Dessa forma, se faz essencial o monitoramento constante da dieta suplementada, desde sua administração, tolerância, assim como a obtenção dos resultados esperados. CONCLUSÃO Já está bem estabelecida na comunidade científica, principalmente de países europeus e norte-americanos, a importância do uso de imunomoduladores como a glutamina, arginina e fibras em algumas condições patológicas. A glutamina em situações de estresse do organismo, como o câncer, torna-se um aminoácido essencial e imprescindível no tratamento de pacientes oncológicos por ser excelente e importante imunomodulador. Observa-se que a suplementação do aminoácido glutamina em pacientes com cânceres no TGI, cabeça e pescoço, promove melhor recuperação, retardando o tempo de hospitalização e aumentando a massa muscular. Contudo, nos demais tipos de cânceres são necessários mais estudos para que se saiba dos seus benefícios. Em falta de glicose, estudos citam que a glutamina é fonte energética para as células tumorais. Porém, em sua maioria, são estudos antigos e os que são novos, necessitam de mais referencias para confirmação desta vertente. Sobre a via de administração percebe-se que este aminoácido é benéfico em todas as vias, sendo a enteral a mais utilizada principalmente por aumentar a maturidade de linfócitos totais e trazer melhorias aos pacientes. Nota-se também que a via de suplementação irá depender das condições fisiológicas do paciente para receber adequadamente a dieta, o tipo de câncer cometido, como também a quantidade a ser administrada. Diante disso, nota-se a necessidade de realização de estudos de coorte em humanos e estudos que abordem o uso da glutamina nos demais cânceres. Referências 220 ALBERTINI, S. M.; RUIZ, M. A. O papel da glutamina na terapia nutricional do transplante de medula óssea. Revista Brasileira de Hematologia e Hemoterapia, São José do Rio Preto, v. 23, n. 1, p , jan/abr, 2001.

7 BERK, L. et al. A randomized, double-blind, placebocontrolled trial of a beta-hydroxyl beta-methyl butyrate, glutamine, and arginine mixture for the treatment of cancer cachexia. Support Care Cancer, v. 16, n. 10, p , abr./ out., BOLIGON, C.; HULTH, A. O impacto do uso de glutamina em pacientes com tumores de cabeça e pescoço em tratamento radioterápico e quimioterápico. Revista Brasileira de Cancerologia, v. 57, n. 1, p. 31-8, set./nov apud KAADIGE, M.R. et al. Glutamine-dependent anapleurosis dictates glucose uptake and cell growth by regulating Mondo A transcriptional activity. Proceedings of the National Academy of Sciences, v. 106, n. 35, p fev./jul., CHEN, R. et al. Effect of immuneenhanced enteral diet on postoperative immunological function in patients with colorectal cancer. Zhonghua Wei Chang WaiKeZaZhi, v. 8, n. 4, p , jul./out., DONG, G. L. et al. Effect of alanyl-glutamine on the clinical outcome of patients after total gastrectomy. Chinese Journal of Clinical Nutrition, v. 16, n. 2, p.70-73, jun./out., 2008 apud SOUSA, A. S. A. Avaliação e suporte nutricional do doente com cancro do foro esofagogástrico. Monografia (Bacharelado em Nutrição) - Porto: Universidade do Porto, Faculdade de Ciências da Nutrição e Alimentação, FARIAS, J. et al. Oxidative stress parameters in women with breast cancer undergoing neoadjuvant chemotherapy and treated with nutraceutical doses of oral glutamie. Acta Cirúrgica Brasileira, São Paulo, Suppl. 1), v. 26, p , FILLMANN, H. et al. Glutamine inhibits over-expression of pro-inflammatory genes and down-regulates the nuclear factor kappa B pathway in an experimental model of colitis in the rat. Toxicology, v. 236, n. 3, p , FRENHANI, P. B. Terapia Nutricional em estados hipermetabolicos. Revista Nutrição em Pauta, São Paulo, v. 60, p Acesso em: 6 ago GARÓFOLO, A.; PETRILLI, A. S. Balanço entre ácidos graxos ômega 3 e 6 na resposta inflamatória em pacientes com câncer e caquexia. Revista de Nutrição, Campinas, v. 19, n. 5, p , set./out., HALLAY, J. et al. Changes in nutritional state and immune-serological parameters of esophagectomized patients fed jejunely with glutamine-poor and glutamine-rich nutriments. Hepato-Gastroenterology, v. 49, n. 4, p , KELSEN, D. et al. Gastrointestinal Oncology -Principles and Practice. 1ª ed. USA: Lippincott Williams & Wilkins, KREYMANN, K. G. et al. ESPEN Guidelines on Enteral Nutrition: Intensive care. Clinical Nutrition, v. 25, n , nov./jan., SANTOS, A. L. B.; NOVAES, M. R. C. G. Qualidade de vida de pacientes com câncer colorretal em uso de glutamina. Revista Brasileira de Cancerologia, v. 57, n. 4, p , jun./out., 2011apud DECKER-BAUMANN, C. et al. Reduction of chemotherapyinduced side-effects by parenteral glutamine supplementation in patients with metastatic colorectalcancer. Eur J Cancer, v. 35, n. 2, p , abr./jun., LE, A. et al. Glucose-Independent glutamine metabolism via TCA cycling for proliferation and survival in B Cells. Cell Metabolism, v. 15, p , Jan, LEANDRO-MERHI, V. A. et al. Estudo comparativo de indicadores nutricionais em pacientes com neoplasias do trato digestório. Arquivos brasileiros de cirurgia digestiva, v. 21, n. 3, p , jul./set., LOBO, D. L. et al. Early postoperative jejunostomy feeding with an immune modulating diet in patients undergoing resectional surgery for upper gastrointestinal cancer: a 221

8 222 prospective, randomized, controlled, doubleblind study. Clinical Nutrition, v. 25, n. 5, p , jun./out., MACHADO, S. M.; SAWADA, N. O. Avaliação da qualidade de vida de pacientes oncológicos em tratamento quimioterápico adjuvante. Texto & Contexto Enfermagem, v. 17, n. 4, p , out./nov MAZUREK, S.; BOSCHEK, C. B.; EIGENBRODT, E. The role of phosphor metabolites in cell proliferation, energy metabolism, and tumor therapy. J. Bioenerg. & biomemb, v. 29, n. 4, p , abr./jun MEDINA, M. A. et al. Relevance of glutamine metabolism to tumor cell growth. Mol. Cell. Biochem, n. 113, p. 1-15, jan./abr., MORAIS, W. B.; RIBEIRO, A.; LACERDA, L. M. Uso de glutamina no tratamento do câncer. Simpósio paraibano de saúde: tecnologia, saúde e meio ambiente à serviço da vida [recurso eletrônico] / Giselle Medeiros da Costa One e Helder Neves de Albuquerque (Organizadores). - João Pessoa: Impressos Adilson, 2012: 217 apud ALBER- TINI, S. M.; RUIZ, M. A. O papel da glutamina na terapia nutricional do transplante de medula óssea. Revista Brasileira de Hematologia e Hemoterapia, São José do Rio Preto, v. 23, n. 1, p , jan./ abr., OLIVEIRA, H.; BONETI, R.; PIZZAT, A. Imunonutrição e o tratamento do câncer. Revista Ciência & Saúde, Porto Alegre, v. 3, n. 2, p , jul./dez., SANTOS, R. G. C. A ação da glutamina no processo de translocação bacteriana em modelo experimental de obstrução intestinal em camundongos. Tese (Doutorado em Farmácia) - Faculdade de farmácia da UFMG, Minas Gerais, 2007 apud CURI, R. et al. Glutamine, gene expression, and cell function. Frontiers Bioscience, v. 12, p , nov./jan., SOUSA, A. S. A. Avaliação e suporte nutricional do doente com cancro do foro esofagogástrico. Monografia (Bacharelado em Nutrição) - Porto: Universidade do Porto Faculdade de ciências da nutrição e alimentação, VANNUCCHI, H.; MARCHNI, J. Nutrição e Metabolismo: nutrição clínica. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, SILVA, M. N. P. Síndrome da anorexia-caquexia em portadores de câncer. Revista brasileira de cancerologia, v. 52, n. 1, p , jan./ out, XAVIER, H. et al. Relação do consumo de glutamina na melhora do trato gastrointestinal revisão sistemática. Revista Brasileira de Obesidade, Nutrição e Emagrecimento, São Paulo, v. 3, n. 18, p , nov./dez., * Recebido em: Aprovado em: SAMARA ARANTES BERGAMELI ABRAHÃO Nutricionista graduada pela Pontifícia Universidade Católica de Goiás. nutrisamarabergameli@gmail.com. EULA CRISTINA MACHADO Nutricionista especialista em Urgência e Emergência pela Universidade Federal de Goiás. eulanutri@hotmail.com.