Diagnóstico da Trombose Venosa Profunda

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1 2 Diagnóstico da Trombose Venosa Profunda Dr. Ricardo Rocha Moreira CRM-PR Dra. Telma Gadelha CRM-RJ Apoio Realização

2 O Programa de Educação Continuada Excellence TEV é um evento de educação médica a distância, dividido em seis módulos e compostos cada um por uma aula apresentada via web e um fascículo impresso. Este evento está cadastrado na Comissão Nacional de Acreditação (CNA) sob o número e oferece 10 créditos para obtenção do Certificado de Atualização Profissional (CAP) nas especialidades de Angiologia, Cirurgia Vascular, e Hematologia e Hemoterapia. Cada módulo possui uma prova on-line com questões de múltipla escolha. Para acessá-la é necessário entrar no site e cadastrar-se. Para a obtenção da pontuação total, o participante deve acertar 70% ou mais dos testes apresentados, somando-se todos os módulos do Programa de Educação Continuada Excellence TEV.

3 2 Diagnóstico da Trombose Venosa Profunda Sumário 4 10 Diagnóstico da TVP Dr. Ricardo Rocha Moreira Causas da TVP: Genética na Trombose Venosa Profunda e Trombofilia Quando investigar trombofilias? Dra. Telma Gadelha

4 Dr. Ricardo Rocha Moreira CRM-PR Cirurgião vascular e investigador clínico. Chefe do Serviço de Cirurgia Vascular do Hospital Nossa Senhora das Graças Curitiba (PR) e do Hospital Universitário Cajuru PUC/PR. Presidente da Sociedade Brasileira de Angiologia e Cirurgia Vascular Regional do Paraná. Diagnóstico da TVP Objetivos de aprendizado Apresentar o conhecimento básico sobre a patologia e apresentação clínica da trombose venosa profunda (TVP); Fornecer as ferramentas para o diagnóstico clínico, laboratorial e por imagem nos pacientes com suspeita diagnóstica de TVP do membro inferior; Apresentar o algoritmo de tomada de decisões no diagnóstico da TVP do membro inferior. Atrombose venosa profunda (TVP) - formação de trombos no interior do sistema venoso e seu eventual deslocamento para a circulação pulmonar - pode provocar quadros clínicos que variam de leve edema do membro inferior a morte súbita. O quadro clínico da TVP varia em função da localização e extensão dos trombos venosos, da resposta inflamatória local, do fato de o paciente estar acamado ou se movimentando, e da fragmentação e embolização do trombo para os vasos pulmonares. A imensa variedade de apresentações clínicas torna o diagnóstico da TVP um desafio para o clínico, especialmente nas salas de emergência e nas unidades de terapia intensiva. A localização dos trombos é o principal determinante da apresentação clínica das TVPs. Estudos de patologia clínica mostram que mais de 90% dos trombos se formam nas veias dos MMII. Outros locais onde podem se formar trombos são as veias pélvicas e as veias dos membros superiores (MMSS), em particular no eixo subclávio-axilar. Raramente, a TVP pode envolver as veias viscerais (mesentéricas, veia porta e veias renais), as veias cavas superior e inferior e os seios venosos intracranianos. A TVP dos MMII, de longe a forma clínica mais comum, se apresenta em padrões bem definidos, de acordo com a localização predominante dos trombos. O padrão mais comum é a TVP distal, que acomete os seios venosos da panturrilha, podendo se estender para as veias tronculares da perna e para a veia poplítea distal. Outro padrão comum é a TVP proximal, que envolve o eixo fêmoro-poplíteo e frequentemente se estende para as veias ilíacas. O padrão mais raro é a TVP extensa, que envolve todos os segmentos venosos do MI, desde as veias de panturrilha até as veias ilíacas. A TVP extensa pode também acometer as veias safenas, provocando um quadro grave de hipertensão venosa aguda no MI por oclusão de ambos os sistemas venosos, superficial e profundo. Os quadros graves de TVP extensa recebem a denominação clínica de phlegmasia cerula dolens (Figura 1. Cortesia da Ed. Atheneu). Figura 1. Padrões de TVP no MI. I TVP distal. II TVP proximal. III TVP extensa Veia ilíaca Veia femoral comum Veia profunda Veia femoral superficial Veia poplítea Veia tibial anterior Veia tibial posterior Veia peroneira Veia safena I II III 4

5 Suspeita Diagnóstica de TVP O diagnóstico da TVP começa com a suspeita clínica que o(a) paciente possa estar formando trombos no sistema venoso. A forma clínica mais comum, a TVP do MI, se apresenta tipicamente como dor aguda, edema e cianose unilaterais no MI. Essa apresentação típica, no entanto, está presente em menos da metade dos casos. Mais comuns são apresentações atípicas, como edema sem dor ou com dor mínima e ausência de achados no exame físico. As manifestações clínicas mais raras e de diagnóstico difícil são os casos de trombose de veias viscerais, como na veia mesentérica superior, em que o paciente se apresenta com um abdômen agudo; na veia renal, em que apresenta dor lombar e hematúria; a síndrome da veia cava superior, caracterizada por edema e cianose da face e dos MMSS; e as tromboses de seios venosos intracranianos, com cefaleia intensa e déficits neurológicos, sugestivos de acidente vascular cerebral. Nos casos atípicos, algumas situações clínicas devem levantar a suspeita de tromboembolismo venoso (TEV): história de neoplasia maligna, em tratamento ou em atividade nos últimos seis meses; pacientes acamados por período superior a 48 horas, especialmente por trauma, no período pós-operatório e idosos com doenças agudas; pacientes operados recentemente, especialmente cirurgias ortopédicas de grande porte (próteses de quadril ou joelho, fraturas de quadril), cirurgias pélvicas e cirurgias para câncer; pacientes com dor e edema do membro inferior e história pessoal ou familiar de TEV; história de viagem recente com duração superior a seis horas; dispneia ou taquipneia de início súbito; dor torácica ou tosse com expectoração sanguinolenta em pacientes com alguma das situações clínicas anteriores. A suspeita clínica baseada na história pode ser reforçada pelos achados do exame físico. Os seguintes sintomas e sinais podem estar presentes no paciente com TVP: edema unilateral do membro inferior (especialmente edema mole da perna e pé); cianose da perna e pé; edema de todo o MI, até a raiz da coxa; dor e sensação de empastamento à palpação da panturrilha; dor à palpação dos trajetos das veias profundas do MI; veias superficiais colaterais do MI dilatadas; aumento da temperatura do MI suspeito, comparado com o MI contralateral. pontos-chave A TVP se manifesta com quadros clínicos variados. Mais de 90% dos trombos se formam nas veias dos membros inferiores (MMII). O quadro clínico típico da TVP é caracterizado por dor, edema e cianose do MI. A suspeita de TVP do MI se baseia nos achados de história e exame físico e pode ser quantificada pelo escore de Wells. O diagnóstico de TVP deve ser sempre confirmado por exames de imagem. USD e dímero-d são os exames mais úteis no diagnóstico de TVP. Pacientes com alta probabilidade de TVP podem ser tratados antes de o Dx ser confirmado por exames de imagem. Da mesma forma, pacientes com dispneia de início agudo, saturação de O 2 baixa, dor tipo pleurítica e atrito pleural à ausculta devem ser considerados como tendo tromboembolismo pulmonar (TEP) até prova em contrário. Esses pacientes devem ser investigados da mesma forma que os outros pacientes com sintomas apenas no MI. Wells e cols. propuseram um escore clínico que quantifica a probabilidade de TVP no paciente, com base nas diversas situações e achados clínicos descritos nos parágrafos anteriores: 5

6 Figura 2. Escore de Wells de Probabilidade Clínica de TVP Parâmetro Câncer (sob tratamento ou em atividade nos últimos seis meses) Trauma do MI ou imobilização gessada Acamado por mais de 3 dias ou cirurgia nas 4 semanas prévias Dor à palpação das veias profundas do MI Edema de todo o MI Circunferência da panturrilha > 3cm do que a contralateral Edema mole da perna Veias superficiais dilatadas (não varicosas) Outros diagnósticos mais prováveis (ex.: hematoma pós-trauma) Probabilidade -2 a 1 ponto BAIXA 2 a 3 pontos MÉDIA > de 3 pontos ALTA Pontos O escore de Wells tem se mostrado muito útil na seleção de exames complementares para confirmar/excluir a probabilidade de o paciente apresentar TVP. O paciente com probabilidade baixa pode ser apenas observado ou pode ser feita uma medida do dímero-d; com probabilidade média, deve ser encaminhado para exames de imagem urgentemente. Quando o escore de Wells é acima de 3, justifica-se iniciar o tratamento da TVP mesmo antes de o diagnóstico ser confirmado. A suspeita diagnóstica de TEV deve ser sempre confirmada por exames complementares. Sabe-se que o diagnóstico clínico só está correto em cerca de 50% dos casos de suspeita de TEV. Portanto, só se pode afirmar que o paciente tem ou não TEV por meio de algum dos exames que são descritos na seção seguinte. MÉTODOS DIAGNÓSTICOS NO TEV Atualmente, existem em uso clínico cinco métodos de investigação por imagem na suspeita de TEV: a ultrassonografia Doppler, a flebografia com cateter, a angiotomografia, a angiorressonância magnética e a cintilografia pulmonar. Um método adicional, de laboratório, é a medida do dímero-d, um produto do processo de coagulação, que se eleva abruptamente no sangue de pacientes com tromboses de qualquer natureza. Ultrassonografia Doppler (USD) Método que utiliza ondas de ultrassom, reunindo num único aparelho a imagem por ultrassonografia modo B e a análise de fluxo sanguíneo pelo efeito Doppler. A USD permite visibilizar a anatomia e avaliar o fluxo das principais veias das extremidades, do pescoço e do abdômen. A informação mais importante, que é a presença ou não de trombo dentro da veia, é obtida pela imagem modo B (em preto e branco), com compressão da veia suspeita pelo transdutor do aparelho. Essa manobra, chamada ultrassonografia com compressão, permite o diagnóstico de TVP das extremidades em mais de 90% dos casos. A exceção são os casos de trombose de seios venosos musculares da panturrilha e tromboses não oclusivas de veias da perna. Mesmo nesses casos de TVP distal, a acurácia da USD em mãos experientes é acima de 80%. Por ser completamente não invasiva, a USD é um exame particularmente útil na triagem de pacientes com suspeita de TEV. 6

7 Figura 3. USD mostra trombose não oclusiva da veia poplítea Flebografia Até surgir a USD, o exame definitivo para o diagnóstico da TVP era a flebografia. A flebografia consiste na injeção de contraste iodado dentro da luz venosa por meio de um cateter. A injeção pode ser feita com um cateter curto no próprio membro com suspeita de TVP, ou nos casos de TVP de veias no tronco (ex.: veia cava inferior ou superior), por injeção através de um cateter mais longo de angiografia. Uma variação angiográfica hoje muito pouco utilizada é a injeção intra-arterial de contraste, com obtenção de imagens tardias da chamada fase venosa da angiografia. Essa técnica foi substituída pela angio- TAC, porém ainda pode ser útil na suspeita de trombose de veias viscerais e intracranianas. Figura 4. Flebografia mostra trombo oclusivo na veia femoral D Angiotomografia (angio-tac) A introdução da angiografia por tomografia computadorizada de alta resolução (a chamada angiotomografia multislice) 7

8 com injeção de contraste iodado veio facilitar o diagnóstico da trombose venosa mesentérica, pélvica, torácica e dos seios venosos intracranianos. A injeção de contraste é feita por meio de um cateter na veia da própria extremidade com suspeita de TVP. Na suspeita de TVP visceral ou intracraniana, um grande volume de contraste é injetado numa veia periférica e as imagens são obtidas com um retardo de tempo, para permitir a circulação do contraste até o sistema venoso. Angiografia por ressonância magnética (angio-rm) A ressonância magnética com injeção de contraste especial (paramagnético) permite a obtenção de imagens de veias intracranianas, torácicas, abdominais e pélvicas. Por ser de execução mais prolongada e menos disponível que a angio-tac, a angio- RM deve ser reservada para pacientes que tenham contraindicação para o uso de contraste iodado (alergia ou disfunção renal). Cintilografia pulmonar Este exame de medicina nuclear usa radioisótopos para verificar a presença de trombos obstruindo a artéria pulmonar e seus ramos. A cintilografia pulmonar completa consta de duas etapas: cintilografia de perfusão, com injeção numa veia periférica do radiofármaco (geralmente macroagregados ou microesferas de albumina marcados com 99m Tc), e cintilografia de ventilação, com a inalação de aerossol contendo 99m Tc ou 133 Xe. O paciente é colocado sob uma câmara-gama e são feitas imagens da perfusão e da ventilação pulmonares. Esse exame é descrito neste texto apenas para completar a lista dos exames. Porém, a cintilografia pulmonar não é usada no diagnóstico da TVP propriamente dita e sim no diagnóstico da sua complicação mais grave, a embolia pulmonar. Dímero-D Um produto da degradação da fibrina, que consiste em dois fragmentos de fibrinogênio. O nível de dímero-d se eleva abruptamente em qualquer tipo de trombose aguda, arterial ou venosa e se correlaciona com a extensão do trombo. O dímero-d se eleva nas seguintes condições clínicas: TVP, TEP, coagulação intravascular disseminada (CIVD) e nas dissecções agudas da aorta. A sensibilidade do dímero-d para a detecção de trombos agudos é de cerca de 95%; já a especificidade é baixa, na faixa dos 50%. Por esse motivo, o dímero-d é extremamente útil na exclusão do diagnóstico de TVP em pacientes com baixa ou média probabilidade clínica de ter a doença. O dímero-d é o único exame de laboratório usado de rotina na investigação de TVP. Estratégia Clínica do Diagnóstico do TEV Como na grande maioria das doenças agudas, a suspeita clínica de TVP e/ou TEP começa com uma anamnese e exame físico adequados. A situação clínica do paciente e os achados do exame físico permitem que se classifique o paciente em graus de probabilidade clínica de realmente apresentar TVP. A partir dessa classificação, pode-se proceder à investigação e ao tratamento, seguindo um dos vários algoritmos existentes. O autor recomenda o algoritmo descrito na Figura 5. Figura 5. Algoritmo de diagnóstico da TVP 8

9 O algoritmo apresentado parece à primeira vista bastante complicado. Porém, o raciocínio clínico que embasa o algoritmo é bastante simples, e segue três etapas: 1ª. Determinar a probabilidade clínica de o paciente ter mesmo TVP, usando o escore de Wells, ou apenas os elementos da história e exame físico; 2ª. Solicitar o dímero-d que, se for negativo, praticamente exclui o diagnóstico de TVP na imensa maioria dos casos; 3ª. Solicitar o exame de USD nos pacientes de média e alta probabilidade. Se no exame de USD forem encontrados trombos venosos, o diagnóstico está confirmado e o tratamento pode ser iniciado imediatamente. Um detalhe prático: no Brasil, poucos hospitais têm serviços de USD disponíveis 24 horas por dia. Nos pacientes com média ou alta probabilidade de TVP e dímero-d elevado, justifica-se iniciar o tratamento empírico da TVP, enquanto se aguarda o exame de USD, que só vai ser feito no próximo dia útil. Conclusão Atualmente, o clínico dispõe de conhecimentos sólidos e de métodos extremamente acurados para o diagnóstico da TVP. A aplicação prática desses conhecimentos e desses métodos permite o tratamento correto da TVP em praticamente 100% dos casos encontrados na prática clínica. Figura 6. Sumário do diagnóstico de TVP TVP se manifesta com quadros clínicos variados Mais de 90% dos trombos se formam nas veias dos MMII Quadro clínico típico da TVP é dor, edema e cianose do MI Suspeita de TVP se baseia nos achados de história e exame físico Suspeita de TVP no MI pode ser quantificada pelo escore de Wells Diagnóstico de TVP deve ser sempre confirmado por exames de imagem USD e dímero-d são os exames mais úteis no diagnóstico de TVP Pacientes com alta probabilidade de TVP podem ser tratados antes de o Dx ser confirmado por exames de imagem Referências Kearon C, Kahn SR, Agnelli G, Goldhaber S, Rakob GE, Comerota AJ; American College of Chest Physicians. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008;133 (suppl): 454S-545S. Maffei FHA, Rollo HA. Trombose venosa profunda dos membros inferiores: incidência, patologia, patogenia, fisiopatologia e diagnóstico. In: Maffei FHA (editor): Doenças Vasculares Periféricas (4ª edição). Rio de Janeiro: MEDSI, pp Scarvelis D, Wells PS. Diagnosis and treatment of deep-vein thrombosis. CMAJ. 2006;175: Wells PS, Anderson DR, Rodger M, Kearon C, Dreyer J, Kovacs G, et al. Evaluation of D-dimer in the diagnosis of suspected deep-vein thrombosis. N Engl J Med. 2003;349: Wells PS, Owen C, Doucette S, Fergusson D, Tran H. Does this patient have deep vein thrombosis? JAMA. 2006;295: França GF, Del Valle CE, Miyamotto M, Moreira RR, Moreira BD. Tromboembolismo venoso. In: Coelho JF (Ed). Manual de Clínica Cirúrgica: Cirurgia Geral e Especialidades. São Paulo: Atheneu, pp

10 Dra. Telma Gadelha CRM-RJ Professora adjunta e doutora em Hematologia do Departamento de Clínica Médica do Serviço de Hematologia da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ) Causas da TVP: Genética na Trombose Venosa Profunda e Trombofilia. Quando investigar trombofilias? Objetivos de aprendizado Conhecer as principais alterações genéticas da hemostasia associadas a um aumento do risco de tromboembolismo venoso (trombofilias hereditárias); Conhecer as prevalências e risco trombótico de cada trombofilia hereditária; Saber em que momento se deve realizar e quais as dificuldades do estudo laboratorial das trombofilias hereditárias; Conhecer quando está indicado investigar trombofilias e qual o impacto na conduta dos pacientes. Trombofilia é considerada uma condição que predispõe à trombose e pode estar associada a fatores hereditários ou adquiridos. Uma trombofilia pode ser definida clinicamente por fenômenos trombóticos recorrentes, história familiar de trombose, baixa idade por ocasião do primeiro fenômeno trombótico, trombose extensa, ou em locais inusitados. Atualmente, em cerca de 50% dos pacientes com trombofilia é possível se estabelecer o diagnóstico de uma alteração genética, hereditária, da hemostasia (trombofilia hereditária). O papel das trombofilias hereditárias é pronunciado no tromboembolismo venoso (TEV), enquanto a sua importância na trombose arterial é mais controversa. Estados pró-trombóticos podem ser observados quando ocorre uma deficiência de atividade dos anticoagulantes naturais, quando há uma exacerbação da atividade prócoagulante ou deficiência da fibrinólise. Em 1965, com a descoberta da deficiência de antitrombina, foi descrito pela primeira vez um defeito isolado da coagulação, de caráter hereditário, associado à trombose venosa. Na década de 1980 foram descritas as deficiências das proteínas C e S, que também compõem um sistema anticoagulante fundamental. As deficiências de antitrombina, proteína C e proteína S somadas estão presentes em cerca de 1% da população e em até 10-15% dos casos de trombofilia clínica. Essas deficiências aumentam o risco trombótico em cerca de 10 vezes, com um risco mais alto para a deficiência de antitrombina. A transmissão dessas alterações se dá usualmente na forma autossômica dominante e os heterozigotos apresentam níveis em torno de metade dos valores normais. O papel-chave dos inibidores da coagulação na prevenção da trombose foi confirmado ao observarse que cerca de 50% dos indivíduos com deficiências de antitrombina, proteína C ou proteína S apresentavam TEV. Estudos populacionais estimando o risco das deficiências desses inibidores naturais são raros devido à baixa prevalência dessas deficiências. Nos anos 1990 foram descritas as duas trombofilias mais prevalentes em indivíduos de raça branca: o fator V Leiden e a mutação G20210A no gene da protrombina (PT G20210A). Geralmente essas variantes genéticas conferem um risco mais moderado de TEV que as deficiências de antitrombina, proteína C ou proteína S, mas devido a sua alta prevalência 10

11 são mais associadas ao TEV. Níveis elevados de homocisteína plasmática foram também descritos como associados a um aumento do risco trombótico. Um polimorfismo no gene da enzima metilenotetrahidrofolato redutase, com ação na via metabólica da metionina, altamente prevalente, foi descrito (MTHFR C677T) e observado em associação a níveis moderadamente elevados de homocisteína. Esta última variante genética tem um papel mal definido no risco trombótico. No final dos anos 1990, foram também descritas associações entre níveis elevados de fatores da coagulação (fatores VIII, IX e XI) e aumento do risco trombótico. Outras variantes genéticas ou em parte genéticas e adquiridas foram ainda descritas, mas com papel mal estabelecido no risco trombótico. Abordaremos aqui as alterações hereditárias mais bem definidas na investigação de pacientes com trombofilia. Deficiência de antitrombina A antitrombina é uma glicoproteína de síntese hepática, inibidora de várias proteases (fatores ativados) da coagulação: fatores IIa, Xa, além do IXa e XIa. A heparina acelera em mais de mil vezes a atividade fisiológica desse cofator. Nos casos de deficiência, metade dos episódios de TEV se desenvolve sem evidência de outros fatores de risco e a primeira manifestação trombótica ocorre antes dos 40 anos de idade em 80% dos casos. Não são conhecidos casos em homozigose, supondo-se que são incompatíveis com a vida. Dois tipos principais de deficiências foram descritas: tipo I, com síntese reduzida de moléculas biologicamente normais e tipo II, com quantidade normal e defeito molecular que afeta ou o domínio de ligação com a trombina ou com a heparina. Antes de se afirmar o diagnóstico de uma deficiência de antitrombina, é indispensável se afastar as causas de deficiências adquiridas: insuficiência hepática, coagulação intravascular disseminada, síndrome nefrótica, uso de heparina ou de anticoncepcionais orais. Deficiências de proteína C e proteína S A importância deste sistema foi claramente demonstrada pelos casos de deficiência homozigótica de proteína C em crianças que desenvolveram púrpura fulminante por trombose da microcirculação, logo após o nascimento. A proteína C é uma proteína vitamina K dependente, sintetizada pelo fígado e ativada pelo complexo trombina-trombomodulina. A proteína S funciona como um cofator da proteína C ativada na inativação dos fatores Va e VIIIa. A proteína S é também uma proteína vitamina K dependente, sintetizada no fígado e em outros tecidos. A proteína S plasmática encontra-se em duas formas: proteína S livre (30 a 40%), ou em complexo com a proteína de ligação do C4b ( C4b-binding protein, C4b-BP). A ação cofatora da proteína C encontra-se sobretudo na fração livre. As deficiências de proteína C e S apresentam características clínicas semelhantes às da deficiência de antitrombina. Os pacientes heterozigotos para deficiência de proteína C possuem níveis plasmáticos a 30-60UI/dL do normal. Existem também dois tipos de deficiência de proteína C: tipo I, caracterizado pela redução das funções imunológica e biológica e tipo II, com níveis antigênicos normais e atividade anticoagulante diminuída. Quadros de púrpura fulminante neonatal foram descritos em pacientes homozigotos para o tipo I ou duplo-heterozigotos para os tipos I e II. Causas adquiridas de deficiência de proteína C são observadas associadas a: insuficiência hepática, coagulação intravascular disseminada, hipovitaminose K, uso de antagonistas da vitamina K ou de L-asparaginase. pontos-chave Estados pró-trombóticos podem ser observados quando ocorre uma deficiência das atividades dos anticoagulantes naturais, quando há uma exacerbação da atividade pró-coagulante ou uma deficiência da fibrinólise. A heparina reduz os níveis de antitrombina. As proteínas C e S são vitamina K dependentes e têm seus níveis reduzidos durante o uso de varfarina. De forma ideal, o estudo para trombofilia deve ser realizado 4 semanas após a parada do tratamento com varfarina. Os testes de DNA para as pesquisas de FV Leiden e PT G20210A não sofrem interferências. Estudo básico: antitrombina e proteína C por testes funcionais (método amidolítico); proteína S livre por método antigênico (Elisa); FV Leiden e PT G20210A por técnicas de biologia molecular; anticoagulante lúpico e anticorpos anticardiolipina. Diversos estudos têm demonstrado que apesar de as trombofilias terem um papel definido no risco de um primeiro evento trombótico, o seu papel no risco de recorrência é mais moderado. 11

12 Nos casos de deficiências de proteína S, subclassificações foram propostas em três tipos de deficiência: quantitativa, deficiência da fração livre e deficiência funcional. Essa proteína tem uma larga faixa de normalidade no plasma normal, e o diagnóstico de uma deficiência depende de critérios rigorosos na realização das dosagens, que devem ser reconfirmadas. Foi sugerido um aumento do risco trombótico apenas para níveis plasmáticos < 40U/dL. As causas de deficiências adquiridas de proteína S são mais numerosas e devem ser afastadas antes de se afirmar o diagnóstico de uma deficiência congênita: gestação, insuficiência hepática, coagulação intravascular disseminada, hipovitaminose K, uso de antagonistas da vitamina K, drepanocitose, infecção por HIV, lúpus eritematoso disseminado, síndrome inflamatória, uso de anticoncepcionais orais e de L-asparaginase. As deficiências de antitrombina, proteína C e proteína S na forma heterozigótica, aumentam o risco de um primeiro evento trombótico em cerca de 8 a 10 vezes, com o risco mais alto para a deficiência de antitrombina. Fator V Leiden Em 1994, foi descrita uma mutação pontual (G1691A) no gene do fator V (fator V Leiden) que acarreta a troca de uma arginina por uma glicina na posição 506 da proteína, um dos locais de clivagem da molécula pela proteína C ativada, ocasionando uma resistência à proteína C ativada (RPCa), e consequente aumento do risco trombótico. É o defeito genético pró-trombótico mais prevalente, presente em cerca de 5% de indivíduos da raça caucasiana e em cerca de 20% dos casos de TEV. A manifestação clínica mais frequente é a trombose venosa profunda. A embolia pulmonar, e as tromboses em localizações raras são menos observadas. Foi descrita uma idade mediana de 44 anos no momento do primeiro evento trombótico para pacientes heterozigotos e de 33 anos para homozigotos. Indivíduos heterozigotos apresentam um aumento do risco trombótico de cerca de três a oito vezes e os homozigotos de dez a dezoito vezes. Devido à alta prevalência, pacientes homozigotos não são extremamente raros (1 para 5.000). O risco de trombose depende também da presença de outros fatores genéticos ou adquiridos que são encontrados em metade dos casos. Um sinergismo importante com o uso de contraceptivos estrogênicos foi descrito. Protrombina 20210A Em 1996, foi identificada uma mutação pontual, com substituição de um nucleotídeo G por um A, na posição da região 3 não traduzida do gene da protrombina (PT G20210A), associada a níveis elevados de protrombina e consequente aumento do risco trombótico. Essa alteração é encontrada em cerca de 2% da população normal caucasiana e em cerca de 6% dos casos de TEV, aumentando o risco trombótico em cerca de três vezes. Um sinergismo com o uso de contraceptivos estrogênicos foi também descrito. Essa mutação é a trombofilia hereditária mais prevalente em casos de trombose venosa cerebral e nestes casos apresenta um sinergismo ainda mais forte com o uso de estrógenos. MTHFR C677T Uma elevação moderada nos níveis de homocisteína tem sido estimada como fator de risco trombótico. Em 1995 foi descrita a variante C677T do gene da enzima metileno tetrahidrofolato redutase (MTHFR) com papel na via metabólica da homocisteína. Esse polimorfismo é altamente prevalente na população caucasiana, latino-americana e asiática (cerca de 45% da população é heterozigota e 10% homozigota). Homozigotos MTHFR 677TT podem estar associados a níveis elevados de homocisteína. No entanto, os resultados dos estudos apresentam controvérsias com relação ao papel dessa variante no risco trombótico. Elevação de fatores da coagulação Elevação dos níveis de fibrinogênio, fator VIII, fator IX e fator XI foram associados a um aumento do risco trombótico. É descrito um aumento do risco trombótico de duas a três vezes em indivíduos com níveis acima do percentil 90 da população. Nos casos de níveis elevados de fator VIII foi demonstrada uma tendência familiar, mas não foi descrita uma variante genética. 12

13 Em que momento testar? Devido à reação de fase aguda, os níveis plasmáticos de antitrombina, proteína C e S podem diminuir e os de fibrinogênio e fator VIII aumentar na fase inicial do processo trombótico. A heparina reduz os níveis de antitrombina. As proteínas C e S são vitamina K dependentes e têm seus níveis reduzidos durante o uso de varfarina. De forma ideal, o estudo para trombofilia deve ser realizado quatro semanas após a parada do tratamento com varfarina. Os testes de DNA para as pesquisas de FV Leiden e PT G20210A não sofrem interferências. Que testes realizar? Estudo básico Antitrombina e proteína C por testes funcionais (método amidolítico); proteína S livre por método antigênico (Elisa); FV Leiden e PT G20210A por técnicas de biologia molecular; anticoagulante lúpico e anticorpos anticardiolipina. Estudo opcional Teste de resistência à proteína C; dosagem do fator VIII e homocisteína. A pesquisa da mutação C677T no gene da enzima metileno tetrahidrofolato redutase (MTHFR) não está indicada. Indicação da investigação para trombofilias A investigação de uma trombofilia se justifica se o resultado do teste impactar na conduta clínica do paciente e/ou familiares. Diversos estudos têm demonstrado que apesar de as trombofilias terem um papel definido no risco de um primeiro evento trombótico, o seu papel no risco de recorrência é mais moderado. Apenas a deficiência de antitrombina e casos de dupla alteração têm apresentado, de forma mais consistente, um risco significativo de recorrência. O sexo masculino, a ausência de fatores de risco (evento idiopático), e a presença de trombose residual parecem ter um papel mais importante no risco de recorrência do TEV. Nos casos de indivíduos assintomáticos (com o objetivo de prevenir um primeiro episódio de TEV em situações de risco antes do uso de contraceptivos hormonais, de terapêutica hormonal de reposição, no início da gestação, ou antes de cirurgias de alto risco trombótico), os resultados até o momento mostram que uma investigação seletiva baseada na história pessoal e familiar de TEV tem melhor custo/benefício do que a investigação de rotina em todos os pacientes. Mais estudos prospectivos com maior tamanho de amostra se fazem ainda necessários para uma melhor definição de quando realizar uma investigação para trombofilia hereditária. Portanto, não existe uma indicação absoluta para a investigação de trombofilia. Indicações relativas podem incluir: Pacientes com TEV idiopática ou recorrente e primeiro episódio antes dos 50 anos; Pacientes com TEV em sítios não usuais (trombose venosa cerebral, trombose esplâncnica, renal, etc.); Paciente com púrpura fulminante ou necrose induzida por varfarina; Familiares sintomáticos ou assintomáticos de pacientes portadores de uma trombofilia hereditária; Indivíduos com história pessoal ou familiar de trombose, antes de situações que aumentem o risco trombótico como gestação, uso de estrógenos ou cirurgia de alto risco. Referências Tripodi A, Mannucci PM. Laboratory investigation of thrombophilia. Clin Chem. 2001;47(9):

14 Rosendaal FR. Venous thrombosis: the role of genes, enviroment, and behavior. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2005:1-12. Previtali E, Bucciarelli P, Passamonti SM, Martinelli I. Risk factors for venous and arterial thrombosis. Blood Transfus. 2011:9(2): Chistiansen SC, Cannegieter SC, Koster T, Vandenbroucke JP, Rosendaal FR. Thrombophilia, clinical factors, and recurrent venous thrombotic events. JAMA. 2005;293(19): Ho WK, Kankey GJ, Quinian DJ, Eikelboom JW. Risk of recurrent venous thromboembolism in patients with common thrombophilia: a systematic review. Arch Intern Med. 2006;166: Heit JA. Thrombophilia: common questions on laboratory assessment and management. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2007: Merriman L, Greaves M. Testing for thrombophilia: an evidence-based approach. Postagrad Med J. 2006;82(973):

15 Esta é uma publicação Direção executiva e comercial: Silvio Araujo André Araujo Coordenação editorial: Roberta Monteiro Contatos: acfarmaceutica@acfarmaceutica.com.br São Paulo (11) Rio de Janeiro (21) É proibida a duplicação ou reprodução deste volume, no todo ou em parte, sob quaisquer formas ou por quaisquer meios (eletrônico, mecânico, gravação, fotocópia, distribuição na internet e outros), sem permissão expressa da editora. Todo o desenvolvimento, fotos e imagens utilizadas nesta publicação são de responsabilidade dos seus autores, não refletindo necessariamente a posição da editora nem do laboratório, que apenas patrocina sua distribuição à classe médica. Esta publicação contém publicidade de medicamentos sujeitos a prescrição, sendo destinada exclusivamente a profissionais habilitados a prescrever, nos termos da Resolução RDC Anvisa nº 96/ AC Farmacêutica LTDA. Todos os direitos reservados. L.BR.GM Impresso em Junho/12.

16 NOVO Xarelto para o Tratamento de TVP e Prevenção de Recorrência de TVP e EP 1 Tratamento do TEV com uma única medicação desde o início Tratamento efetivo para TVP: simplicidade e eficácia comprovadas 1 Sem injeções 1 Sem necessidade de ajuste de dose 1 Sem necessidade de monitoramento da coagulação 1 Primeiro Inibidor Direto do Fator Xa, via ORAL TVP=trombose venosa profunda. EP=embolia pulmonar. Proteção Simples para Mais Pacientes Para mais informações: portaldatrombose.com.br e xarelto.bayer.com.br RIVAROXABANA (XARELTO ) É UM INIBIDOR ORAL DIRETO DO FATOR XA DESENVOLVIDO PARA PREVENIR E TRATAR Primeiro EVENTOS TROMBOEMBÓLICOS Inibidor Direto ARTERIAIS do Fator E VENOSOS. Xa, XARELTO via ORAL FOI APROVADO PARA A PREVENÇÃO DE TROMBOEMBOLIA VENOSA (TEV ) EM PACIENTES ADULTOS SUBMETIDOS À ARTROPLASTIA ELETIVA DE QUADRIL OU JOELHO EM MAIS DE 110 PAÍSES EM TODO O MUNDO, INCLUSIVE NOS ESTADOS UNIDOS2. XARELTO TAMBÉM FOI APROVADO PARA A PREVENÇÃO DE AVC E EMBOLIA SISTÊMICA EM PACIENTES ADULTOS COM FIBRILAÇÃO ATRIAL NÃO-VALVULAR EM TODOS OS 27 PAÍSES MEMBROS DA UNIÃO EUROPEIA E NOS ESTADOS UNIDOS. ALÉM DISSO, XARELTO FOI APROVADO PARA O TRATAMENTO DE TROMBOSE VENOSA PROFUNDA (TVP ) E PARA A PREVENÇÃO DA RECORR ÊNCIA DE TVP E EMBOLIA PULMONAR (EP ) APÓS TVP AGUDA EM PACIENTES ADULTOS EM TODOS OS 27 PAÍSES MEMBROS DA UNIÃO EUROPEIA 2. O EXTENSO PROGRAMA DE ESTUDO CLÍNICO QUE SUPORTA XARELTO FAZ DELE O INIBIDOR ORAL DIRETO DO FATOR XA MAIS ESTUDADO E COM GRANDE NÚMERO DE PUBLICAÇÕES. XARELTO : RIVAROXABANA 10 MG/15 MG / 20 MG. REG. MS INDICAÇÃO: PREVENÇÃO DE ACIDENTE VASCULAR CEREBRAL (AVC) E EMBOLIA SISTÊMICA EM PACIENTES ADULTOS COM FIBRILAÇÃO ATRIAL (FA) NÃO-VALVULAR COM UM OU MAIS FATORES DE RISCO, TAIS COMO INSUFICIÊNCIA CARDÍACA CONGESTIVA, HIPERTENSÃO, > 75 ANOS DE IDADE, DIABETES MELLITUS, AVC ANTERIOR OU ATAQUE ISQUÊMICO TRANSITÓRIO. TRATAMENTO DE TROMBOSE VENOSA PROFUNDA (TVP) E PREVENÇÃO DE TVP RECORRENTE E EMBOLIA PULMONAR (EP) APÓS TVP AGUDA EM ADULTOS. CONTRAINDICAÇÕES: HIPERSEN- SIBILIDADE AO PRINCÍPIO ATIVO OU A QUALQUER EXCIPIENTE; SANGRAMENTO ATIVO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO; Proteção DOENÇA HEPÁTICA Simples ASSOCIADA COM para COAGULOPATIA Mais Pacientes E RISCO DE SANGRAMENTO CLINICAMENTE RELEVANTE; GRAVIDEZ E LACTAÇÃO. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES: NÃO RECOMENDADO EM PACIENTES RECEBENDO TRATAMENTO SISTÊMICO CONCOMITANTE COM CETOCOZOL, RITONAVIR, DRONEDARONA; EM PACIENTES COM COMPROMETIMENTO RENAL GRAVE (CLEARANCE DE CREATININA <15 ML/MIN.); EM PACIENTES COM MENOS DE 18 ANOS DE IDADE OU COM VÁLVULAS CARDÍACAS PROSTÉTICAS. USO COM CAUTELA: EM PACIENTES COM COMPROMETIMENTO RENAL GRAVE (CLEARANCE DE CREATININA ML/ MIN.) OU COM COMPROMETIMENTO RENAL TRATADOS CONCOMITANTEMENTE COM POTENTES INIBIDORES DA CYP3A4; EM PACIENTES TRATADOS CONCOMITANTEMENTE COM PRODUTOS MEDICINAIS QUE AFETAM A HEMOSTASIA OU COM POTENTES INDUTORES DA CYP3A4; EM PACIENTES COM RISCO ELEVADO DE SANGRAMENTO. EM PACIENTES EM RISCO DE DOENÇA GASTRINTESTINAL ULCERATIVA, TRATAMENTO PROFILÁTICO APROPRIADO PODE SER CONSIDERADO. MONITORAMENTO CLÍNICO DE ACORDO COM AS PRÁTICAS DE ANTICOAGULAÇÃO É RECOMENDADO DURANTE TODO O PERÍODO DE TRATAMENTO. XARELTO CONTÉM LACTOSE. EFEITOS INDESEJÁVEIS: ANEMIA, TONTURA, CEFALEIA, SÍNCOPE, HEMORRAGIA OCULAR, TAQUICARDIA, HIPOTENSÃO, HEMATOMA, EPISTAXE, HEMORRAGIA DO TRATO GASTRINTESTINAL E DORES ABDOMINAIS, DISPEPSIA, NÁUSEA, CONSTIPAÇÃO, DIARREIA, VÔMITO, PRURIDO, ERUPÇÃO CUTÂNEA, EQUIMOSE, DOR EM EXTREMIDADES, HEMORRAGIA DO TRATO UROGENITAL, FEBRE, EDEMA PERIFÉRICO, FORÇA E ENERGIA EM GERAL Primeiro REDUZIDAS, Inibidor ELEVAÇÃO Direto DAS TRANSAMINASES, do Fator HEMORRAGIA Xa, via ORAL PÓS-PROCEDIMENTO, CONTUSÃO. POSOLOGIA: PARA PREVENÇÃO DE AVC EM FA, A DOSE RECOMENDADA É DE 20 MG UMA VEZ AO DIA. PACIENTES COM DISFUNÇÃO RENAL MODERADA (CLCR < ML/MIN) DEVEM INGERIR UM COMPRIMIDO DE 15 MG DE XARELTO UMA VEZ AO DIA. TRATAMENTO DO TEV: A DOSE RECOMENDADA PARA O TRATAMENTO INICIAL DA TVP AGUDA É DE 15 MG DE XARELTO DUAS VEZES AO DIA PARA AS TRÊS PRIMEIRAS SEMANAS, SEGUIDO POR 20 MG UMA VEZ AO DIA PARA CONTINUAÇÃO DO TRATAMENTO E, PARA A PREVENÇÃO DE TVP E EP RECORRENTES. XARELTO 15 E 20 MG DEVEM SER INGERIDOS COM ALIMENTOS. PROFILAXIA DE TEV APÓS ARTROPLASTIA DE QUADRIL (ATQ) E JOELHO(ATJ): A DOSE RECOMENDADA É DE 10 MG UMA VEZ AO DIA, COM OU SEM ALIMENTO. OS PACIENTES DEVEM SER TRATADOS POR 5 SEMANAS APÓS ATQ OU POR DUAS SEMANAS APÓS ATJ. A DOSE INICIAL DEVE SER TOMADA 6 A 10 HORAS APÓS A CIRURGIA, CONTANTO QUE TENHA SIDO ESTABELECIDA A HEMOSTASIA. CLASSIFICAÇÃO PARA FORNECIMENTO: PRODUTO MEDICINAL SUJEITO A PRESCRIÇÃO MÉDICA. REFERÊNCIAS: 1. EINSTEIN INVESTIGATORS, BAUERSACHS R ET AL. HYPERLINK ORAL RIVAROXABAN FOR SYMPTOMATIC VENOUS THROMBOEMBOLISM N ENGL J MED DEC 23;363(26): LISTA DE PAÍSES ONDE XARELTO É COMERCIALIZADO: ÁFRICA DO SUL, ALBANIA, ALEMANHA, ALGERIA, AMÉRICA CENTRAL, ANGOLA, ANTILHAS, ARÁBIA SAUDITA, ARGENTINA, ARMÊNIA, AUSTRÁLIA, AUSTRIA, BAHAMAS, BAHREIN, BANGLADESH, BELARUS, BÉLGICA, BELIZE, BOSNIA HERZEGOVINA, BOTSWANA, BRASIL, BRUNEI, BULGÁRIA, CAMBOJA, CÁNADA, CATAR, CAZAQUISTÃO, CHILE, COLÔMBIA, COSTA RICA, CROÁCIA, CHIPRE, DINAMARCA, EQUADOR, EGITO, EL SALVADOR, EMIRADOS ÁRABES, EMIRÁDOS ÁRABES UNIDOS, ESLOVÁQUIA, ESLOVÉNIA, ESPANHA, ESTADOS UNIDOS DA AMÉRICA, ESTÔNIA, FILIPINAS, FINLANDIA, FRANÇA, GANA, GEORGIA, GRÉCIA, GUATEMALA, GUIANA, HAITI, HONDURAS, HUNGRIA, ISLÂNCIA, ÍNDIA, INDONÉSIA, IRÃ, IRAQUE, IRLANDA, ISRAEL, ITÁLIA, JAMAICA, JORDÂNIA, KOREIA, KUWAIT, LETÔNIA, LÍBIA, LITUÂNIA, LUXEMBURGO, MACEDÔNIA, MALÁSIA, MALTA, MAROCOS, MAURITÂNIA, MÉXICO, MONGÓLIA, MIANMAR, NAMÍBIA, NICARÁGUA, NIGÉRIA, NORUEGUA, NOVA Proteção ZELÂNDIA, OMÃ, Simples PAÍSES BAIXOS, para PAQUISTÃO, Mais PANAMA, Pacientes PARAGUAI, PERU, POLÔNIA, PORTUGAL, PRK, QUENIA, QUIRGUISTÃO, REINO UNIDO, REPÚBLICA DOMINICANA, REPÚBLICA MOLDAVA, REPÚBLICA TCHECA, ROMÊNIA, RÚSSIA, SERVIA, SINGAPURA, SRI LANKA, SUÉCIA, SUÍÇA, SÍRIA, TAIWAN, TADJIQUISTÃO, TAILANDIA, TRINIDAD E TOBAGO, TUNÍSIA, TURQUIA, TURQUEMENISTÃO, UCRÂNIA, URUGUAI, UZBEQUISTÃO, VENEZUELA, VIETNÃ, ZÂMBIA. 16 CONTRA-INDICAÇÃO: DOENÇA HEPÁTICA ASSOCIADA À COAGULOPATIA. INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA: ANTIMICÓTICO AZÓLICO DE USO SISTÊMICO OU INIBIDORES DAS PROTEASES DO HIV. Primeiro Inibidor Direto do Fator Xa, via ORAL Material destinado exclusivamente a classe médica. Para mais informações consulte a bula do produto ou a BAYER S.A - produtos farmacêuticos. Rua Domingos Jorge, São Paulo - SP - CEP: L.BR.GM