APRESENTAÇÃO... 4 OBJETIVOS DE APRENDIZADO... 5

Transcrição

1 Índice APRESENTAÇÃO... 4 OBJETIVOS DE APRENDIZADO... 5 CAPÍTULO 1 - ANATOMIA E FISIOLOGIA DO TRATO RESPIRATÓRIO O trato respiratório superior Trato respiratório inferior Sistema respiratório inferior Pulmões e membranas pleurais Superfícies pulmonares de troca gasosa Funções do sistema respiratório Mecanismos protetores do sistema respiratório Barreiras físicas Defesas internas inespecíficas...19 CAPÍTULO 2 - ANATOMIA E FISIOLOGIA DO SISTEMA IMUNE Leucócitos Mediadores da resposta imunológica...23 CAPÍTULO 3 - FISIOPATOLOGIA DAS DOENÇAS ALÉRGICAS Imunologia básica Resposta imunológica Resposta imunológica inespecífica Resposta imunológica específica Reações de hipersensibilidade...27 CAPITULO 4- FUNDAMENTOS, DIAGNÓSTICOS E CONTROLE DA ASMA Introdução Prevalência da asma na infância Definição de asma Causas da asma Inflamação na asma

2 MANUAL DE TREINAMENTO 6. Alterações patológicas na asma Hiper-responsividade brônquica e broncoconstrição Resposta asmática imediata e tardia Fatores desencadeadores Classificação da gravidade da asma Diagnóstico de asma História do paciente e exame físico Testes de função pulmonar Abordagens não terapêuticas para o controle da asma Educação e envolvimento do paciente Evitar os alérgenos Tratamento medicamentoso Broncodilatadores Corticoides Produtos em combinação Antagonistas do receptor de leucotrieno (leukotriene receptor antagonists ltras) Anticorpo anti-ige monoclonal Dispositivos de inalação Inaladores dosimetrados Inaladores de pó seco Nebulizadores Diretrizes para o controle da asma Adesão ao tratamento...66 CAPÍTULO 5 - ALVESCO Farmacologia e farmacocinética de alvesco Ativação pulmonar Conjugação lipídica Distribuição pulmonar Ligação proteica Metabolismo e clearance Distribuição de alvesco Dispositivo e formulação de alvesco Biodisponibilidade oral Deposição pulmonar Sumário...80 CAPÍTULO 6 - ESTUDOS CLÍNICOS Estudos para determinação de dose Estudo comparativo com o propionato de fluticasona Estudo comparativo com a budesonida Segurança e tolerabilidade de ALVESCO na criança

3 CAPÍTULO 7 - O MERCADO Introdução Corticoides inalatórios (cis) Dipropionato de beclometasona Budesonida Propionato de fluticasona Furoato de mometasona Produtos em combinação fixa (combis) Dipropionato de beclometasona + salbutamol Fluticasona + salmeterol Budesonida + formoterol Antagonistas do receptor para leucotrieno (antileucotrienos = ltra) Montelucaste Outros concorrentes Principais companhias concorrentes APÊNDICES I - Produtos por molécula, formulações e apresentações Corticoides inalatórios (cis) Broncodilatadores de longa ação isolados (labas) Antileucotrienos (ltras) II - esquemas de tratamento da asma Tratamento de resgate Tratamento de manutenção com cis Tratamento de manutenção com cis ou combinados III - Tabela resumo comparativo alvesco x outros cis CAPÍTULO 8 - INFORMAÇÕES PARA PRESCRIÇÃO Introdução Informações para prescrição Indicações Contraindicações Instruções de uso/manuseio Posologia e forma de administração Advertências Uso durante a gravidez uso durante a lactação Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco Interações medicamentosas Reações adversas Superdose

4 MANUAL DE TREINAMENTO APRESENTAÇÃO Este módulo de treinamento proporciona uma introdução à anatomia, fisiopatologia e epidemiologia associadas à asma. A anatomia clinicamente importante das vias aéreas inferiores inclui estruturas dos brônquios, bronquíolos e pulmões. Além disso, também saberemos como é feito o diagnóstico e o tratamento da asma. As doenças alérgicas em geral são as condições crônicas mais comuns em crianças e a segunda mais comum em adultos. A asma deve ser compreendida no contexto do sistema imunológico humano, com seus componentes celulares e os seus mediadores. Embora a função primária do sistema imunológico seja proteger o corpo contra ameaças, seus componentes podem se tornar inapropriadamente ativados, resultando em uma resposta alérgica exacerbada e em sintomas de doenças alérgicas, como é o caso da asma. A asma é uma doença inflamatória crônica, provocada por uma resposta inflamatória exagerada em resposta a alérgenos, que compromete a mucosa das cavidades nasais. É caracterizada por excesso de produção de imunoglobulinas da classe IgE e por eosinofilia acentuada. O sintoma característico da asma é a falta de ar. O tratamento farmacológico é o tratamento mais comumente utilizado para asma. Os corticoides inalatórios e os broncodilatadores compõem os principais medicamentos para o tratamento. O paciente para o qual a farmacoterapia falha pode ser candidato à imunoterapia, um tratamento que abranda a resposta alérgica. 4

5 OBJETIVOS DE APRENDIZADO Após completar este Módulo, você deverá estar apto a: Identificar a anatomia básica das vias aéreas inferiores e as doenças que acometem essas vias, principalmente a asma. Conhecer como acontece a resposta imunológica em um indivíduo sadio, bem como a participação dos componentes celulares e dos mediadores. Saber as diferenças entre a resposta imunológica em um indivíduo normal e em um paciente com asma. Explicar os mecanismos fisiopatológicos da asma. Explicar a importância da história clínica, história de exposição a alérgenos e história familiar de alergia (antecedentes familiares de atopia) no diagnóstico de asma. Explicar elementos do diagnóstico diferencial de asma. Conhecer as principais classes de medicamentos utilizados no tratamento da asma. 5

6 MANUAL DE TREINAMENTO CAPÍTULO 1 ANATOMIA E FISIOLOGIA DO TRATO RESPIRATÓRIO Na asma, ocorre uma resposta imunológica anormal que compromete estruturas anatômicas do trato respiratório inferior. Podemos dizer que a asma é uma doença proporcionada por uma disfunção do sistema imune. Dessa forma, é importante compreender a anatomia e a fisiologia do sistema respiratório, bem como os mecanismos imunológicos que estão relacionados ao processo que desencadeia a asma. O sistema respiratório tem origem no nariz e na boca e continua através das vias aéreas até os pulmões. O ar penetra no sistema respiratório por meio das narinas e da boca e avança através da garganta (faringe) até a laringe. Nas paredes da faringe podemos observar as amígdalas, que são órgãos linfáticos que contribuem para a defesa de nosso organismo. Na entrada da laringe há um pequeno órgão muscular (epiglote) que se fecha durante a deglutição e, dessa maneira, impede que os alimentos ingeridos penetrem nas vias respiratórias. Em continuidade com a laringe temos a traqueia, que se ramifica em dois brônquios, que por sua vez ramificam-se em bronquíolos. Na extremidade de cada bronquíolo existem múltiplas cavidades semelhantes a bolhas de ar ou cachos de uva, que são os alvéolos. Cada pulmão contém milhões de alvéolos que são circundados por uma densa rede de capilares sanguíneos. É através da parede dos capilares que ocorre a troca de gases (O 2 e CO 2 ) entre o sangue e os alvéolos. Figura 1 - Alvéolo e troca de gases Capilar sanguíneo arterial Capilar sanguíneo venoso Alvéolo Oxigênio Gás carbônico Didaticamente, o sistema respiratório pode ser dividido em duas partes: Vias aéreas superiores: nariz, seios paranasais, faringe e laringe. Vias aéreas inferiores: traqueia, brônquios, bronquíolos, suas ramificações e os alvéolos. As ramificações dos bronquíolos e os alvéolos compõem os pulmões, que são revestidos por uma fina membrana: a pleura. 6

7 Figura 2 - Sistema respiratório Fossas nasais Laringe Seios paranasais Faringe Traqueia Pulmões Brônquios Bronquíolos Alvéolos Diafragma Como na asma há o comprometimento dos brônquios, vamos nos deter no trato respiratório inferior. 1. O TRATO RESPIRATÓRIO SUPERIOR O trato respiratório superior, ou vias aéreas superiores, inicia-se com o nariz e a boca as duas portas de entrada e de saída que unem o sistema respiratório ao ambiente externo. O nariz e a boca têm relação íntima no interior da cabeça. O assoalho do nariz é o teto da boca. A boca geralmente não é considerada tão importante quanto o nariz na fisiologia da via aérea superior. 2. TRATO RESPIRATÓRIO INFERIOR As vias aéreas superiores e inferiores podem ser delimitadas por uma linha imaginária ao nível da laringe. Acima dessa linha temos as vias aéreas superiores (nariz e cavidades nasais, seios paranasais, amígdalas, laringe e cordas vocais) e abaixo dessa linha temos as vias aéreas inferiores (traqueia, brônquios principais e secundários, bronquíolos e alvéolos) (Figura 3). 7

8 MANUAL DE TREINAMENTO Figura 3 - O trato respiratório inferior Epiglote Faringe Laringe Traqueia Brônquio Pulmão O trato respiratório inferior compreende a traqueia, os brônquios e todas as suas divisões, bem como os pulmões. Um pulmão humano adulto contém cerca de 300 milhões de alvéolos. Estendendoos em uma superfície plana, eles recobririam uma área do tamanho de uma quadra de tênis SISTEMA RESPIRATÓRIO INFERIOR Brônquios Bronquíolos Pulmões Está constituído pelos brônquios, bronquíolos e suas ramificações e, finalmente, pelos ductos alveolares e alvéolos que compõem os pulmões. Esses elementos são quase completamente estéreis em uma pessoa sadia e o ar inalado pode passar livremente através da laringe para a traqueia e os pulmões. 8

9 Figura 4 - Componentes do sistema respiratório inferior Brônquios Brônquio primário esquerdo Brônquio primário direito Carina Cavidade pleural Alvéolos Bronquíolos Ducto alveolar Bronquíolo terminal Na carina, a traqueia divide-se em dois ramos: Brônquio primário principal direito - é o de maior calibre; Brônquio primário principal esquerdo - é o mais longo. Esses brônquios apresentam então uma série de ramificações que dão ao trato respiratório a aparência de uma árvore, a árvore respiratória PULMÕES E MEMBRANAS PLEURAIS Os pulmões são órgãos esponjosos que estão alojados em bolsas formadas pela membrana pleural. A membrana pleural tem duas camadas entre as quais existe a cavidade pleural. Um fluido é secretado pelas membranas. Sua finalidade é manter aderidas as membranas (por meio da tensão superficial do fluido) e permitir que elas deslizem suavemente uma sobre a outra, durante a ação de respirar. Ambos os pulmões estão localizados no interior da cavidade torácica (que também é compartilhada com o coração e com os principais vasos sanguíneos). O pulmão esquerdo é menor e deve acomodar o coração, que fica dentro de sua própria bolsa, o pericárdio (veja Figura 5). 9

10 MANUAL DE TREINAMENTO Figura 5 - Anatomia da cavidade torácica Brônquio primário direito Artéria pulmonar direita Veia pulmonar direita Pericárdio Brônquio primário esquerdo Artéria pulmonar esquerda Veia pulmonar esquerda Membrana pleural Coração Fissuras profundas dividem o pulmão em diferentes lobos; eles recebem ar por meio dos ramos principais da árvore traqueobrônquica. Cada brônquio primário divide-se para criar um ramo principal para cada lobo pulmonar. O brônquio primário direito divide-se em três brônquios secundários, ou lobares, os quais se dirigem para dentro dos três lobos do pulmão direito. O brônquio primário esquerdo divide-se em dois brônquios secundários que se dirigem para os dois lobos do pulmão esquerdo (veja Figura 6). Figura 6 - Lobos dos pulmões Lobo superior direito Lobo superior esquerdo Lobo inferior direito Lobo médio direito Lobo inferior esquerdo 10

11 Os brônquios sofrem divisões subsequentes até formar os bronquíolos terminais, que então se dividem em bronquíolos respiratórios, os quais por sua vez, dividemse em ductos alveolares. Os ductos alveolares são progressivamente povoados de alvéolos formando um cacho de alvéolos, muito semelhante a um cacho de uvas (veja Figura 7). Figura 7 - Estrutura de um lóbulo pulmonar Alvéolo Ductos alveolares Arteríola pulmonar Bronquíolo terminal Vênulas pulmonares O alvéolo é a menor unidade funcional do sistema respiratório e compreende um minúsculo saco com uma parede semipermeável muito delgada, através da qual o oxigênio e o gás carbônico podem passar. Existem cerca de 23 níveis de ramificações na árvore traqueobrônquica, através dos quais ela fornece ar aos 300 milhões de alvéolos, correspondente a 65 m 2 (aproximadamente o tamanho de uma quadra de tênis). Essa área superficial de grandes dimensões permite uma rápida e efetiva troca de gás carbônico por oxigênio (troca gasosa). A troca gasosa não tem lugar nas primeiras 16 ou 17 ramificações, ou gerações, da árvore traqueobrônquica. Essa região é conhecida como zona de condução. Ela serve para simplesmente transportar o ar inalado até as restantes 6 ou 7 ramificações, que são conhecidas como zona respiratória (veja Figura 8). 11

12 MANUAL DE TREINAMENTO Figura 8 - Gerações ou ramificações da árvore traqueobrônquica Número da ramificação Estrutura 0 Traqueia 1 Brônquio Bronquíolos Bronquíolos terminais Bronquíolos respiratórios Ductos alveolares Sacos alveolares Vias aéreas de condução Vias aéreas respiratórias É na zona respiratória que a troca gasosa ocorre efetivamente. O diâmetro do lúmen da via aérea diminui rapidamente. Os bronquíolos atingem um diâmetro de menos de 1 mm e não têm anéis de cartilagem. Sem o suporte desses anéis de cartilagem, não existe nada que impeça a musculatura lisa que circunda e reveste os bronquíolos de causar um bloqueio (oclusão), caso se contraia. Isso é conhecido como broncoconstrição. A broncoconstrição é um fenômeno-chave que ocorre na asma e pode ser ameaçador à vida. A distância de um bronquíolo terminal para os alvéolos mais distais é de apenas cerca de 5 cm mas, devido à extensa ramificação, essa zona respiratória constitui a principal porção do pulmão, com um volume de cerca de 2,5 litros, quando relaxada. A maioria da resistência ao fluxo aéreo ocorre nas vias aéreas centrais, no interior dos brônquios e bronquíolos. Os delicados elementos terminais, os alvéolos, não são submetidos a pressões elevadas ou a ar em movimento muito rápido, pois isso poderia danificá-los. Aprendizado-chave: BRONCOCONSTRIÇÃO A broncoconstrição, um fenômeno-chave da asma, é causada pela contração da musculatura lisa ao redor dos bronquíolos. Isso torna difícil a respiração para o paciente asmático. 12

13 2.3. SUPERFÍCIES PULMONARES DE TROCA GASOSA Os ductos alveolares estão forrados com alvéolos e sacos alveolares (2 ou mais alvéolos dividindo uma abertura comum). As paredes dos alvéolos são compostas primariamente por células simples, conhecidas como células alveolares do tipo I, nas quais ocorre a troca gasosa. Dentro das paredes alveolares, há células de defesa móveis (macrófagos) que removem dos alvéolos as partículas finas provenientes do ar respirado (poeira), por meio de um processo chamado fagocitose as partículas são englobadas pelos macrófagos e fragmentadas (digeridas). Essas células são conhecidas como macrófagos alveolares. Figura 9 - Estrutura do alvéolo Alvéolo Célula do tipo I Célula do tipo II (surfactante) Macrófagos Capilar Hemácia Membrana respiratória O oxigênio move-se através dos epitélios alveolar e capilar, por um processo conhecido como difusão (movimento de gás de um meio com concentração elevada, para um meio com concentração baixa). Essa difusão ocorre porque existe uma concentração elevada de oxigênio no interior do alvéolo, em comparação com a concentração de oxigênio do sangue que percorre o capilar. O reverso é aplicável ao gás carbônico, que se move do sangue nos capilares para o interior dos alvéolos, de onde é expelido com o ar expirado. 13

14 MANUAL DE TREINAMENTO Aprendizado-chave: TROCA GASOSA A troca gasosa entre o interior dos sacos alveolares (cheios de ar) e o sangue nos capilares que percorrem os septos alveolares permite uma oxigenação apropriada do sangue. Graças à hemoglobina presente nas hemácias (ou glóbulos vermelhos), o oxigênio é levado aos músculos e demais órgãos, e o gás carbônico é trazido aos pulmões, para que seja expirado. Figura 10 - Troca gasosa nos alvéolos Membrana semipermeável Ar alveolar CO 2 O 2 Capilar CO 2 O 2 Sangue fluindo para o alvéolo [CO 2 ] elevado [O 2 ] baixo Sangue deixando o alvéolo [CO 2 ] baixo [O 2 ] elevado Resistência das vias aéreas A taxa de fluxo de ar através dos pulmões pode ser determinada pela seguinte equação: Taxa de fluxo de ar = Diferença de pressão* Resistência * Diferença entre o interior dos pulmões e a atmosfera. 14

15 Vários fatores afetam a resistência das vias aéreas: Tamanho das vias aéreas: a resistência é menor durante a inspiração, quando o diâmetro dos brônquios e bronquíolos está maior devido à expansão da caixa torácica. Contração da musculatura lisa: as paredes do sistema respiratório contêm musculatura lisa. Apesar de podermos controlar voluntariamente nossa frequência respiratória (usando o diafragma e músculos intercostais), não podemos contrair voluntariamente nossos bronquíolos. Nos pulmões, quando ocorrem estímulos dos nervos simpáticos, os bronquíolos sofrem uma dilatação que é devida ao relaxamento da musculatura brônquica lisa; enquanto que a estimulação dos nervos parassimpáticos causa broncoconstrição, por contrair a musculatura brônquica lisa. Todas essas ações são mediadas por compostos químicos chamados neurotransmissores, os quais agem sobre determinados receptores (veja a Tabela 1). Tabela 1 - Inervação da musculatura brônquica lisa Sistema nervoso autônomo Neurotransmissor Receptor Efeito sobre os bronquíolos Divisão simpática Noradrenalina (NA) Beta 2 - adrenérgico Relaxa a musculatura lisa, dilata os bronquíolos Divisão parassimpática Acetilcolina (Ach) Colinérgicomuscarínico Contrai a musculatura lisa e retrai os bronquíolos Medições do fluxo de ar A ventilação, ou inspiração/expiração, é medida em termos de fluxo de ar. A espirometria é o exame que mede volumes e fluxos aéreos. Aprendizado-chave: MEDIÇÕES DO FLUXO DE AR Várias medições do fluxo de ar podem ser usadas para identificar e diferenciar as doenças respiratórias. Volume corrente (VC) Volume de ar inspirado e expirado durante cada movimento respiratório normal (sem esforço para inspirar ou expirar). No adulto esse volume é de 500 ml, embora possa variar consideravelmente entre indivíduos e na mesma pessoa em momentos diferentes. 15

16 MANUAL DE TREINAMENTO Volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF 1 ) Máximo ar que pode ser expirado durante o primeiro segundo, a partir de uma inspiração máxima. Esse volume é o mais usado na prática para avaliar as doenças obstrutivas como a asma. O paciente asmático, quando em obstrução, tem o VEF 1 diminuído indicando a dificuldade de expirar o ar. Porém, ao usar um broncodilatador, o VEF 1 pode voltar próximo ao normal. Pico do fluxo expiratório (PFE) Fluxo máximo de ar medido após uma inspiração máxima. Fluxo de ar = Volume (litros) Tempo (segundos) Existem aparelhos simples e portáteis, chamados peak flow, que medem o PFE, basta para isso inspirar profundamente e soltar o ar rapidamente dentro do aparelho, como se estivesse apagando uma vela. Essa é uma forma bastante útil de avaliar se um paciente asmático está bem e respondendo adequadamente ao tratamento. 3. FUNÇÕES DO SISTEMA RESPIRATÓRIO A principal função do sistema respiratório é conduzir oxigênio (O 2 ) até o sangue e eliminar gás carbônico (CO 2 ) do sangue. O oxigênio é necessário para a obtenção de energia por todas as células do organismo. Por outro lado, o gás carbônico é um metabólito resultante da queima do oxigênio. A condução do oxigênio até os alvéolos pulmonares ocorre durante a inspiração, que é um processo ativo, ou seja, depende de esforço físico. Por outro lado, a eliminação do gás carbônico ocorre durante a expiração, que é um processo passivo (não depende de nosso esforço). Dessa forma, o ar inspirado rico em oxigênio é levado até os alvéolos, enquanto que o ar expirado, rico em CO 2, é eliminado. Durante a respiração, ocorre o transporte de uma grande quantidade de ar do ambiente para os pulmões, frequentemente contaminado com micro-organismos (vírus e bactérias), poeira e outros poluentes, que são depositados na parede das vias aéreas. Dessa maneira, além das trocas gasosas, o aparelho respiratório também desempenha um importante papel na defesa do nosso organismo. Essa defesa é constituída por uma barreira física que reveste as paredes do sistema respiratório e cujos principais componentes são a mucosa e o muco. 16

17 4. MECANISMOS PROTETORES DO SISTEMA RESPIRATÓRIO O sistema respiratório está aberto ao ambiente externo, portanto, deve ser capaz de se proteger dos gases potencialmente danosos, dos fluidos e das partículas, incluindo patógenos transportados pelo ar, tais como vírus, bactérias e fungos. Os patógenos podem representar uma ameaça, seja diretamente, pela invasão das células do trato respiratório, seja indiretamente, pela liberação de toxinas perigosas que podem espalhar-se pelo próprio sistema circulatório do corpo. Os mecanismos protetores estão presentes ao longo de todo o trato respiratório para prevenir danos à mucosa e às superfícies alveolares causados por partículas externas inaladas e patógenos que entram através do nariz ou boca. Essas defesas podem ser classificadas em: Barreiras físicas. Defesas internas inespecíficas. Defesas internas específicas (imunidade) BARREIRAS FÍSICAS Mucosa Todo o sistema respiratório é revestido por uma membrana constituída por uma camada de células epiteliais chamada de mucosa. A maioria dessas células apresenta em sua superfície cílios que são responsáveis pela movimentação e remoção do muco. Figura 11 - Mucosa respiratória Túbulo Célula caliciforme Célula ciliada do epitélio colunar Muco Cílios Epitélio colunar pseudoestratificado Células mucosas Células serosas 17

18 MANUAL DE TREINAMENTO Entre as células epiteliais da mucosa encontram-se as células caliciformes, que são especializadas na produção de muco. O muco é constituído por 95% de água e por 5% de proteínas, principalmente as mucinas e as imunoglobulinas. Muitas vezes, também podemos observar algumas células inflamatórias, por exemplo, mastócitos e eosinófilos, entremeando o muco. A principal função da mucosa respiratória, do muco e dos batimentos ciliares é a proteção contra agentes agressores. Em uma pessoa saudável, o nariz e os seios paranasais produzem quase 1 litro de secreções por dia. A quantidade pode dobrar quando há inflamação por reação alérgica ou infecção. Uma parte dessas secreções será eliminada, porém a maior parte do fluido e do muco é deglutida e reciclada pelo corpo. A mucosa e o muco constituem uma verdadeira barreira física que ajuda a evitar a penetração de qualquer agente invasor para o interior de nosso organismo. Broncoespasmo, tosse e espirro Esses reflexos são disparados pela irritação proveniente de partículas que se assentam nas vias aéreas superiores: A tosse retira as partículas da laringe, traqueia e dos brônquios principais. A ação de tossir é ampliada pelo broncoespasmo (estreitamento das vias aéreas causado pela contração da musculatura lisa brônquica). Essa reação à irritação é algumas vezes chamada reflexo vagal, devido ao envolvimento do nervo vago na mesma. O espirro expele partículas das fossas nasais e da faringe superior. Transporte mucociliar Partículas que se assentam no muco que reveste as vias aéreas são removidas pelo sistema de transporte mucociliar. O muco age como uma barreira e também envolve as partículas que ficam aderidas a ele. A ação ciliar empurra os detritos para cima, a partir dos bronquíolos terminais, em direção à faringe, de onde o muco pode ser deglutido ou cuspido para fora. Surfactante O agente surfactante recobre quaisquer partículas que atinjam os alvéolos, tornando-as suscetíveis ao ataque dos macrófagos alveolares. 18

19 4.2. DEFESAS INTERNAS INESPECÍFICAS Se um patógeno ultrapassa a barreira física constituída pela mucosa epitelial, ele encontra uma gama de defesas de segunda linha e processos defensivos. Aprendizado-chave: GRANULÓCITOS É importante conhecer o papel dos eosinófilos e mastócitos, devido à sua importância no desenvolvimento da inflamação das vias aéreas. Inflamação Quando as células são danificadas, um mecanismo conhecido como inflamação é iniciado com a finalidade de limpar a área lesada, eliminando dela os patógenos invasores, antes de efetuar o reparo necessário. A inflamação resulta em quatro sinais/sintomas característicos que se fazem presentes no local afetado: Rubor (vermelhidão). Dor. Calor (aumento da temperatura). Inchaço (ou edema). Esses sintomas externos resultam de vários processos que ao todo pertencem ao processo inflamatório. Existem três estágios distintos envolvidos no processo inflamatório. Vasodilatação. Migração de fagócitos para o local da lesão. Reparo do tecido. Aprendizado-chave: INFLAMAÇÃO É importante compreender a inflamação, já que ela é um processo-chave na patogênese da asma. Na asma, o mau funcionamento dos mecanismos de defesa e a inflamação causam um efeito danoso sobre as vias aéreas. A redução da inflamação é o que se espera com o uso de corticoides inalatórios. 19

20 MANUAL DE TREINAMENTO CAPÍTULO 2 ANATOMIA E FISIOLOGIA DO SISTEMA IMUNE Respostas imunológicas eficazes exigem a ação conjunta entre os leucócitos e os mediadores da resposta imunológica. Vamos conhecer esses elementos: 1. LEUCÓCITOS Os leucócitos são células sanguíneas brancas que se desenvolvem a partir de um progenitor comum na medula óssea: a célula-tronco hematopoiética (Figura 12). Figura 12 - Árvore genealógica dos leucócitos Na medula óssea Célula-tronco hematopoiética Célula-tronco linfoide Célula-tronco mieloide Linfócitos Granulócitos No sangue Linfócito B Linfócito T Célula NK Neutrófilo Eosinófilo Basófilo Monócito Células efetoras Mastócito Macrófago Plasmócito Linfócito T ativado Todos os leucócitos originam-se de células-tronco hematopoiéticas na medula óssea, que podem diferenciar-se em ampla gama de células, com diferentes papéis na resposta imune. Os leucócitos mais importantes são: Linfócitos. Granulócitos. Monócitos. 20

21 Linfócitos Os linfócitos atuam como mediadores de toda resposta imunológica. Os linfócitos mais importantes incluem: Linfócitos T. Linfócitos B. Células natural killer (NK). Linfócitos T Linfócitos T originam-se na medula óssea e migram ao timo, onde amadurecem. Após a maturação, os linfócitos T migram para os tecidos e sangue e são ativados pelas células apresentadoras de antígenos. Por meio da produção de interleucinas, os linfócitos T estimulam a proliferação dos linfócitos B. Linfócitos B Linfócitos B são produzidos na medula óssea onde permanecem durante a maturação. Quando um linfócito T é exposto a um antígeno específico, por meio da produção de interleucinas, ele estimula os linfócitos B a produzirem anticorpos. Esses anticorpos são específicos e também são chamados de imunoglobulinas (Ig). Há cinco classes de imunoglobulina: IgG, IgA, IgM, IgD e IgE. Linfócitos B produzirão apenas anticorpos específicos (como chave e fechadura) para destruir o antígeno para o qual foram treinados. Células Natural Killer As células natural killer atuam, principalmente, na resposta imunológica inespecífica. São responsáveis por destruir células que foram invadidas por antígenos. Granulócitos Granulócitos são glóbulos brancos que estocam grânulos em seu interior. São células de defesa que, quando estimuladas, liberam seus grânulos que contêm citoquinas e quimiocinas que promovem uma reação inflamatória. A reação inflamatória, que surge em resposta a uma lesão, auxilia no combate contra os agentes agressores. É caracterizada por rubor, calor, edema e dor. 21

22 MANUAL DE TREINAMENTO Podemos identificar os seguintes tipos de granulócitos: Neutrófilos: São rapidamente recrutados para locais de inflamação e infecção e são importantes componentes da resposta imunológica inespecífica. Eosinófilos: São primariamente encontrados no tecido epitelial dos sistemas respiratório, gastrointestinal e urogenital. Essas células liberam grânulos proteicos que contêm mediadores inflamatórios que destroem os antígenos, além de desencadear uma resposta inflamatória local. Basófilos: São recrutados aos locais de inflamação, onde liberam grânulos contendo proteínas e mediadores inflamatórios, que podem ser tóxicos aos antígenos e a outras células. Monócitos Dependendo da necessidade do sistema imune, os monócitos podem se diferenciar em mastócitos ou macrófagos. Mastócitos Outro tipo de leucócito que contém grânulos em seu interior são os mastócitos. Entretanto, não são considerados granulócitos porque se originam de uma célula precursora diferente (monócito). Os mastócitos estão presentes nas mucosas, inclusive no sistema respiratório. Após a produção de anticorpos pelos linfócitos B, os mastócitos exibem esses anticorpos em sua superfície e ficam presentes em toda extensão da mucosa. Quando um antígeno liga-se a esses anticorpos da superfície dos mastócitos ocorre a liberação de seus grânulos, que contêm enzimas, quimiocinas 1, citoquinas 2 e outros mediadores da resposta inflamatória. Macrófagos Os macrófagos são comumente encontrados na mucosa do sistema respiratório. Os macrófagos englobam e digerem antígenos por um processo chamado de fagocitose 3. 1 QUIMIOCINA Responsável pela atração de leucócitos para os tecidos infl amados. 2 CITOQUINA Termo genérico empregado para designar um extenso grupo de moléculas proteicas envolvidas na emissão de sinais entre as células durante o desencadeamento das respostas imunológicas. 3 FAGOCITOSE Englobamento e digestão de partículas sólidas e micro-organismos pelos macrófagos. 22

23 Outras funções desempenhadas pelos macrófagos são: Liberação de citoquinas que recrutam e ativam outros leucócitos. Apresentação de antígenos, pela qual materiais digeridos são quebrados no interior dos macrófagos e apresentados aos linfócitos T, contribuindo à resposta imune adaptativa. Os macrófagos modificados, que têm a função de apresentar os antígenos aos linfócitos T, são chamados de células apresentadoras de antígeno. 2. MEDIADORES DA RESPOSTA IMUNOLÓGICA A produção, o recrutamento, a migração, a ativação e a sobrevivência de leucócitos são coordenados por proteínas solúveis chamadas de mediadores da resposta imunológica, que são produzidas pelos próprios leucócitos. As citoquinas constituem o principal grupo de mediadores imunológicos e são representadas por vários componentes produzidos pelas células que compõem o sistema imune. Algumas das principais classes de citoquinas incluem: Interleucinas (ILs): controlam a produção e ativação de linfócitos. Quimiocinas: atuam como quimioatrativos para leucócitos, pois atraem os leucócitos para os locais de inflamação. Interferons (IFNs): possuem atividade citoprotetora, além de ativar macrófagos. Fator de Necrose Tumoral (TNF): ajuda a eliminar as células que foram lesadas por antígenos. A resposta imunológica também é afetada por outros mediadores que são liberados, principalmente, pelos granulócitos e mastócitos. Alguns exemplos incluem: Histamina: promove constrição da musculatura lisa brônquica e estimula a vasodilatação. Cininas: proteínas que causam vasodilatação. Prostaglandinas: são liberadas por células lesadas que intensificam os processos inflamatórios e que atraem macrófagos. Leucotrienos: promovem contração da musculatura das vias aéreas. Fator ativador de plaquetas (PAF): um dos mais potentes indutores da resposta inflamatória. Estimula edema, recrutamento e ativação dos leucócitos. Proteínas do sistema complemento : proteínas plasmáticas que se inserem no interior das paredes celulares que estimulam a degranulação de mastócitos, promovem fagocitose e ampliam a inflamação. São ativadas por anticorpos ligados a antígenos ou por antígeno isolados. 23

24 MANUAL DE TREINAMENTO CAPÍTULO 3 FISIOPATOLOGIA DAS DOENÇAS ALÉRGICAS Quando a barreira física 4 do sistema respiratório não é capaz de evitar que um agente agressor invada nosso organismo, entra em ação o sistema imune. A seguir, descrevemos como o sistema imune faz para nos defender e qual o papel dos componentes que foram descritos anteriormente. 1. IMUNOLOGIA BÁSICA O sistema imune é constituído por um conjunto extraordinariamente complexo de células e por mediadores da resposta imunológica que defendem o corpo contra agentes agressores, tais como micro-organismos, pólen, poeira, ácaros etc. De maneira geral, esses agentes agressores são denominados de antígenos. No caso das reações alérgicas, os antígenos são chamados de alérgenos. Quando esse sistema de defesa torna-se inapropriadamente ativado na presença de algum alérgeno, gerando uma resposta imunológica exagerada, ocorre uma reação alérgica. Para melhor compreendermos o mecanismo que desencadeia a asma e como atuam os medicamentos usados no tratamento dessa doença, é importante conhecermos como funciona a resposta imunológica em um indivíduo sadio. Portanto, vamos revisar os principais componentes do sistema imune e as vias pelas quais ele responde às ameaças. Os principais componentes do sistema imune são: Componentes celulares (leucócitos): macrófagos, granulócitos (eosinófilos, neutrófilos e basófilos), mastócitos, linfócitos T, B e outros; Componentes humorais: são os mediadores da resposta imunológica, produzidos pelos leucócitos. Essas substâncias desempenham importante papel no estímulo da resposta inflamatória da asma: citoquinas, interleucinas, histamina e prostaglandinas. 2. RESPOSTA IMUNOLÓGICA Os agentes agressores, ou antígenos, são confrontados por dois tipos de resposta imunológica: inespecífica e específica. 4 BARREIRA FÍSICA Revestimento das paredes do sistema respiratório, cujos principais componentes são a mucosa e o muco. 24

25 2.1. RESPOSTA IMUNOLÓGICA INESPECÍFICA Também conhecida como resposta imunológica natural, constitui a primeira linha de defesa do organismo contra agentes agressores (antígenos). Essa forma de imunidade não preserva memória contra agentes previamente encontrados, ou seja, não proporciona memória imunológica. A primeira onda de resposta imunológica inespecífica é desempenhada pelos macrófagos presentes nas mucosas. Como mencionado anteriormente, alguns macrófagos eliminam os antígenos, enquanto outros se transformam em células apresentadoras de antígenos. Também são atraídos para o local da invasão os linfócitos Natural Killer, que identificam e eliminam células invadidas pelos antígenos. Ao mesmo tempo, alguns granulócitos (eosinófilos, basófilos e neutrófilos) presentes no local liberam seus mediadores que atrairão mais granulócitos. O grande afluxo de granulócitos para esse local libera uma grande quantidade de mediadores da resposta imunológica (histamina, quimiocinas, prostaglandinas, leucotrienos e fator ativador plaquetário). Os grânulos liberados pelos granulócitos, além da destruição direta dos antígenos, também desencadeiam uma cadeia complexa de eventos que levam a dano tecidual e inflamação, os quais contribuem para o combate contra os antígenos. A reação inflamatória segue uma sequência típica de eventos (Figura 13), e é caracterizada por vermelhidão, edema, dor e calor. Figura 13 - Estágios da resposta inflamatória Antígeno Mediadores inflamatórios Fatores de crescimento 1. Lesão e/ou Infecção 2. Vasodilatação 3. Migração de macrófagos 4. Reparo tecidual A resposta inflamatória envolve a liberação de mediadores inflamatórios que causam vasodilatação e o rápido influxo de macrófagos para a área afetada. Uma vez que isso frequentemente resulta em lesão tecidual, o reparo ocorrerá somente quando a lesão/infecção estejam controlados. 25

26 MANUAL DE TREINAMENTO 2.2. RESPOSTA IMUNOLÓGICA ESPECÍFICA Também chamada de imunidade adquirida, a resposta imunológica específica desenvolve-se cerca de 4 a 7 dias após a exposição inicial ao antígeno e defende o corpo contra agentes que escaparam da resposta imunológica inespecífica. A resposta imune específica caracteriza-se pela memória imunológica que prepara o corpo para reagir rapidamente contra quaisquer exposições subsequentes ao mesmo antígeno. Esse tipo de resposta imunológica proporciona atividades imunológicas mais intensas e diretas. Quando a resposta imunológica específica desenvolve-se inapropriadamente contra determinados antígenos não patogênicos, como, por exemplo, contra os alérgenos, ocorrem as reações alérgicas, também conhecidas como reações de hipersensibilidade (Figura 14). Figura 14 - Resposta imune anormal a antígenos não agressores Exposição Reexposição 4-7 dias Resposta específica Adquirida Memória Memória de longo prazo Resposta específica Imediata Potente Resposta inapropriada de hipersensibilidade (p. ex. alergia) Transtornos de hipersensibilidade envolvem uma resposta inapropriada de parte do sistema imune específico quando provocado por um antígeno normalmente inócuo. A resposta imunológica específica inicia-se na superfície mucosa, com o antígeno sendo capturado e processado por células apresentadoras de antígenos, que, por sua vez, liberam alguns tipos de citoquinas e ativam os linfócitos T. A seguir, os linfócitos T proliferaram e secretam interleucinas que ativam linfócitos B, que, por sua vez, promovem a secreção de imunoglobulinas (anticorpos). Os linfócitos B ativados migram para os tecidos, onde são liberados os anticorpos (imunoglobulinas), que têm as seguintes funções: Neutralizam bactérias, vírus ou toxinas. Fixam-se na superfície dos mastócitos presentes nas mucosas. 26

27 Memória Imunológica Após uma resposta imunológica bem-sucedida, os linfócitos T e B adquirem memória e ficam em estado de quiescência (dormência). Durante uma exposição subsequente ao mesmo antígeno haverá uma resposta imunológica mais rápida e eficaz REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE Reações de hipersensibilidade são disfunções da resposta imunológica específica. Essas reações são inapropriadas em intensidade e duração e frequentemente levam à lesão tecidual. Quatro tipos distintos de hipersensibilidade foram definidos (tipos I a IV) (Figura 15). Podemos dizer que a reação alérgica que ocorre em pacientes com asma é uma reação de hipersensibilidade tipo I. Figura 15 - Tipos de reações de hipersensibilidade Tipo I Tipo II Tipo III Tipo IV Complexo imune Célula cutânea Mecanismo envolvido Mastócito + Antígeno Droga Eritrócito Vaso sanguíneo Complemento Linfócito T helper Linfócito T citotóxica Complemento Morte celular Morte celular Citoquinas Anticorpos e tipos celulares envolvidos Anticorpo IgE Ativação de mastócitos Anticorpo IgG complemento, células NK, macrófagos Anticorpo IgG complemento, macrófagos Linfócitos T Exemplos Rinite alérgica, asma, anafilaxia sistêmica 5 Hipersensibilidade a certas drogas, p. ex. antibióticos sistêmicos Lúpus 6, doença do soro Inflamação ou citotoxicidade 7, dermatite de contato, reação à tuberculina 8 Embora todas as reações de hipersensibilidade envolvam uma resposta imunológica inapropriadamente intensa a um antígeno, os quatro tipos possuem mecanismos e desencadeantes distintos. 27

28 MANUAL DE TREINAMENTO Reação de Hipersensibilidade Tipo I (Reações Alérgicas) Reações de hipersensibilidade tipo I são caracterizadas pela liberação dos grânulos dos mastócitos, previamente sensibilizados, no momento em que eles entram em contato com os alérgenos. Os mastócitos sensibilizados apresentam imunoglobulinas da classe E (IgE) ligadas à sua superfície (Figura 16). Esses tipos de reações são frequentemente conhecidos como reações alérgicas, pois desenvolvem-se em resposta a alérgenos que normalmente não desencadeiam nenhum tipo de reação em indivíduos sadios. Figura 16 - Mecanismo de uma reação alérgica (hipersensibilidade tipo I) Antígeno Eosinófilo Quimiotaxinas Vasodilatação Mastócito Histamina Leucotrienos Prostaglandinas Edema Prurido Reações alérgicas ocorrem quando um sistema imune específico adaptativo foi inapropriadamente sensibilizado a um antígeno normalmente inócuo. A interação entre o antígeno e IgE na superfície dos mastócitos induz a degranulação de mastócitos e a liberação de citocinas, que induzem a sintomas alérgicos e recrutam outras células imunes, como os eosinófilos. Enquanto indivíduos sadios não são afetados pelos alérgenos, indivíduos atópicos desencadeiam respostas imunológicas exageradas contra esses elementos. 1 ANAFILAXIA SISTÊMICA Reação anafi lática intensa que decorre da liberação em todo organismo de histamina e outros mediadores químicos, produzindo severas alterações circulatórias e respiratórias. 6 LÚPUS Doença autoimune que leva a uma reação infl amatória de vários órgãos e tecidos. 7 CITOTOXICIDADE Algo que é tóxico à célula. 8 TUBERCULINA Líquido estéril em que estão presentes produtos de crescimento ou substâncias específi cas provenientes do bacilo da tuberculose e usados com o fi m de diagnosticar essa infecção. 28

29 A atopia pode ser definida como uma característica de alguns indivíduos que apresentam tendência de desenvolver reações imunológicas exageradas em resposta a alguns fatores ambientais, ou seja, reações alérgicas. Os indivíduos normais não costumam desenvolver reações imunológicas frente a esses elementos. A atopia tem caráter genético. Alguns dos alérgenos mais comuns incluem: Alimentos: leite, ovos, mariscos, camarão. Insetos: ácaros. Pelos de animais. Polens, fungos e poeiras. Algumas das reações de hipersensibilidade tipo I mais comuns incluem: Rinite alérgica: também chamada de febre do feno, é uma reação inflamatória da cavidade nasal causada por reação alérgica. Asma: neste caso, a reação inflamatória está localizada nos brônquios. 29

30 MANUAL DE TREINAMENTO CAPITULO 4 FUNDAMENTOS, DIAGNÓSTICOS E CONTROLE DA ASMA 1. INTRODUÇÃO Embora a asma tenha sido reconhecida há muitos séculos, nos últimos 20 a 30 anos tem havido um dramático aumento na sua prevalência nos países ocidentais industrializados. A prevalência aumentada está relacionada ao fato de que mais de 50% da população nos países ocidentalizados é alérgica, ou seja, está predisposta a distúrbios alérgicos tais como asma, eczema, urticária e rinite alérgica. Dessa população alérgica, 5% a 20% são diagnosticados como asmáticos. Estima-se que também nos países em desenvolvimento a incidência da asma vem aumentando. No Brasil ocorrem cerca de internações por ano, sendo que as crianças colaboram com o maior número. Elas são responsáveis por importantes gastos com saúde, absenteísmo escolar, baixo rendimento físico e impacto psicossocial. Nos países em desenvolvimento, a mortalidade por asma vem aumentando nos últimos anos, correspondendo de 5% a 10% das mortes por causa respiratória, com elevada proporção de óbitos domiciliares. 2. PREVALÊNCIA DA ASMA NA INFÂNCIA O estudo ISAAC (International Study for Asthma and Alergies in Childhood) realizado em 56 países, inclusive no Brasil, mostrou uma grande variabilidade na prevalência da asma na infância, com números variando de 1,6% a 36,8%, estando o Brasil em oitavo lugar, com prevalência média de 20% (veja Figura 17). 30

31 Figura 17 - Mapa mundial da prevalência da asma >10,1 7,6-10,0 5,1-7,5 2,5-5,0 0-2,5 Fonte: GINA (Global Initiative for Asthma. Global Burden of Asthma. 2004). A asma é mais prevalente em crianças do que em adultos, sendo que aproximadamente uma em cada cinco crianças apresenta sintomas da asma antes dos 10 anos de vida. Nas crianças, mais de 60% dos casos diagnosticados são em meninos, enquanto nos adultos a prevalência é maior nas mulheres. 3. DEFINIÇÃO DE ASMA A Iniciativa Global para a Asma (Global Initiative for Asthma GINA), define asma como: ASMA é uma doença inflamatória crônica das vias aéreas. As vias aéreas cronicamente inflamadas são hiper-responsivas; tornando-se obstruídas, limitando o fluxo aéreo (pela broncoconstrição, pelos tampões mucosos e pela inflamação aumentada) quando indivíduos susceptíveis são expostos a vários fatores de risco. GINA Essa definição realça o papel fundamental da inflamação das vias aéreas na patogênese da asma. 31

32 MANUAL DE TREINAMENTO 4. CAUSAS DA ASMA A inflamação das vias aéreas é reconhecida como sendo o mecanismo-chave subjacente no desenvolvimento da hiper-responsividade das vias aéreas e, portanto, da asma. As causas dessa inflamação e sua ligação com a hiperresponsividade e com os sintomas da asma ainda não são bem compreendidas. Na verdade, ninguém realmente compreende qual é a causa da asma ou por que sua prevalência tem aumentado. A asma parece ser causada por uma combinação de fatores ambientais e genéticos. Alterações no ambiente moderno e industrializado parecem, de alguma forma, ser responsáveis pelo aumento da prevalência dessa patologia. O maior fator de predisposição para o desenvolvimento de asma é a alergia. 5. INFLAMAÇÃO NA ASMA Há muito tempo se reconhece que as vias aéreas dos pacientes asmáticos encontram-se sempre muito inflamadas. A inflamação está presente mesmo em pacientes com asma leve e com poucos sintomas. A inflamação das vias aéreas, característica do paciente com asma, é causada por um conjunto de substâncias muito complexas, chamamos esse conjunto de Cascata Inflamatória. Para você entender melhor, imagine uma sequência de peças de dominó, a queda da primeira peça determina a queda da outra e assim sucessivamente. Com a cascata inflamatória ocorre da mesma forma. A reação inflamatória da asma é desencadeada pela entrada de substâncias estranhas ao organismo e daí por diante diversas reações acontecem simultaneamente. Veja a Figura 18 que ilustra a cascata inflamatória, são várias células e substâncias atuando para desencadear a inflamação. É importante que você saiba que de todas as células que participam da Cascata Inflamatória, o eosinófilo é a mais importante. A presença em grande número dessas células no processo inflamatório da asma é o que diferencia a asma de outros processos inflamatórios das vias aéreas, tais como DPOC (Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica). As células epiteliais que revestem todo o trato respiratório também participam da inflamação e é sobre estas células que agem os anti-inflamatórios como os corticoides inalatórios. 32

33 Figura 18 - Cascata inflamatória Antígenos Plasmócitos Células B tornam-se APCs Células epiteliais APCs liberam citocinas Liberam anticorpos Mastócitos liberam citocinas, prostaglandinas, leucotrienos e histaminaa Macrófagos APCs liberam citocinas e histamina Células T liberam citocinas BRONCOCONSTRIÇÃOONSTRIÇÃOO Células l T citotóxicas e células T helper Eosinófilos liberam citocinas, radicais livres e fatores quimiotáticos Citocinas Basófilos & Neutrófilos liberam citocinas INFLAMAÇÃO Macrófagos liberam citocinas Aguda Subaguda Crônica 33

34 MANUAL DE TREINAMENTO Aprendizado-chave: EOSINÓFILOS Na inflamação presente na asma, os eosinófilos são as células predominantes. A presença de eosinófilos em grande quantidade diferencia a inflamação da asma de outros processos inflamatórios. Aprendizado-chave: INFLAMAÇÃO Muitas células inflamatórias e mediadores estão envolvidos nessa cadeia de eventos, que caracteriza o processo de inflamação das vias aéreas. Os corticoides inalatórios agem em muitos pontos diferentes na cascata inflamatória, no sentido de exercer sua atividade anti-inflamatória, como veremos posteriormente. 6. ALTERAÇÕES PATOLÓGICAS NA ASMA As vias aéreas normais apresentam uma estrutura similar à Figura 19. O lúmen corresponde ao espaço livre que existe no interior das vias aéreas. Observe que quando comparamos o lúmen de uma via aérea normal com o lúmen de um paciente asmático, no momento da crise, (Figura 21), o espaço para o trânsito do ar está significativamente reduzido, dificultando desse modo a respiração do paciente asmático. 34

35 Figura 19 Via aérea normal Células globosas Lúmen Glândulas mucosas Figura 20 Via aérea asmática estável Células globosas Glândulas mucosas Lúmen Figura 21 Edema (inchaço) das vias aéreas, com infiltração de células inflamatórias Células globosas Via aérea asmática (contraída) Rompimento do epitélio da via aérea, com espessamento da membrana basal Aumento na massa de musculatura lisa (hipertrofia) e contração Glândulas mucosas Lúmen Tampão mucoso nas pequenas vias aéreas Vamos entender por que esse processo ocorre? O processo inflamatório desencadeia três eventos que, juntos, explicam as alterações patológicas na asma. 35

36 MANUAL DE TREINAMENTO Figura 22 - Resumo das alterações patológicas da asma nas vias aéreas Evento 1 Evento 2 Evento 3 Inflamação Hipertrofia da musculatura lisa Secreção de muco Permeabilidade das paredes respiratórias Facilita a entrada de: plasma, água, proteínas grandes e fagócitos Edema da mucosa das vias aéreas da proliferação celular Infiltração do fluido nos capilares pulmonares Espessura das vias aéreas Resistência ao fluxo de ar do diâmetro das vias aéreas Comprometimento do transporte mucociliar Dificuldade para respirar 36

37 Nota Clínica: REMODELAMENTO DAS VIAS AÉREAS Ao longo de um período de tempo, se não tratado, o processo inflamatório pode levar ao remodelamento permanente das paredes das vias aéreas, com deposição de fibrina e consequente perda de elasticidade e estreitamento das vias aéreas. Essas alterações são camadas de remodelamento e, quando estabelecidas, não podem ser revertidas pelo uso de medicamentos. 7. HIPER-RESPONSIVIDADE BRÔNQUICA E BRONCOCONSTRIÇÃO O paciente asmático, quando entra em contato com estímulos tais como alérgenos e outros fatores desencadeantes, produz em suas vias aéreas uma intensa e exagerada resposta broncoconstritora. Essa resposta é conhecida como hiper-responsividade brônquica e sua presença no paciente asmático se deve principalmente à inflamação crônica que existe nas vias aéreas de pacientes asmáticos. Essa intensa broncoconstrição, causada pela contração da musculatura lisa, limita o fluxo de ar pelas vias aéreas e ainda pode aumentar a inflamação já existente e piorar os sintomas, o que denominamos crise asmática. Lembre-se de que, além do estreitamento ocasionado pela hiper-responsividade brônquica, as vias aéreas dos pacientes asmáticos também podem ter o diâmetro do lúmen reduzido pelos eventos citados anteriormente (inflamação, hipertrofia da musculatura lisa, aumento da secreção do muco e comprometimento do transporte mucociliar). O estreitamento das vias aéreas pode afetar amplamente a árvore brônquica, embora seu maior efeito se manifeste, provavelmente, nas vias aéreas periféricas, na região dos bronquíolos com 2 a 5 mm de diâmetro. O estreitamento das vias aéreas exige maior esforço respiratório, o que o paciente percebe como intenso cansaço para respirar. Esse fluxo expiratório abaixo do normal faz com que o ar seja capturado no interior dos pulmões, ocasionando a hiperinflação torácica, a qual submete o diafragma e os músculos intercostais a uma forte tensão. Isso acrescenta fadiga (cansaço) ao sofrimento do paciente. 37