Dissertação de Mestrado

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1 Dissertação de Mestrado UNIVERSIDADE FEDERAL DE GOIÁS PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE TATIANA VIEIRA DE BRITO MARQUEZ ESTUDO COMPARATIVO ENTRE O BEVACIZUMABE INTRAVITREO E A FOTOCOAGULAÇÃO A LASER COM OFTALMOSCOPIO BINOCULAR INDIRETO EM RETINOPATIA DA PREMATURIDADE Goiânia

2 2010 TERMO DE CIÊNCIA E DE AUTORIZAÇÃO PARA DISPONIBILIZAR AS TESES E DISSERTAÇÕES ELETRÔNICAS (TEDE) NA BIBLIOTECA DIGITAL DA UFG Na qualidade de titular dos direitos de autor, autorizo a Universidade Federal de Goiás (UFG) a disponibilizar, gratuitamente, por meio da Biblioteca Digital de Teses e Dissertações (BDTD/UFG), sem ressarcimento dos direitos autorais, de acordo com a Lei nº 9610/98, o documento conforme permissões assinaladas abaixo, para fins de leitura, impressão e/ou download, a título de divulgação da produção científica brasileira, a partir desta data Identificação do material bibliográfico: [x ] Dissertação 2. Identificação da Tese ou Dissertação Autor (a): TATIANA VIEIRA DE BRITO MARQUEZ tatianavbrito@hotmai l.com Seu pode ser disponibilizado na página? [ x]sim [ ] Tese [ ] Não Vínculo empregatício do autor Agência de fomento: Sigla: País: BRASIL UF:GO CNPJ: Título: ESTUDO COMPARATIVO ENTRE O BEVACIZUMABE INTRAVITREO E A FOTOCOAGULAÇÃO A LASER COM OFTALMOSCOPIO BINOCULAR INDIRETO NA RETINOPATIA DA PREMATURIDADE Palavras-chave: Título em outra língua: BEVACIZUMABE, LASERTERAPIA, RETINOPATIA DA PREMATURIDADE, TERAPIA ANTIANGIOGENICA, INJEÇÃO INTRAVITREA COMPARATIVE STUDY BETWEEN INTRAVITREAL BEVACIZUMAB OR LASER PHOTOCOAGULATION WITH BINOCULAR INDIRECT OPHTHALMOSCOPE IN RETINOPATHY OF PREMATURITY Palavras-chave em outra língua: BEVACIZUMAB, LASER THERAPY, RETINOPATHY OF PREMATURITY, INTRAVITREAL, ANTIANGIOGENIC THERAPY Área de concentração: CIENCIAS DA SAÚDE Data defesa: (06/07/2010) Programa de Pós-Graduação: UFG Orientador (a): PROF. DR. MARCOS AVILA retina@cbco.com.br Co-orientador (a): PROF. DR. LEOPOLDO MAGACHO lmagacho@hotmail.com 3. Informações de acesso ao documento: Liberação para disponibilização?1 [ X ] total [ ] parcial Em caso de disponibilização parcial, assinale as permissões: [ ] Capítulos. Especifique: [ ] Outras restrições: Havendo concordância com a disponibilização eletrônica, torna-se imprescindível o envio do(s) arquivo(s) em formato digital PDF ou DOC da tese ou dissertação. O Sistema da Biblioteca Digital de Teses e Dissertações garante aos autores, que os arquivos contendo eletronicamente as teses e ou dissertações, antes de sua disponibilização, receberão procedimentos de segurança, criptografia (para não permitir cópia e extração de conteúdo, permitindo apenas impressão fraca) usando o padrão do Acrobat. Assinatura do (a) autor (a) Data:06 /07/ Em caso de restrição, esta poderá ser mantida por até um ano a partir da data de defesa. A extensão deste prazo suscita justificativa junto à coordenação do curso. Todo resumo e metadados ficarão sempre disponibilizados. ii

3 TATIANA VIEIRA DE BRITO MARQUEZ ESTUDO COMPARATIVO ENTRE O BEVACIZUMABE INTRAVITREO E A FOTOCOAGULAÇÃO A LASER COM OFTALMOSCOPIO BINOCULAR INDIRETO EM RETINOPATIA DA PREMATURIDADE Dissertação de Mestrado apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde da Universidade Federal de Goiás para obtenção do Título de Mestre em Ciências da Saúde. Orientador: Prof. Dr. Marcos Ávila Co-orientador: Prof. Dr. Leopoldo Magacho Goiânia 2010 iii

4 Dados Internacionais de Catalogação na Publicação (CIP) GPT/BC/UFG Marquez, Tatiana Vieira de Brito. Estudo comparativo entre o bevacizumabe intravítreo e a M357e fotocoagulação a laser com oftalmoscópio binocular indireto na retinopatia da prematuridade [manuscrito] / Tatiana Vieira de Brito Marquez f. : il. Orientador: Prof. Dr. Marcos Pereira de Ávila; Co-orientador: Prof. Dr. Leopoldo Magacho. Dissertação (Mestrado) Universidade Federal de Goiás, Faculdade de Medicina, Bibliografia. Inclui lista de figuras, abreviaturas, siglas e tabelas. 1. Retinopatia - Prematuridade 2. Bevacizumabe. 3. Laser Tratamento. I. Título. CDU: iv

5 Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde da Universidade Federal de Goiás BANCA EXAMINADORA DA DISSERTAÇÃO DE MESTRADO Aluna: TATIANA VIEIRA DE BRITO MARQUEZ Orientador: Prof. Dr. Marcos Pereira de Avila Co-Orientador: Prof. Dr. Leopoldo Magacho Membros: 1. Prof. Dr. MARCOS PEREIRA DE ÁVILA 2. Prof. Dr. JOSÉ BENIZ NETO 3. Prof. Dr. JOSÉ RICARDO COSTA OU 4. Prof. Dr. DAVID LEONARDO CRUVINEL ISAAC 5. Prof. Dr. LEOPOLDO MAGACHO Data: v

6 Dedico este trabalho a minha família pelo apoio dado em todos os momentos. Em especial aos meus pais pelo incentivo ao meu crescimento acadêmico e profissional. E ao meu esposo Sandoval pelo companheirismo e apoio dado na realização deste trabalho. vi

7 AGRADECIMENTOS Ao Professor Doutor Marcos Ávila, Professor Titular da Disciplina de Oftalmologia e Chefe do Centro de Referência em Oftalmologia do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Goiás, pelo exemplo pessoal e profissional a ser seguido e pela orientação neste trabalho. Ao Professor Doutor Leopoldo Magacho, médico oftalmologista assistente do Centro de Referência em Oftalmologia do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Goiás e professor orientador do Programa de Pósgraduação em Ciências da Saúde da Universidade Federal de Goiás, pela coorientação neste trabalho. Aos médicos intensivista-neonatologistas e as enfermeiras do Hospital Materno Infantil pelo apoio e atenção dados aos prematuros que participaram deste trabalho. Aos anestesistas do Centro de Referência em Oftalmologia do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Goiás pelo apoio e atenção dados aos prematuros que participaram deste trabalho. Agradecimentos vii

8 SUMÁRIO TABELAS, FIGURAS E ANEXOS...ix SIMBOLOS, SIGLAS E ABREVIATURAS...xii RESUMO...xv ABSTRACT...xvi 1 INTRODUÇÃO REVISÃO BIBLIOGRÁFICA RETINOPATIA DA PREMATURIDADE TRATAMENTO DA RETINOPATIA DA PREMATURIDADE A TERAPIA ANTIANGIOGENICA BEVACIZUMABE PROPOSTA OBJETIVOS MÉTODOS SUJEITOS SELEÇÃO DA AMOSTRA INTERVENÇÕES TERAPÊUTICAS CRITÉRIOS DE SUCESSO MÉTODO ESTATÍSTICO RESULTADOS DISCUSSÃO...64 Sumário viii

9 8 CONCLUSÕES PERSPECTIVAS FUTURAS REFERÊNCIAS ANEXOS...84 Sumário ix

10 TABELAS, FIGURAS E ANEXOS FIGURAS FIGURA 1: Divisão da retina em zonas...22 FIGURA 2: Estágio 1 - linha de demarcação...23 FIGURA 3: Estágio 2 - crista retiniana...23 FIGURA 4: Estágio 3 - crista retiniana com neovasos...24 FIGURA 5: Angiografia fluoresceínica mostrando neovascularização retiniana induzida pela oxigenioterapia...24 FIGURA 6: Estágio 4A-descolamento parcial da retina, sem envolvimento da mácula. Estágio 4B- descolamento parcial da retina com envolvimento da mácula...25 FIGURA 7: Estágio 4A - descolamento parcial da retina sem envolvimento da mácula...25 FIGURA 8: Estágio 5 - descolamento total da retina forma aberto-aberto e aberto-fechado...26 FIGURA 9: Estágio 5 - descolamento total da retina forma fechado-aberto e fechado-fechado...26 Tabelas, figuras e anexos x

11 FIGURA 10: descolamento de retina total, fibroplasia retrocristaliniana...26 FIGURA 11: Doença plus...27 FIGURA 12: Forma regressiva...27 FIGURA 13:. Forma regressiva...28 FIGURA 14: Tratamento com crioterapia...34 FIGURA 15: Bevacizumabe...43 FIGURA 16: Injeção intra-vitrea de bevacizumabe...57 FIGURA 17: Realização de fotocoagulação a laser com Oftalmoscópio Binocular Indireto (OBI)...57 TABELAS TABELA 1- Distribuição da população de estudo por peso de nascimento, idade gestacional e oxigenioterapia...60 Tabelas, figuras e anexos xi

12 TABELA 2- Distribuição dos casos incluídos no grupo I segundo Peso de Nascimento em gramas (PN), Idade Gestacional em semanas (IG), sexo, oxigenioterapia em dias, número de aplicações (N aplicações), número de spots (N spots) e regressão...62 TABELA 3- Distribuição dos casos incluídos no grupo II segundo Peso de Nascimento em gramas (PN), Idade Gestacional em semanas (IG), sexo, oxigenioterapia em dias, número de aplicações (N aplicações), número de spots (N spots) e regressão...63 ANEXOS ANEXO 1 - Parecer do Comitê de Ética...84 ANEXO 2 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido...85 ANEXO 3 - Documento de Isenção de Conflitos de Interesse...91 ANEXO 4 Bula do Avastin...92 Tabelas, figuras e anexos xii

13 SÍMBOLOS, SIGLAS E ABREVIATURAS µl: microlitro µm: micrometro 5-FU: Cinco flouracil Anestacon: Proparacaína Avastin: Bevacizumabe CBO: Conselho Brasileiro de Oftalmologia CEP/HMI: Comitê de Ética em Pesquisa Médica do Hospital Materno Infantil CEROF: Centro de Referência em Oftalmologia CRYO-ROP: Multicenter Trial of Cryotherapy for Retinopathy of Prematurity Cooperative Group, Estudo Multicêntrico de Crioterapia na Retinopatia da Prematuridade. Dt: dioptrias DMRI: Degeneração Macular Relacionada à Idade ETROP: Early Treatment for Retinopathy of Prematurity, Tratamento precoce na Retinopatia da Prematuridade FDA: Food and Drug Administration, Administração de drogas e alimentos FGF: Fibroblast Growth Factor, Fator de crescimento fibroblástico g: gramas HC: Hospital das Clínicas HMI: Hospital Materno Infantil IAPD: Agencia Internacional de Prevenção da Cegueira Símbolos, siglas e abreviaturas xiii

14 ICROP: Classificação Internacional da Retinopatia da Prematuridade IG: Idade gestacional KDA: kilodalton mg: miligramas ml: mililitros mg/kg: Miligramas por kilogramas mg/ml: miligramas por mililitro NEI: Nacional Eye Institute, Instituto Nacional do Olho NO: Oxido nítrico OBI: Oftalmoscopio Binocular Indireto OCT: Optical Coherence Tomography, Tomografia de Coerência Óptica OFF-LABEL: Uso de uma medicação para finalidade diferente daquela aprovada pelos órgãos regulamentadores. PDGF: Platelet-de-rived Growth Factor, Derivado do fator de crescimento plaquetário PEDF: fator de crescimento naturalmente inibidor da angiogênese pg/ml: picograma por mililitro PIGF : Placenta Growth Factor, Fator de crescimento placentário Plus: dilatação e tortuosidade venosa e dilatação arterial dos vasos da retina PN: Peso de nascimento RLF: Retrolental fibroplasia, fibroplasia retrolental RN: Recém-nascido RNAm: RNA mensageiro ROP: Retinopatia da Prematuridade SBO: Sociedade Brasileira de Oftalmologia Símbolos, siglas e abreviaturas xiv

15 sem: semanas SLPR: síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível Shunt: derivação Spots: pontos UFG: Universidade Federal de Goiás UTI: Unidade de tratamento intensivo VEGF: Vascular endothelial growth factor, Fator de crescimento do endotélio vascular VEGF R1 : fms-like tyrosine kinase 1, Flt-1, Receptor R1 do VEGF VEGF R2 : Kinase insert domain-containing receptor, ou KDR, Receptor R2 do VEGF VEGF R3 : fms tyrosine kinase 4, Flt-4, Receptor R3 do VEGF Visudine: Verteporfina VPF: Tumor Vascular Permeability Factor, Fator de permeabilidade vascular tumoral Vs: versus Símbolos, siglas e abreviaturas xv

16 RESUMO OBJETIVOS: Comparar a resposta terapêutica do bevacizumabe intravítreo com à resposta da fotocoagulação a laser com oftalmoscópio binocular indireto, em prematuros portadores de retinopatia da prematuridade estágios II ou III. MÉTODOS: A coleta de dados foi realizada na UTI neonatal do Hospital Materno Infantil, no período de maio a novembro de Foram incluídos os prematuros com retinopatia da prematuridade graus II ou III, com ou sem doença plus. Estes foram divididos em dois grupos: no grupo I foi realizada a injeção intra-vitrea de bevacizumabe, no grupo II foi realizada a fotocoagulação a laser com oftalmoscópio binocular indireto. RESULTADOS: No grupo I, dos 20 olhos incluídos, houve regressão total da retinopatia da prematuridade com uma aplicação de bevacizumabe em 14 olhos, regressão total com duas aplicações em 4 olhos e regressão total após duas aplicações de bevacizumabe e uma aplicação de laser em 2 olhos. No grupo II, dos 20 olhos tratados com fotocoagulação a laser com oftalmoscópio binocular indireto, houve regressão total da retinopatia da prematuridade com uma sessão em 14 olhos e houve regressão total com duas sessões em 6 olhos. CONCLUSÃO: O bevacizumabe é tão eficiente quanto a fotocoagulação a laser na retinopatia da prematuridade nos estágios II e III. Resumo xvi

17 ABSTRACT OBJECTIVES: To compare the response of bevacizumab and the response of the laser photocoagulation with indirect binocular ophthalmoscope (IBO) in infants with retinopathy of prematurity (ROP) stages II or III. METHODS: Data collection was performed in the neonatal intensive care unit of the Hospital Materno Infantil, from May to November Preterm infants with ROP stages II or III, with or without the plus disease were included. They were divided into two groups: on group I, an intra-vitreous injection of bevacizumab was performed and on group II, laser photocoagulation with IBO was performed. RESULTS: In group I, from the 20 eyes that underwent the application of bevacizumab, there was total regression of ROP with one application in 14 eyes, being 4 eyes with complete regression with two doses of bevacizumab, and 2 eyes with total regression after two applications of bevacizumab and one application of laser. On group II, from the 20 eyes treated with laser photocoagulation with IBO, there was total regression of ROP with laser therapy in 14 eyes and there was total regression with two laser sessions in 6 eyes. CONCLUSION: Bevacizumab is effective if compared to laser photocoagulation in ROP stages II and III. Abstract xvii

18 1 INTRODUÇÃO A retinopatia da prematuridade (ROP) é uma doença que afeta a retina de crianças prematuras. É a única das doenças vasculares que é encontrada apenas em crianças prematuras, com vascularização incompleta da retina (RYAN, 2001). O espectro de complicações encontradas na ROP se extende desde seqüelas mínimas, sem efeitos na visão, até cegueira total irreversível e bilateral em casos avançados (MOTTA, 2003). As formas iniciais da doença, estágios II e III mostram bons resultados com o tratamento com fotocoagulação a laser, prevenindo a evolução para os estágios avançados (estágios IV e V) (RYAN, 2001). O VEGF-A (Vascular Endothelial Growth Factor) é um potente indutor de permeabilidade vascular. Sua ação é igualmente demonstrada na angiogênese manifestada nos cânceres, nos processos inflamatórios e nas patologias oculares (FERRARA, 1992). O bevacizumabe (Avastin, Genentech, São Francisco, CA, EUA) é um anti-vegf na forma de anticorpo monoclonal completo humanizado tipo IgG1 de 148kDa, que se liga a todas as isoformas do VEGF e inibe sua atividade (SOUBRANE, 2007). Muitos estudos têm sido realizados para avaliar o efeito inibitório do bevacizumabe na evolução da ROP inicial para suas formas cicatriciais. Introdução 18

19 2 REVISÃO BIBLIOGRÁFICA 2.1 RETINOPATIA DA PREMATURIDADE INTRODUÇÃO A retinopatia da prematuridade (ROP) é uma doença que afeta a retina de crianças prematuras. É uma forma de neovascularização patológica de caráter grave comum em outras retinopatias proliferativas como a retinopatia diabética e retinopatia falciforme. Cada uma destas desordens vasculares proliferativas retinianas está associada à isquemia local e subseqüentemente desenvolvimento da neovascularização (RYAN, 2001). A ROP é a única das doenças vasculares que é encontrada apenas em crianças prematuras, com vascularização incompleta da retina. A neonatologia contemporânea, com berçários para bebês e prematuros de baixo peso ao nascimento, tem melhorado a sobrevida destes bebês, que têm alto risco de desenvolvimento de ROP. Esta desordem é o maior desafio oftalmológico em bebês prematuros (RYAN, 2001). A ROP foi identificada primeiramente por Terry em 1942, tornou-se a maior causa de cegueira em crianças nos Estados Unidos e a maior causa de cegueira através do desenvolvimento da tecnologia no mundo. Terry originalmente chamou esta condição de Fibroplasia Retrolental (RLF). Owens e Owens descobriram que a hialóide estava normal imediatamente após o nascimento e que a RLF desenvolve-se posteriormente. Baseado na Revisão bibliográfica 19

20 patogênese e no espectro clínico das manifestações adotou-se o termo Retinopatia da Prematuridade (RYAN, 2001). O oxigênio era administrado aos recém nascidos (RNs) prematuros de baixo peso sem monitorização. Ao final dos anos 50, o oxigênio foi reconhecido como um fator de risco no desenvolvimento da doença e sua utilização foi restringida. Seguiu-se, então, uma redução da incidência de cegueira, acompanhada contudo de uma elevação da mortalidade e morbidade infantis. Nos anos 70, com a introdução de moderna tecnologia para controle dos níveis sanguíneos de oxigênio, a incidência de ROP tornou a cair. Entretanto, com a constante e crescente sobrevida dos bebês de muito baixo peso (peso de nascimento < 1500 g), a incidência de ROP tornou a se elevar em alguns países (ZIN, 2003). Hoje associa-se a ROP a múltiplos fatores, incluídos os níveis de oxigênio. Entretanto, como descrito adiante, outros fatores estão diretamente associados à doença, dentre eles o mais importante é o baixo peso ao nascimento e a prematuridade (ZIN, 2003). PATOGÊNESE A ROP é uma doença multifatorial resultante de uma série de distúrbios complexos que ocorrem na retina imatura com a vascularização ainda incompleta. Acomete os vasos retinianos em desenvolvimento, iniciando-se na junção entre as porções vascularizada e não vascularizada da retina. As crianças prematuras nascem com a vascularização retiniana incompleta, sendo Revisão bibliográfica 20

21 o tamanho da zona avascular proporcional ao grau de prematuridade (MOTTA, 2003). PATZ et AL e ASHTON mostraram, em animais recém-nascidos, que a hiperóxia contínua causava constricção arteriolar na retina, com obliteração vascular irreversível após 6 horas. Devido à vasoconstricção e vasoobliteração, a retina periférica isquêmica produziria substâncias vasoproliferativas. Após o retorno ao ar ambiente, a reperfusão seria acompanhada de intensa atividade angioblástica, com crescimento de vasos neoformados em direção ao vítreo. PATZ encontrou uma marcante correlação entre a duração da oxigenioterapia e formas graves da doença. FLYNN demonstrou, usando angiografia fluoresceínica, a presença de shunt de alto fluxo que substituiria o leito capilar lesado e que seria proveniente de canais capilares que resistiriam à ação tóxica do oxigênio. Na maioria dos casos, as células mesodérmicas do shunt novamente se diferenciariam em capilares, levando a uma vascularização retiniana próxima ao normal. Em um número menor de pacientes haveria proliferação celular com rotura da membrana limitante interna, proliferação fibrovascular e, eventualmente, descolamento de retina. KRETZER e HITTNER levantaram a hipótese de que as células fusiformes localizadas na parte anterior e avascular da retina hiperoxigenada, induziriam à neovascularização. Durante o seu desenvolvimento intra-uterino, os vasos retinianos bem formados encontram-se sobre áreas de fotorreceptores maduros, enquanto os capilares situam-se em locais com fotorreceptores em Revisão bibliográfica 21

22 formação, onde havia difusão livre do oxigênio, a partir dos vasos da coróide, para as camadas internas da retina. KRETZER e HITTNER consideraram a vitamina E como um antioxidante necessário para o desenvolvimento das células mesenquimais e para evitar a formação de junções comunicantes (gap junctions) entre as células, em decorrência da saturação de oxigênio no sangue arterial. A relação entre o desenvolvimento dos fotorreceptores, transporte de vitamina E, migração de células fusiformes e vascularização da retina interna parece ser decisiva no que se refere à susceptibilidade do olho para desenvolver a ROP. Talvez a formação de defeitos de junções do tipo comunicantes (gap juntions) entre as membranas plasmáticas das células fusiformes que avançam, como resposta à hipóxia, evite o desenvolvimento e maturação das células endoteliais, por interromper a migração e canalização entre as células fusiformes. É possível que essas células sintetizem e secretem substâncias angiogênicas com estimulo à neovascularização na área próxima à retina avascular. A neovascularização inicia-se concomitantemente à migração de fibroblastos com capacidade contrátil, o que poderia explicar os eventos das fases avançadas da ROP. CLASSIFICAÇÃO INTERNACIONAL A classificação clínica internacional da ROP (ICROP) divide a retina em 3 zonas anteroposteriores e descreve a extensão da doença em meridianos (horas do relógio) envolvidos (ICROP, 2006). Cada uma das três zonas da retina em que o centro é o nervo óptico, ao invés da mácula, é uma prática usual e estandartizada. A zona I é o pólo Revisão bibliográfica 22

23 posterior ou zona interna. É a área compreendida pela papila e 30 graus ao redor ou o dobro do raio da distância da papila a mácula. A zona II se extende até a periferia nasal e o equador temporal. A zona III é o limite da zona II até a ora serrata temporal (figura 1) (ICROP, 2006). Figura 1: Divisão da retina em zonas (Kanski, 1999) As anormalidades vasculares são divididas em 5 estágios: estágio 1: linha de demarcação (figura 2). É caracterizado pela presença de uma linha de demarcação, que é o primeiro sinal patognomônico oftalmoscopicamente identificado na ROP. Esta linha representa a estrutura que separa a retina vascular posterior da retina avascular anterior. É uma linha branca plana com a retina. Este estágio é evanescente, geralmente evolui para o estágio 2 ou involui para a vascularização normal em 5 a 10 dias (RYAN, 2001). Revisão bibliográfica 23

24 . Figura 2: Linha de demarcação (Spalton, 1998) Estágio 2: No estágio 2 a linha de demarcação do estágio 1 evolui. Tornase espessada, brancacenta e elevada e se extende centripedamente no globo (figura 3), (ABUJAMRA, 2000). Figura 3: Crista retiniana (Spalton, 1998) Estágio 3: É a presença da crista retiniana associada a proliferação fibrovascular extra-retiniana e tufos de neovasos. Esse estágio subdivide-se em leve, moderado e grave (figura 4 e 5), (ABUJAMRA, 2000). Revisão bibliográfica 24

25 Figura 4: Estágio 3, crista retiniana com neovasos (Spalton, 1998) Figura 5: Angiografia fluoresceínica mostrando neovascularização retiniana induzida pela oxigenioterapia (Ryan, 2001) Estágio 4: É o estágio 3, associado a descolamento parcial da retina, subdivide-se em 4a se o descolamento da retina não envolver a mácula e 4b se o descolamento de retina envolver a mácula (figura 6 e 7), (ABUJAMRA, 2000). Revisão bibliográfica 25

26 Figura 6: Estágio 4A - descolamento parcial da retina, sem envolvimento da mácula. Estágio 4B descolamento parcial da retina com envolvimento da mácula (Ryan, 2001) Figura 7: Estágio 4A - descolamento parcial da retina sem envolvimento da mácula (Kanski, 1999) Estágio 5: É o descolamento total da retina (antiga fibroplasia retrocristaliniana). Subdivide-se em 4 tipos conforme a abertura do descolamento ao qual se denomina funil, podendo ser em relação à localização anterior e posterior: aberto/aberto, aberto/fechado, fechado/aberto, fechado/fechado (figura 8, 9 e 10), (RYAN, 2001). Revisão bibliográfica 26

27 Figura 8: Estágio 5 - descolamento total da retina forma aberto-aberto e aberto-fechado (Ryan, 2001) Figura 9: Estágio 5 - descolamento total da retina forma fechado-aberto e fechado-fechado (Ryan, 2001) Figura 10: descolamento de retina total, fibroplasia retrocristaliniana (Spalton, 1998) Descreve-se ainda um estágio plus (figura 11), em que se observa dilatação venosa e arterial retinianas, tortuosidade venosa retiniana, Revisão bibliográfica 27

28 ingurgitamento dos vasos irianos, rigidez pupilar e turvação do vítreo (GONÇALVES, 2003). Figura 11: Doença plus (Kanski, 1999) A classificação internacional descreveu outras alterações sob o nome de forma regressiva (figura 12 e 13), em que se observam alterações vasculares e retinianas periféricas e posteriores (KANSKI, 1999). Figura 12: Forma regressiva (Kanski, 1999) Revisão bibliográfica 28

29 Figura 13: Forma regressiva (Kanski, 1999) A classificação internacional da ROP (ICROP) definiu a doença de acordo com sua gravidade, localização e extensão em horas, com ou sem doença plus, cuja presença seria um indicador de atividade da doença. Foi publicada uma atualização dessa classificação (ICROP-revisited), sendo reconhecida uma forma grave de doença posterior, a delimitação da Zona I e a existência da doença pré-plus (ZIN, 2007). O ICROP definiu a doença limiar pela presença de ROP estágio 3, localizado nas zonas I e II com extensão de pelo menos 5 horas contínuas ou 8 horas intercaladas e com identificação da dilatação arteriolar e venosa conhecida como doença plus. A significância clínica da doença limiar é que se o prematuro não for tratado neste momento terá chance de desenvolver complicações e resultados anatômicos e funcionais ruins em 50% dos casos (CRYO-ROP). Os resultados do Multicenter Trial of Cryotherapy for Retinopathy of Prematurity Cooperative Group (CRYO-ROP) indicaram que o tratamento da doença limiar está associado a uma redução de 41% da ocorrência de pregas Revisão bibliográfica 29

30 tracionais retinianas ou descolamento da retina e uma redução de 19 a 24% na incidência de cegueira quando avaliados nos 5 a 15 anos subseqüentes. Contudo, apesar da disponibilidade do tratamento e de seu benefício indiscutível, mais de 40% das crianças permanecem com acuidade visual menor que 20/200 no olho tratado, aos 15 anos de idade. Classicamente, de acordo com o CRYO-ROP, quando o diagnóstico de doença limiar era feito, o tratamento pela crioterapia estaria indicado. Em 2003, foram publicados os resultados do estudo Early Treatment for Retinopathy of Prematurity (ETROP). Foi demonstrado que o tratamento precoce, quando comparado ao convencional, está associado a uma redução no risco de baixa visão (19,5% vs. 14,5%; P=0,01) e de dano estrutural ao olho (15,6% vs. 9,1%; P<0,001) (ETROP). O tratamento precoce conforme o ETROP pode ser realizado na doença pré-limiar do tipo 1 (qualquer ROP em zona I com doença plus, estadiamento ROP 3, zona I mesmo sem doença plus e estadiamentos de ROP 2 ou 3 em zona II com doença plus) onde o risco de ocorrer um desfecho desfavorável é maior do que 15% (ETROP). A doença pré-limiar do tipo 2 ocorre quando se identifica a ROP em estadiamentos 1 ou 2, na zona I sem doença plus ou então em um estadiamento mais grave como ROP 3 na zona II (ETROP). A doença pré-limiar do tipo 2 ocorre quando se identifica a ROP em estadiamentos 1 ou 2, na zona I sem doença plus ou então em um estadiamento mais grave como ROP 3 na zona II (ETROP). Revisão bibliográfica 30

31 Vários são os critérios adotados para a seleção de pacientes para exame, contudo os mais conhecidos são: os recomendados pela American Academy of Pediatrics, American Academy of Ophthalmology e American Association for Pediatric Ophthalmology and Strabismus: peso de nascimento (PN) <1.500 gramas ou idade gestacional (IG) 30 semanas, ou; PN entre gramas ou IG 30 semanas com curso clínico instável (incluindo aqueles que necessitam de suporte cardio-respiratório e os que estejam em risco segundo critério do neonatologista); primeiro exame será baseado na IG ao nascimento: entre semanas de idade corrigida para IG semanas. Pela Royal College of Ophthalmologists e British Association of Perinatal Medicine, os critérios recomendados são: PN <1.500 gramas ou IG <31 semanas; primeiro exame entre 6ª e 7ª semana de nascimento. Pela Canadian Association of Pediatric Ophthalmologists Ad Hoc Committee on Standards of Screening Examination for Retinopathy of Prematurity os critérios recomendados para o exame são: PN gramas, IG 30 semanas; primeiro exame entre 4-6 semanas após o nascimento. As diretrizes utilizadas nos Estados Unidos, Canadá e Reino Unido podem não ser adequadas para a detecção dos prematuros em risco de desenvolver ROP grave e conseqüente deficiência visual em países nos quais os níveis de cuidados neonatais não sejam equivalentes. Com o objetivo de delinear o perfil dos RN de risco que apresentam ROP limiar em nosso país foi realizado o I Workshop de ROP, no Rio de Janeiro, em outubro de 2002, com o suporte do Programa Visão 2020-Agência Internacional de Prevenção da Cegueira (IAPB). Foi organizado pela IAPB, Instituto Vidi, Conselho Brasileiro de Oftalmologia Revisão bibliográfica 31

32 (CBO), Sociedade Brasileira de Oftalmologia Pediátrica (SBOP) e Sociedade Brasileira de Pediatria (SBP). Sessenta e sete participantes de 17 cidades compareceram, entre pediatras e oftalmologistas, com o intuito de discutir a situação da ROP no Brasil. Países com economias em desenvolvimento e que estão implementando ou expandindo serviços de tratamento intensivo neonatal nos setores público e privado parecem apresentar um maior percentual de cegueira infantil em função da falta de adequada triagem neonatal na busca da doença, estimando-se que das crianças cegas na América Latina, assim o são em decorrência da ROP (ZINN, 2003). As recomendações de acordo com os dados expostos no I Workshop de ROP, a Sociedade Brasileira de Pediatria, o Conselho Brasileiro de Oftalmologia e a Sociedade Brasileira de Oftalmologia Pediátrica recomendam as seguintes diretrizes a serem adotadas em todas as unidades neonatais do país: Os critérios de exame: PN gramas e/ou IG 32 semanas (sem); considerar o exame em RNs com presença de fatores de risco: síndrome do desconforto respiratório; sepse; transfusões sangüíneas; gestação múltipla; hemorragia intraventricular, sendo o primeiro exame indicado entre a 4ª e 6ª semana de vida (WORKSHOP DE ROP, 2002). Deve-se ter atenção no sentido de reduzir o desconforto e efeitos sistêmicos causados pela realização do exame: instilação de colírio anestésico, auxílio de uma enfermeira ou auxiliar de enfermagem para conter o prematuro, Revisão bibliográfica 32

33 assim como considerar o uso de glicose durante o exame, para acalmá-lo (WORKSHOP DE ROP, 2002). O exame deve ser realizado por oftalmologista com experiência em exame de mapeamento de retina em prematuros e conhecimento da doença para identificar a localização e as alterações retinianas seqüenciais, utilizando o oftalmoscópio binocular indireto. Devemos utilizar como referência The International Classification of Retinopathy of Prematurity Revisited. Deve-se prestar especial atenção para a zona de ocorrência da doença no fundo de olho e a presença de doença plus que irão determinar a necessidade de tratamento ou não (WORKSHOP DE ROP, 2002). O agendamento dos exames subseqüentes deverá ser determinado pelos achados do primeiro exame: retina madura (vascularização completa): seguimento com 6 meses (avaliação do desenvolvimento visual funcional, estrabismo, ametropias). Prematuros apresentam 46% de chance de apresentarem alguma dessas alterações oftalmológicas; retina imatura (vascularização não completa) ou presença de ROP < pré-limiar: avaliação de 2/2 semanas; retinopatia em regressão: avaliação de 2/2 semanas; retina imatura, zona I: exames semanais; ROP pré-limiar tipo 2: exames 3-7 dias; ROP pré-limiar tipo 1 (zona 1, qualquer estágio com plus; zona I, estágio 3; zona II, estágio 2 ou 3 plus) e limiar: tratamento em até 72 horas. Os exames podem ser suspensos quando a vascularização da retina estiver completa, idade gestacional corrigida de 45 semanas e ausência de ROP pré-limiar, ROP completamente regredida. Recomenda-se a utilização de um formulário padrão (WORKSHOP DE ROP, 2002). Revisão bibliográfica 33

34 Os pais das crianças que apresentam ROP devem ser informados da natureza do problema e suas possíveis conseqüências, além da necessidade de acompanhamento constante. A responsabilidade pelo exame e seguimento dos RN em risco deve ser definida por cada unidade neonatal. Havendo necessidade de transferência de RN em acompanhamento para a ROP, a manutenção do acompanhamento periódico do prematuro precisa ser assegurada. Após a alta, caso haja necessidade de acompanhamento oftalmológico, os pais precisam ser esclarecidos do risco de cegueira e que o seguimento na época adequada é fundamental para o sucesso do tratamento. Essa informação deve ser feita oralmente e por escrito (WORKSHOP DE ROP, 2002). Equipamentos necessários para o exame: oftalmoscópio indireto, lente de 28 ou 20 dioptrias, blefarostato e depressor escleral (WORKSHOP DE ROP, 2002). Dilatação: colírios de tropicamida 0,5% ou ciclopentolato 1% e fenilefrina 2,5%. Uma gota de cada com intervalo de 5 minutos em cada olho 40 minutos antes do exame. Em caso de uso de blefarostato, instilar cloridrato de proparacaína 0,5% (WORKSHOP DE ROP, 2002). 2.2 TRATAMENTO DA RETINOPATIA DA PREMATURIDADE Tratamento recomendado pelo I WORKSHOP de ROP: Pela possibilidade de complicações anestésicas e oftalmológicas futuras deve ser obtida autorização dos pais/responsáveis para realizar o Revisão bibliográfica 34

35 procedimento, utilizando-se um folheto informativo simples e de fácil compreensão. Tratamento em até 72 horas está indicado: em Zona I: qualquer estágio com doença plus; em Zona I: estágio 3 sem doença plus; em Zona II: estágio 2 ou 3 com doença plus. A doença limiar definida pelo CRYO-ROP não é mais determinante única para a decisão do tratamento. A midríase é necessária antes do procedimento. O método recomendado é a ablação da retina periférica avascular 360º, anterior a qualquer ROP (crista), utilizando-se laser de diodo através do oftalmoscópio binocular indireto (OBI) e/ou crioterapia (figura 14). Figura 14: Tratamento com crioterapia, seta indica a ponteira da crioterapia (Ryan, 2001) O procedimento deve ser realizado sob anestesia geral ou analgesia e sedação associadas à anestesia tópica e o paciente monitorizado por um neonatologista ou anestesista. Pode ser realizado na unidade de terapia intensiva neonatal ou em centro cirúrgico, de acordo com a conveniência de Revisão bibliográfica 35

36 cada centro. É feito desta forma para minimizar o risco de bradicardia, pelo reflexo óculo-cardíaco e também pelo risco de bradpnéia e apnéia. A recuperação pós-tratamento deve ser feita na unidade neonatal de tratamento intensivo. O tratamento medicamentoso pós-operatório consiste em uma combinação de antibiótico/esteróides tópicos por 7-10 dias. A equipe de saúde envolvida nos cuidados dos prematuros, independentemente de terem sido submetidos a tratamento ou não, deve estar ciente que essas crianças apresentam uma maior chance de desenvolver problemas oftalmológicos tais como: estrabismo, ambliopia e erros refrativos (miopia). O seguimento oftalmológico após a alta da unidade de terapia intensiva neonatal está sempre indicado. O Brasil possui um programa de prevenção de ROP que está sendo implementado de forma progressiva a nível nacional. Faz-se necessário a conscientização mais ampla das equipes de saúde envolvidas - oftalmologistas e neonatologistas - no sentido de expandir a implementação dos programas de triagem e prevenção da cegueira pela ROP. Só assim este programa poderá atingir o seu objetivo de reduzir incidência da cegueira e das outras complicações oftalmológicas da prematuridade extrema (ZINN, 2003). Revisão bibliográfica 36

37 2.3 TERAPIA ANTIANGIOGÊNICA O trabalho de Isaac Michaelson em 1948, sobre o olho diabético, levou a propor o conceito original da liberação pela retina de um fator X responsável pela neovascularizações retiniana e iriana na retinopatia diabética proliferativa, abrindo assim a pesquisa sobre os fatores de crescimento, tais como o FGF (Fibroblast Growth Factor) evidenciado desde a década de A identificação do VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) foi feita mais tardiamente. Em 1983, Donald Senger e um grupo do Beth Israel Hospital em Boston, conduzido por Harold Dvorak, evidenciaram e parcialmente purificaram a partir de uma linha de células tumorais de porco-da-índia um fator denominado Tumor Vascular Permeability Factor, ou VPF, induzindo uma hiperpermeabilidade vascular - sua sequência protéica não foi determinada. Seis anos mais tarde, em 1989, três equipes publicaram, no mesmo ano, artigos evidenciando uma molécula com propriedades pró-mitóticas sobre as células endoteliais. Ferrara et al. Identificaram essa proteína em bovinos e a denominação VEGF, termo que permanecerá (FERRARA,1989). Plouet identificava a mesma molécula nos camundongos e a denominava vasculotrofina (PLOUET, 1989), enquanto que no homem, Connoly, seguindo os trabalhos de Senger, isolava e seqüenciava o Vascular Permeability Factor (CONNOLY, 1989). Revisão bibliográfica 37

38 O sequenciamento do DNA do VEGF e do VPF, no mesmo ano, mostrou que se tratava da mesma proteína, e que ela apresentava homologias com o PDGF (Platelet-de-rived Gorwth Factor) (LEUNG, 1989; KECK, 1989). A família do VEGF inclui o Placenta Growth Factor (PIGF) e os VEGF-A, B,C,D e E. O VEGF-A, o mais estudado, é uma proteína glicosilada dimétrica de 36 a 46 kda, possuindo uma sequência final aminoterminal assim como uma propriedade de ligação com a heparina (SOUBRANE, 2007). O gene humano, VEGF, organizado em 8 éxons e 7 íntrons, fica localizado no cromossomo 6 em 6p21.3. O entraçamento pós-trascricional leva a formação de 4 a 6 isoformas de VEGF-A: 121, 145, 165, 183, 206 valor discriminante que corresponde ao número de aminoácidos da sequência protéica. Entre essas isoformas, o VEGF 165 é preponderante nos processos neovasculares oculares (WITMER, 2003; FERRARA, 2005). Receptores do VEGF foram identificados: o VEGF R1 (fms-like tyrosine kinase 1, Flt-1), o VEGF R2 (Kinase insert domain-containing receptor, ou KDR) e o VEGF R3 (fms tyrosine kinase 4, Flt-4). O VEGF-A se liga aos receptores VEGF R1 e R2. O papel do VEGF R1 ainda é controverso quanto a sua capacidade de transmitir um sinal na célula endotelial. Ele poderia regular a atividade do VEGF seqüenciando-o tornando-o menos disponível para se ligar ao VEGF R2. O VEGF R2 é considerado como o principal mediador funcional do VEGF na célula endotelial. Sua ativação induz a expressão da NO-síntese endotelial, a produção do óxido nítrico (NO), a reorganização da membrana Revisão bibliográfica 38

39 celular e do cistoesquelético, a proliferação e a migração das células endoteliais, esta também implicado na atividade da via fosfatidilinositol 3 quinase (Pi3k)\AKt fazendo o papel na sobrevida das células endoteliais (SOUBRANE, 2007). O VEGF-A é um potente indutor de permeabilidade vascular. A título de comparação, ele é vezes mais potente que a histamina nessa ação permeabilizante. Sua ação é igualmente demonstrada na angiogênese manifestada nos cânceres, nos processos inflamatórios e nas patologias oculares. O VEGF é um potente mitógeno nas células endoteliais (FERRARA, 1992). Ele poderia exercer a função na maturação dos vasos neoformados por intermédio dos pericitos (WITMER, 2003; FERRARA, 2005). Durante a hipóxia, o VEGF é secretado pelas células do epitélio pigmentado. Esse fator induz uma proliferação das células endoteliais e aumenta a permeabilidade vascular. O VEGF é igualmente necessário e suficiente para o desenvolvimento dos neovasos irianos e retinianos em certos modelos experimentais (TOLENTINO, 1996). Ele foi identificado como um elemento primordial na resposta neovascular induzida pela isquemia retiniana (ADAMIS, 1994; MILLER J. W, 1994; SMITH LE, 1994; AIELLO, 1995, 1997 a; PIERCE, 1995; SHIMA, 1995). Assim, a taxa de VEGF é aumentada no vítreo e na retina nos pacientes e em espécimes animais durante a neovascularização secundária na retinopatia diabética proliferativa, na oclusão venosa retiniana e na retinopatia da prematuridade (SWEIKI, 1992; ADAMIS,1994; MILLER JW, 1994; AIELLO, 1994; MALECAZE, 1994; PE ER, 1995; PIERCE, 1995). Além Revisão bibliográfica 39

40 disso, os pacientes que não apresentavam neovascularização ou neovasos quiescentes tem concentrações séricas baixas de VEGF (ALIELLO, 1997a). Os estudos em espécimes animais de DMRI mostraram também o papel do VEGF na patogenia dos neovasos coroideanos. Assim, a injeção de um vetor viral exprimindo o VEGF na retina no rato ou camundongo leva a uma sobre-expressão do RNAm do VEGF pelas células do epitélio pigmentado e conduz a um crescimento de neovasos. Uma ruptura secundária da membrana de Bruch é observada com extensão dos neovasos no espaço sub-retiniano (SPILSBURY, 2000; WANG, 2003). Essa técnica leva, todavia, a uma reação imunológica relacionada à injeção do vetor viral e a um componente traumático relacionado à injeção sub-retiniana (ZSENGELLER, 1995). Outro método sem traumatismo local da membrana de Bruch é a utilização de camundongos transgênicos superexprimindo o VEGF. Nesses animais, um aumento da proteína no epitélio pigmentado e na coróide com evolução em direção dos neovasos sub-retinianos é observado, mas a membrana de Bruch continua intacta (SCHWESINGER,2001). Outros espécimes animais utilizando camundongos geneticamente modificados evidenciaram a importância de VEGF. Os camundongos idosos transgênicos para o apoe4, submetido a um regime rico em colesterol de Malek desenvolveram lesões características de uma DMRI e, em quase 20% dos casos, os neovasos coroideanos com aumento da expressão de VEGF (MALEK, 2005). Em outros camundongos, deficientes para o receptor do LDL obrigados a um regime rico em colesterol, uma marca intensa para o VEGF foi identificada no epitélio pigmentado, na Revisão bibliográfica 40

41 plexiforme externa e nos segmentos internos dos fotorreceptores (RUDOLPH, 2005). Por fim, nos camundongos deficientes para a quimiocina Ccl-2 ou seu receptor Ccr-2, o desenvolvimento de uma neovascularização coroideana foi observado. A hipótese deles é que a ausência de recrutamento macrofágico conduziria a um acúmulo de formações do complemento. Esse acúmulo induziria uma superprodução do VEGF na origem da proliferação neovascular. In vitro, o VEGF foi também aplicado como um fator primordial no desenvolvimento dos neovasos na DMRI. A secreção de VEGF pelo epitélio pigmentado é polarizada e dirigida em direção do pólo basal das células do epitélio pigmentado, quer dizer, em direção à coróide. A taxa de VEGF nesse aspecto é 2 a 7 vezes mais elevada que a sobre o pólo apical das células do epitélio pigmentado (BLAAUWGEERS, 1999; HUSAIN, 2002). As taxas elevadas dos receptores KDR e flt-4 para o VEGF foram encontradas na coriocapilar em comparação com o epitélio pigmentado em casos de hipóxia. Em clínica humana, as taxas sanguíneas de VEGF são aumentadas nos pacientes acometidos por DMRI com relação ao grupo controle (LIP, 2001). Inúmeros estudos demonstraram uma superexpressão do VEGF nas membranas neovasculares obtidas após autópsia ou exérese cirúrgica (KVANTA, 1996; LOPEZ, 1996; FRANK, 1997; KLIFFEN, 1997; OTANI, 1999; ASAYAMA, 2000; HATTENBACH, 2002; MATSUOKA, 2004; HERA, 2005; WATANABE, 2005; BHUTTO, 2006). Desde 1996, trabalhos de imunohistoquímica sobre cortes congelados obtidos a partir de oito membranas neovasculares após exérese cirúrgica, encontraram um marcador intenso para Revisão bibliográfica 41

42 o VEGF nas regiões fortemente vascularizadas, mas uma imunorreatividade menor no plano do território fibrosado das membranas neovasculares (LOPES, 1996). No mesmo ano, Kvanta, sobre uma série mais importante de 18 olhos, mostrava um aumento da expressão do RNAm e da proteína VEGF nas membranas neovasculares após cirurgia de exérese (KVANTA, 1996). Outra equipe encontrava, igualmente, um aumento da expressão de VEGF nas células do epitélio pigmentado e nas células endoteliais vasculares em amostras de olhos apresentando uma vasculopatia coroideana polipoidal (MATSUOKA, 2004). As drusas e os depósitos laminares basais eram associados a uma superexpressão de VEGF (BHUTTO, 2006). Apenas Hera fornecia uma nuance e publicava que após exérese cirúrgica de neovasos coroideanos subfoveolares em 24 pacientes, a taxa de recidiva era menos elevada quanto o VEGF era expresso em uma taxa elevada: o VEGF em um estágio tardio poderia desempenhar o papel de estabilizador dos neovasos (HERA, 2005). Como estes dados mostraram, o VEGF é um fator primordial na gênese de uma neovascularização de origem coroideana. Esquematicamente, a cascata de angiogênese induzida por VEGF pode ser bloqueada em cada etapa. A produção do VEGF pode ser diminuída por inibição da síntese de seu RNA mensageiro (RNAm) por RNA de pequena interferência (sirna) ou por inibição da transcrição. O efeito do VEGF pode ser bloqueado por ação direta da proteína. Essa via é a principal utilizada pelas terapêuticas anti-vegf recentes. Assim, o pegaptanibe sódico (Macugen) é um oligonucleotídeo que foi Revisão bibliográfica 42

43 selecionado pela sua alta afinidade (aptâmera) pela isoforma 165 do VEGF. O bevacizumabe (Avastin) e o ranibizumabe (lucentis) são anticorpos ou fragmentos de anticorpos dirigidos contra o VEGF, enquanto que o VEGF-trap é uma proteína de fusão que contém porções de domínio extracelulares de receptores VEGF R1 e VEGF R2. A inibição da cascata da angiogênese pode se efetuar igualmente após a ligação do VEGF. Assim, os inibidores da atividade tirosinase agem após a transdução intracelular do sinal. 2.4 BEVACIZUMABE O bevacizumabe (Avastin, Genentech, São Francisco, CA, EUA) (figura 15) é um anticorpo monoclonal completo humanizado tipo IgG1 de 148kDa, que se liga a todas as isoformas do VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) e inibe sua atividade. Trata-se de uma molécula Ig G modificada por transferência de fragmentos Fab anti-vegf de origem murino. O bevacizumabe em solução com o VEGF se fixa com menos afinidade ao VEGF que o ranibizumabe, sua constante de dissolução (Kd) de seu sitio de ligação ao VEGF sendo aproximativamente de 0,5 a 1,0 nm. A análise farmacocinética da injeção intravenosa em 491 pacientes permitiu estimar sua meia-vida em 20 dias (entre 11 e 50 dias). A meia-vida do bevacizumabe no vítreo é de 5,6 dias, ou seja, 2 vezes mais longa que a do ranibizumabe. Em um estudo recente aplicado em apenas 2 pacientes após a injeção intravítrea de bevacizumabe, 53% da dose inicialmente injetada estará presente no vítreo após 2 dias e, 4 semanas mais tarde, ainda persiste aproximadamente 0,16% (BEER, 2006). Além do mais, a concentração da fração do VEGF livre não ligado ao bevacizumabe é nesses dois casos inferior a 411 pg/ml, o que parece sugerir a persistência da eficácia Revisão bibliográfica 43

44 do bevacizumabe 4 semanas após a injeção. Os autores puderam assim calcular que a meia-vida do bevacizumabe no vítreo é de aproximadamente 5 dias, confirmando as conclusões de um outro estudo sobre esse assunto (GAUDREAULT, 2005). Figura 15: Bevacizumabe (cedido pelo Dr. João Arraes) A experimentação nos primatas cuja estrutura retiniana é próxima a do homem não mostrou penetração de anticorpos anti-vegf através da limitante interna (MORDENTI, 1999a), que parece representar um papel de barreira. Outras experimentações mais recentes, efetuadas em coelhos albinos, caracterizaram a penetração pelo anticorpo na totalidade das camadas da retina neurossensorial nas 24 horas seguintes à injeção intravítrea da molécula (SHAHAR, 2006). A concentração plasmática após injeção intravitrea de bevacizumabe varia no macaco de 4 a 41%. O bevacizumabe não contém agente conservador. O produto recebeu a aprovação da FDA para uma administração por via parenteral no quadro do tratamento do câncer colorretal em doses de 5mg/Kg de 2 em 2 semanas, afecção empregando o prognóstico vital. Revisão bibliográfica 44

45 Na DMRI exsudativa, a eficácia do tratamento por via intravenosa em doses de 5 mg/kg foi avaliada em 2004 em uma série de 9 pacientes (MICHELS, 2005b). Os resultados em 12 semanas de acompanhamento mostraram melhora da acuidade visual associada à diminuição da espessura retiniana central e diminuição da difusão na angiografia com fluoresceína. Em razão dos possíveis efeitos colaterais do tratamento por via sistêmica, uma aplicação por via intravítrea feita pela primeira vez em 2005 no Bascom Palmer Eye Institute de Miami (ROSENFELD, 2005a). O bevacizumabe inclui na sua estrutura molecular um fragmento analógico ao ranibizumabe que por sua vez demonstrou sua eficácia sobre as membranas neovasculares subrretiniana do tipo predominantemente oculta, assim como sobre as membranas neovasculares subrretinianas forma clássica. O bevacizumabe é comercializado sob forma de frascos de 4 ml em concentração de 25 mg/ml. A dose final injetada em intravitrea deve ser de 1,25 mg em 50 µl. Pode-se usá-lo diretamente do frasco aspirando 0,05 ml que dá a concentração de 25 mg/ml ou fazer o fracionamento em farmácias de manipulação autorizadas, para conseguir ampolas com 0,05 ml. Os resultados de um estudo retrospectivo feito em 81 olhos tratados com injeções intra-vítreas mensais de 1,25mg de bevacizumabe, uma avaliação em 8 semanas foi realizada em 51 olhos (AVERY, 2006b). A maior parte dos pacientes do estudo já tinha sido beneficiada com tratamentos anteriores (terapia fotodinâmica ou injeções intra-vítreas de pegaptanibe). Cerca de 25 olhos apresentaram um desaparecimento rápido do descolamento seroso retiniano, assim como uma reaplicação do descolamento do epitélio pigmentado Revisão bibliográfica 45

46 em tomografia de coerência óptica (OCT). A acuidade visual média passou de 20/200 a 20/80 em 2 meses. Não foram acrescentados efeitos colaterais importantes, do tipo endoftalmite, uveíte ou complicação tromboembólica nesse curto período de 8 semanas de acompanhamento. Em outra série de 251 pacientes tratados igualmente com injeção intravítrea de bevacizumabe com dose de 1,25 mg e acompanhamento durante 3 meses, a acuidade visual média passou de 20/200 a inclusão em 20/100 em 3 meses, com uma melhora para 38,3% dos pacientes. Nesse estudo, espessura média medida pela OCT passou de 340µm em 3 meses. Três casos de hialite foram relatados (SPAIDE, 2006b). Outras pequenas séries de pacientes levaram em conta igualmente a utilização do bevacizumabe por via intra-vítrea na DMRI exsudativa (BASHSHUR, 2006). A qualidade de tratamento, a frequência e a necessidade dos retratamentos por via intra-vítrea, o protocolo e as modalidades de acompanhamento são ainda muito imprecisos. Assim, alguns autores propõem um tratamento de ataque de 3 injeções intra-vítreas ou mais com 1 mês de intervalo cada uma, até a estabilização da neovascularização coroideana, em seguida um acompanhamento clínico regular com o intuito de apreciar a necessidade de novas injeções (STONE, 2006). Outros autores preconizam, após uma primeira injeção, um retratamento sobre a base da acuidade visual e do OCT (ROSENFELD, 2005a). A aplicação por via intra-vítrea dessa molécula foi igualmente avaliada em outras patologias implicando o VEGF em sua fisiopatologia. No que concerne a Revisão bibliográfica 46