Avastin em ROP: BEAT-ROP e a possibilidade de recidiva tardia da neovascularização. João Borges Fortes Filho

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1 FACULDADE DE MEDICINA UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO SUL HOSPITAL DE CLÍNICAS DE PORTO ALEGRE Avastin em ROP: BEAT-ROP e a possibilidade de recidiva tardia da neovascularização João Borges Fortes Filho MESTRE, DOUTOR E PÓS-DOUTOR EM OFTALMOLOGIA PELA UNIVERSIDADE FEDERAL DE SÃO PAULO PROROP INVESTIGATIVE GROUP UFRGS / UNIFESP / BRASIL

2 RETINOPATIA DA PREMATURIDADE (ROP) Terry

3 O que sabemos sobre a ROP? CONCEITO E A RELAÇÃO DA ROP COM O OXIGÊNIO FISIOPATOLOGIA CLASSIFICAÇÃO INTERNACIONAL DIAGNÓSTICO PELO SCREENING TRATAMENTO PELO LASER / RESULTADOS DO TRATAMENTO A LONGO PRAZO FATORES DE RISCO? O que pensamos saber sobre a ROP? TRATAMENTO COM DROGAS ANTI-VEGF INTRAVÍTREO? COMPLICAÇÕES DO TRATAMENTO ANTI-VEGF A CURTO OU MÉDIO PRAZO? O que ainda não sabemos sobre a ROP? PAPEL DA GENÉTICA NA ROP FATORES DE RISCO MATERNAIS TESTES LABORATORIAIS COMO AUXÍLIO DIAGNÓSTICO IGF-I / CITOQUINAS COMPLICAÇÕES DO TRATAMENTO ANTI-VEGF A LONGO PRAZO?

4 O que sabemos sobre a ROP? ROP foi a única das doenças da Oftalmologia Pediátrica estudada em ensaios clínicos multicêntricos, controlados e randomizados NIH / NEI (USA National Institute of Health / National Eye Institute) RESULTADOS PUBLICADOS REGULARMENTE DESDE 1988 CRYO-ROP: Tratamento da ROP por crio ou laser LIGHT-ROP: Luz excessiva nos bercários não interfere no desfecho da ROP STOP-ROP: Retomada da oxigênio terapia não interfere no desfecho da ROP ET-ROP: O tratamento precoce da ROP gera melhores resultados funcionais BEAT-ROP: Avastin X Laser para ROP tipo 1 Zona I ou Zona II posterior

5 MUITOS AVANÇOS NO CUIDADO PERINATAL E NEONATAL REDUZIRAM A MORTALIDADE ENTRE NASCIDOS PREMATUROS INCIDÊNCIA DA ROP RIGOROSA RESTRIÇÃO AO USO DO OXIGÊNIO 1 a 2 a 3 a MAIOR LIBERAÇÃO AO USO DO OXIGÊNIO Em 1960, nascidos prematuros pesando gramas tinham 95% de risco de morte. Hoje, prematuros com o mesmo peso de nascimento têm 95% de chance de sobreviver. Ingelfinger JR. Prematurity and the legacy of intrauterine stress. EDITORIAL New England Journal of Medicine 2007;356(20):

6 ROP grave ocorrendo em bebês PN > 1500 g ou IG > 32 semanas USA / Europa 1970 HCPA 2000 America Latina (Brasil) 2012 Bebês afetados por ROP grave no Brasil ROP grave ocorrendo em bebês PN < 1500 g ou IG < 32 semanas USA / Europa 2000 HCPA 2006 e Brasil 2012 ROP grave ocorrendo em bebês PN < 1000 g ou IG < 28 semanas USA / Europa 1990 / 2000 Brasil 2012 ROP grave (Zona I) ocorrendo em bebês PN < 600 g ou IG < 24 semanas USA / Europa 2010 Brasil Bebês incluídos no BEAT-ROP

7 PROGNÓSTICO DO TRATAMENTO DA ROP (CRYO-ROP) ANATOMICAMENTE BOM NA MAIOR PARTE DOS CASOS TRATADOS POR OCASIÃO DA ROP PRÉ-LIMIAR TIPO 1 OU LIMIAR RESULTADOS FUNCIONAIS DEIXAM A DESEJAR BAIXA AV, CAMPO VISUAL REDUZIDO MIOPIA, AMBLIOPIA E ESTRABISMO MORBIDADE MAIS GRAVE - CEGUEIRA Cryotherapy for Retinopathy of Prematurity Cooperative Group. Multicenter trial of cryotherapy for retinopathy of prematurity: ophthalmological outcomes at 10 years. Arch Ophthalmol 2001;119:

8 ROP EM ZONA I (10% dos casos que precisam tratamento) CRYO-ROP: 78% de desfecho não favorável 40% dos tratados apresentaram AV< 20/200 aos 15 anos de idade ET-ROP: 55% de desfecho não favorável

9 BEAT-ROP STUDY ( ) USO DE AVASTIN EM ROP 3 plus em ZONA I ou ZONA II POSTERIOR SEM LASER PRÉVIO METHODS: Prospective, controlled, randomized, stratified and multicenter clinical trial. To assess intravitreal bevacizumab monotherapy for zone I or zone II posterior stage 3 +. MAIN OUTCOME: Recurrence of ROP in one or both eyes requiring retreatment before 54 weeks postmenstrual age. Mintz-Hittner HA, Kennedy KA, Chuang AZ; BEAT-ROP Cooperative Group. Efficacy of intravitreal bevacizumab for stage 3+ retinopathy of prematurity. N Engl J Med 2011;364(7):

10 BEAT-ROP STUDY RESULTS 2011 USO DE AVASTIN EM ROP 3 plus em ZONA I ou ZONA II POSTERIOR SEM LASER PRÉVIO CONCLUSIONS: Included 134 patients randomized 1:1 Intravitreal bevacizumab monotherapy, as compared with conventional laser therapy, in infants with stage 3+ retinopathy of prematurity showed a significant benefit for zone I but not zone II disease. Development of peripheral retinal vessels continued after treatment with intravitreal bevacizumab, but conventional laser therapy led to permanent destruction of the peripheral retina. This trial was too small to assess safety. Mintz-Hittner HA, Kennedy KA, Chuang AZ; BEAT-ROP Cooperative Group. Efficacy of intravitreal bevacizumab for stage 3+ retinopathy of prematurity. N Engl J Med 2011;364(7):

11 BEAT-ROP STUDY 2011 RECIDIVA TARDIA DA NEOVASCULARIZAÇÃO QUAL A RECIDIVA DA NEOVASCULARIZAÇÃO NO ESTUDO? Em apenas 6% dos bebês tratados com o Avastin (pacientes com média PN 615 g/ IG 24 semanas) Em 27% dos bebês tratados pelo laser (pacientes com média PN 657 g/ IG 24 semanas) Mintz-Hittner HA, Kennedy KA, Chuang AZ; BEAT-ROP Cooperative Group. Efficacy of intravitreal bevacizumab for stage 3+ retinopathy of prematurity. N Engl J Med 2011;364(7):

12 BEAT-ROP STUDY 2011 CRÍTICAS RECEBIDAS AO DELINEAMENTO DO ESTUDO LACK OF PROTECTION AGAINST INVESTIGATOR BIAS Assessment of the main outcome by two ophthalmologists who were aware of the treatment. IN MIDDLE AND EMERGENT ECONOMIES COUNTRIES There are bigger babies with severe ROP needing treatment than those babies included in the study. BW > 1,500 g and / or GA > 31 or 32 weeks. THE STUDY USED HALF THE ADULTS DOSE OF INTRAVITREOUS AVASTIN This dose is disproportional regarding the body weight between adults and infants born prematurely. Good WV, Palmer EA; Gilbert CE, Zin A, Darlow B; Lim LS, Mitchell P, Wong TY. Bevacizumab for ROP. N Engl J Med 2011;364(24):

13 FATORES ANGIOGÊNICOS ATUANDO ACIMA de 30 semanas IPC Acidic fibroblast growth factor (afgf) Angiogenin Angiopoietins Basic fibroblast growth factor (bfgf) Endothelin Erythropoietin Fibroblast growth factor-5 (FGF-5) Granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF) Granulocyte-monocyte colony stimulating factor (GM-CSF) Growth hormone (GH) Hepatocyte growth factor (HGF) Insulin Insulin-like growth factor-i (IGF-I) Insulin-like growth factor-2 (IGF-2) Interleukin-2 (IL-2) Interleukin-4 (IL-4) Interleukin-6 (IL-6) Interleukin-8 (IL-8) Kaposi s fibroblast growth factor (K-FGF) Placental growth factor (PlGF) Platelet-derived growth factor-b (PDGF-B) Pleiotropin Substance P Transforming growth factor-alpha (TGF-α) Transforming growth factor-beta (TGF-β) Tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) Vascular endothelial growth factors (VEGF) FATORES NECESSÁRIOS AO DESENVOLVIMENTO NORMAL DA RETINA ESTIMULADORES DA ANGIOGÊNESE NATURAL EM TODO O ORGANISMO EFEITOS NEUROPROTETORES

14 BEAT-ROP STUDY RESULTADOS MAIS TARDIOS RESULTADOS FUNCIONAIS MUITO MELHORES COM O AVASTIN DO QUE COM O LASER PARA ROP ZONA I MELHOR AV NOS PACIENTES TRATADOS COM O AVASTIN APESAR DE PERMANECEREM ALTERAÇÕES RETINIANAS PERIFÉRICAS COMPROVADAS POR AGF A EXPECTATIVA DE MANUTENÇÃO DE CAMPO VISUAL NORMAL É GRANDE NOS PACIENTES TRATADOS COM O AVASTIN SE UMA QUANTIDADE MENOR DE AVASTIN FOR USADA A RECIDIVA DA NEVASCULARIZAÇÃO PERIFÉRICA AUMENTA DE 6% PARA 30% COMO RETRATAR ESSES PACIENTES? COM NOVA INJEÇÃO DE AVASTIN! NENHUMA COMPLICAÇÃO TARDIA NOS PACIENTES TRATADOS COM O AVASTIN Mintz-Hittner HA, Kennedy KA, Chuang AZ; BEAT-ROP Cooperative Group. World Pediatric Ophthalmology Congress Milan 2012.

15 BEAT-ROP STUDY O RETARDO EM COMPLETAR A VASCULARIZAÇÃO PERIFÉRICA É UM PROBLEMA PARA O OFTALMOLOGISTA? Não necessariamente! Implicaria em manter-se um período de follow-up do tratamento mais extenso. Ao invés das 42 semanas de IPC para a alta dos bebês dos programas de screening seria necessário mantê-los em observação até ao redor das 50 semanas IPC. Por outro lado, os bebês que fazem laser também precisam ser mantidos em observação por um prazo indetermindado, o que não muda em muito para o oftalmologista. Mintz-Hittner HA, Kennedy KA, Chuang AZ; BEAT-ROP Cooperative Group. World Pediatric Ophthalmology Congress Milan 2012.

16 MELHOR MOMENTO PARA O TRATAMENTO 1º Data do nascimento. 2º Idade gestacional (IG) ao nascimento. 3º Calcular a IPC do bebê no dia do 1º atendimento oftalmológico. IPC = IG + semanas de vida IPC 30 IPC 32 IPC 34 IPC 38 = Momento para ROP limiar Fase 1 Fase 2 4 semanas 6 semanas IPC para tratamento p/ laser =/> 38 sem IG 28 VEGF IPC 37 Momento de tratamento pelo laser IPC < 35 Momento para tratamento por anti VEGF IPC > 55 Semanas para acompanhamento para pacientes tratados por anti VEGF

17 PROROP Website disponibiliza muitas informações sobre a ROP João Borges Fortes Filho Universidade Federal do Rio Grande do Sul Hospital de Clínicas de Porto Alegre