Lista completa de excipientes ver secção 6.1 Sódio - 29,9 mg/ml (sob a forma de edetato dissódico e hidróxido de sódio)

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1 RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO 1. NOME DO MEDICAMENTO Fluimucil 200 mg/ml Concentrado para solução para perfusão 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Cada ml contém 200 mg de Acetilcisteína Cada frasco de 25 ml contém 5000 mg de acetilcisteína. Lista completa de excipientes ver secção 6.1 Sódio - 29,9 mg/ml (sob a forma de edetato dissódico e hidróxido de sódio) 3. FORMA FARMACÊUTICA Concentrado para solução para perfusão. Solução límpida, incolor ou apresentando coloração ligeiramente rosa-violácea. 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas Intoxicação por paracetamol. 4.2 Posologia e modo de administração Para o sucesso terapêutico do tratamento de intoxicação por paracetamol, o período entre a administração da dose tóxica de paracetamol e o início da terapêutica com acetilcisteína é essencial. A terapia deve ser iniciada entre as 0 e as 8 horas após a ingestão do paracetamol. Para uma administração de acetilcisteína durante as 15 horas após a sobredosagem de paracetamol, a terapêutica é, na maioria das vezes, inefetiva, no entanto há evidência na literatura sobre o sucesso do tratamento horas após a administração da dose tóxica de paracetamol. A administração de acetilcisteína é realizada por via intravenosa. A perfusão de acetilcisteína deve ser realizada lentamente de forma a reduzir o risco de efeitos indesejáveis. Os seguintes protocolos de tratamento antídoto encontram-se recomendados: Esquema IDRUDEX: Para indivíduos com peso corporal 40 Kg deve ser administrado o seguinte esquema de tratamento: Dose inicial: 150 mg/kg (equivalente a 0,75 ml/kg) de acetilcisteína em 200 ml de dextrose a 5% (ou outro recomendado), perfusão lenta durante 60 minutos. Segunda dose: 50 mg/kg (equivalente a 0,25 ml/kg) de acetilcisteína em 500 ml de dextrose a 5% (ou outro recomendado), perfusão lenta durante 4 horas.

2 Terceira dose: 100 mg/kg (equivalente a 0,5 ml/kg) de acetilcisteína em 1000 ml (1L) de dextrose a 5% (ou outro recomendado), perfusão durante 16 horas. Para indivíduos com peso corporal entre 20 e 40 Kg deve ser administrado o seguinte esquema de tratamento: Dose inicial: 150 mg/kg (equivalente a 0,75 ml/kg) de acetilcisteína em 100 ml de dextrose a 5% (ou outro recomendado), perfusão lenta durante 60 minutos. Segunda dose: 50 mg/kg (equivalente a 0,25 ml/kg) de acetilcisteína em 250 ml de dextrose a 5% (ou outro recomendado), perfusão lenta durante 4 horas. Terceira dose: 100 mg/kg (equivalente a 0,5 ml/kg) de acetilcisteína em 500 ml de dextrose a 5% (ou outro recomendado), perfusão durante 16 horas. Para indivíduos com peso corporal inferior a 20 Kg deve ser administrado o seguinte esquema de tratamento: Dose inicial: 150 mg/kg (equivalente a 0,75 ml/kg) de acetilcisteína em 3 ml/kg de dextrose a 5% (ou outro recomendado), perfusão lenta durante 60 minutos. Segunda dose: 50 mg/kg (equivalente a 0,25 ml/kg) de acetilcisteína em 7 ml/kg de dextrose a 5% (ou outro recomendado), perfusão lenta durante 4 horas. Terceira dose: 100 mg/kg (equivalente a 0,5 ml/kg) de acetilcisteína em 14 ml/kg de dextrose a 5% (ou outro recomendado), perfusão durante 16 horas. O Fluimucil é compatível com dextrose 5% em água; cloreto de sódio 0,45% ou água para injetáveis. Esquema II - não é um regime posológico de referência (48h) Diluir a solução a 200 mg/ml numa razão de 1:5 com dextrose 5% em água e administrar lentamente durante 1 hora A dose inicial é de 140 mg/kg, seguido de 70 mg/kg cada 4 horas, num total de 13 doses. Posologia no idoso: Fluimucil 200 mg/ml concentrado para solução para perfusão é apropriado para a utilização no idoso. 4.3 Contraindicações Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção Advertências e precauções especiais de utilização As doses para utilização como antídoto devem ser administradas com cuidado em doentes com peso corporal inferior a 40 Kg devido à quantidade de fluídos a administrar com possível hiponatrémia, tonturas e morte. Por isso é recomendado seguir estritamente a posologia indicada na secção 4.2 Doentes que sofram de asma brônquica devem ser monitorizados durante a terapêutica. Caso ocorra broncospasmo, a acetilcisteína deve ser imediatamente suspensa e deve ser iniciado um tratamento adequado. A acetilcisteína deve ser administrada por via intravenosa sob supervisão médica. Os efeitos indesejáveis suscetíveis de ocorrerem após administração de acetilcisteína

3 são mais prováveis se a administração é muito rápida ou se a quantidade administrada é muito elevada. Assim, é recomendado que a administração siga as indicações apresentadas na secção 4.2 A administração de acetilcisteína nas doses utilizadas no tratamento de antídoto do paracetamol pode prolongar o tempo de protrombina (Diminuição do índice de protrombina, aumento INR) Este medicamento contém 29,9 mg de sódio por ml (1,3 mmol) sob a forma de hidróxido de sódio e edetato dissódio. Esta informação deve ser tida em consideração em doentes com ingestão controlada de sódio. À abertura do frasco é normal um odor sulfúreo, próprio do preparado. 4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação Os estudos de interações só foram realizados em adultos. Não se deve associar a administração de antitússicos e acetilcisteína porque a redução do reflexo da tosse pode causar a acumulação de secreções brônquicas. O carvão ativado pode diminuir o efeito da acetilcisteína. A dissolução da acetilcisteína com outros medicamentos não é recomendada. Ensaios que reportam uma inativação de antibióticos pela acetilcisteína apenas foram realizados in vitro. Nestes ensaios as substâncias foram misturadas diretamente. No entanto, quando seja necessária a administração oral de antibióticos, é recomendado que a administração seja realizada com 2 horas de intervalo em relação à administração da acetilcisteína. A administração concomitante de nitroglicerina e acetilcisteína pode causar hipotensão significativa e aumento temporal da dilatação arterial. Caso seja necessário associar as terapêuticas de nitroglicerina e acetilcisteína, deve ser realizada uma monitorização da tensão arterial e avisar o doente da possibilidade de ocorrerem cefaleias. Alteração de análises laboratoriais A acetilcisteína pode interferir com o ensaio colorimétrico de doseamento dos salicilatos. A acetilcisteína pode interferir com o teste de cetonas na urina. 4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento Gravidez Existem poucos dados clínicos sobre a exposição à acetilcisteína durante a gravidez. Os estudos animais não sugerem haver efeitos diretos ou indiretos sobre gravidez, desenvolvimento embriofetal, parto ou desenvolvimento pós-natal. Amamentação Não existe informação disponível sobre a excreção da acetilcisteína no leite materno. A acetilcisteína pode ser utilizada durante a gravidez e lactação após uma avaliação cuidada do risco/benefício. Fertilidade Com base nos estudos animais realizados em ratos, não existe uma necessidade de cuidados especiais em matéria de fertilidade masculina e feminina.

4 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas A acetilcisteína não tem efeitos sobre a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas. 4.8 Efeitos indesejáveis Os seguintes efeitos indesejáveis foram reportados durante a experiência póscomercialização. A sua frequência é desconhecida (não é possível ser calculada a partir dos dados disponíveis): Classes de sistemas de órgãos Doenças do sistema imunitário Reações adversas Choque anafilático, reações anafiláticas/anafilactoides, hipersensibilidade Taquicardia Broncospasmo, dispneia Cardiopatias Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Doenças gastrointestinais Vómitos, náusea. Afeções dos tecidos cutâneos e Angioedema, urticária, rubor, rash, prurido subcutâneos Perturbações gerais e alterações no Edema da face local de administração Investigações Diminuição da pressão arterial, prolongamento do tempo de protrombina Em casos muito raros foi reportada a ocorrência de reações da pele graves, como síndrome de Stevens-Johnson e síndrome de Lyell, com ligação temporal à administração de acetilcisteína. Na maior parte dos casos pelo menos um medicamento co-suspeito pôde ser identificado como estando com maior probabilidade associado ao aparecimento da síndrome mucocutânea. Por isso, o aconselhamento médico deve ser o de parar imediatamente a administração de acetilcisteína se ocorrerem alterações da pele ou das membranas mucosas. Várias investigações confirmaram uma diminuição da agregação plaquetária na presença de acetilcisteína. O seu significado clínico ainda não foi estabelecido. Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefíciorisco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas diretamente ao, I.P.:, I.P. Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil Lisboa Tel: Fax: Sítio da internet: farmacovigilancia@infarmed.pt 4.9 Sobredosagem

5 Via intravenosa Sintomas Os sintomas são idênticos aos reportados nos efeitos indesejáveis, embora se apresentem de forma mais grave. Tratamento O tratamento da sobredosagem baseia-se na descontinuação imediata da administração da perfusão, no tratamento dos sintomas e ressuscitação. Não existe um antídoto específico para a acetilcisteína; a acetilcisteína é dializável. 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico: 17 - Medicamentos usados no tratamento de intoxicações, código ATC: V03AB23 A N-acetil-L-cisteína exerce uma marcada ação mucolítica-fluidificante sobre as secreções mucosas e mucopurulentas através da despolimerização dos complexos mucoproteicos e ácidos nucleicos responsáveis pela viscosidade da expetoração vítrea e purulenta e de outras secreções. Para além disso, possui propriedades de redução da hiperplasia das células mucosas, aumento da produção de surfactante pela estimulação dos pneumócitos tipo II, estimulação da atividade mucociliar, melhorando a capacidade de mucociliar. A N-acetil-L-cisteína (NAC) exerce um ação antioxidante direta, possuindo um grupo tiol (.SH) livre capaz de interagir diretamente com grupos eletrofílicos de radicais oxidantes. Particularmente interessante é a descoberta de que a NAC protege a alfa 1-antitripsina, uma enzima inibidora da elastase, da inativação pelo ácido hipocloroso (HOCl), um potente agente oxidante produzido pela enzima mieloperoxidase dos fagocitos ativados. Além disso, a sua estrutura molecular permite que a NAC atravesse facilmente as membranas celulares. Na célula, a NAC é desacetilada, produzindo-se L-cisteína, um aminoácido indispensável para a síntese de glutationa (GSH). Assim, a NAC exerce um efeito antioxidante indireto através do seu papel como precursor do GSH. O GSH é um tripéptido altamente reativo, largamente distribuído em vários tecidos dos organismos animais, que é essencial para a manutenção da capacidade funcional das células e da sua integridade morfológica. De facto é o mecanismo de defesa intracelular mais importante contra radicais livres, tanto endógenos como exógenos, e contra várias substâncias citotóxicas, incluindo o paracetamol. O paracetamol exerce o seu efeito citotóxico através da utilização progressiva do GSH. A NAC desempenha o seu papel mantendo níveis adequados de GSH, contribuindo assim para a proteção celular. Desta forma a NAC representa um antídoto específico para a intoxicação por paracetamol. O efeito antioxidante da NAC foi sugerido como explicação possível para os resultados obtidos no artigo de Stav et al (Chest 2009). Neste estudo, 1200mg/dias de NAC, durante 6 semanas foram comparadas com placebo em 24 doentes com DPOC. Os resultados demonstram que o uso de NAC está significativamente associado com a melhoria da capacidade inspiratória e capacidade vital expiratória forçada, provavelmente devido à redução da obstrução à passagem do ar.

6 O uso de NAC tem sido avaliada em administração oral ou por aerossol também em doentes com fibrose pulmonária idiopática. No estudo IFIGENIA, um ano de tratamento com 600mg de NAC 3 vezes por dia adicionalmente ao tratamento base da FPI (prednisona e azatioprina) preservou a capacidade vital e capacidade de difusão do monóxido de carbono (DLco) nesta população. O estudo de Tomioka et al comparou a terapêutica de NAC com a bromexina como grupo controlo; os tratamentos foram administrados durante 12 semanas. A NAC demonstrou retardar a progressão da doença avaliada pela dessaturação ao exercício, CT alta resolução e KL-6 sérica, sem influenciar a função pulmonar e a qualidade de vida. Recentemente, dois estudos avaliaram o tratamento com NAC em indivíduos afetados por fibrose cística. Em ambos os estudo a NAC foi administrada em doses muito elevadas (até 3000 mg por dia durante 4 semanas), sem toxicidade significativa. A eficácia antioxidante da NAC foi associada a uma marcada diminuição da atividade da elastase na expetoração, o marcador da função pulmonar mais importante em doentes que sofrem de fibrose cística. Para além disso, a presença neutrofílica nas vias respiratórias diminuiu após o tratamento, tal como o número de neutrófilos libertadores de elastase. 5.2 Propriedades farmacocinéticas Absorção Em humanos, a acetilcisteína é completamente absorvida após administração oral. Devido ao metabolismo que ocorre na parede intestina e ao efeito de primeira passagem, a biodisponibilidade da acetilcisteína administrada oralmente é muito reduzida (aprox. 10%). Não foram encontradas diferenças para as várias formas farmacêuticas. Em indivíduos com várias doenças cardíacas e respiratórias, a concentração máxima plasmática é obtida entre uma e três horas após administração e as concentrações mantêm-se elevadas durante 24 horas. Distribuição A acetilcisteína é distribuída nas formas não metabolizada (20%) e metabolizada (ativa) (80%) e pode ser encontrada principalmente no fígado, rins, pulmões e secreções brônquicas. O volume de distribuição da NAC varia entre 0,33 a 0,47 L/kg. A ligação às proteínas ocorre em cerca de 50%, 4 horas após a administração e diminui para 20% 12 horas após a administração. Biotransformação e eliminação Após administração oral, a NAC sofre um rápido e extenso metabolismo na parede intestinal e no fígado. O composto metabolizado, cisteína, é considerado ativo após esta transformação. A acetilcisteína e a cisteína partilham a mesma via metabólica. A depuração renal é responsável por cerca de 30% da eliminação total. Após administração oral o tempo de semivida da NAC total é de 6,25 h. 5.3 Dados de segurança pré-clínica A NAC caracteriza-se por uma particular baixa toxicidade. DL50 em ratos é superior a 10g/kg quando a NAC é administrada por via oral. Em tratamentos prolongados, a dose de 1g/kg/dia, administrada oralmente, foi bem tolerada em ratos durante 12 semanas. Em cães a administração oral de 300mg/kg/dia durante 1 ano não demonstrou efeitos tóxicos.

7 A administração de doses elevadas de NAC a ratos e coelhas grávidas não determinaram nascimentos com qualquer malformação. 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1 Lista de excipientes Hidróxido de sódio (para ajuste do ph) Edetado dissódico Água para preparações injetáveis. 6.2 Incompatibilidades Apenas se devem utilizar materiais de plástico ou de vidro para administração do produto. A acetilcisteína não deve ser misturada com outros medicamentos. 6.3 Prazo de validade 3 anos Após reconstituição: 24h 6.4 Precauções especiais de conservação Conservar a temperatura inferior a 25ºC 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente Cada embalagem contém 1 frasco de vidro incolor tipo I com 25 ml de concentrado para solução para perfusão. 6.6 Precauções especiais de eliminação Não existem requisitos especiais para a eliminação. Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais. 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Zambon, Produtos Farmacêuticos, Lda. Rua Comandante Enrique Maya, nº Lisboa Portugal Tel: /4 Fax: ZambonPT@zambongroup.com 8. NÚMERO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

8 Nº de Registo: ml de concentrado para solução para perfusão, 200 mg/ml, frasco para injetáveis de vidro tipo I incolor 9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Data da primeira autorização: 04 de agosto de 1993 Data da última renovação: 28 de outubro de DATA DE REVISÃO DO TEXTO