Processos de registro de medicamentos novos e produtos nutricionais. no Brasil segundo as exigências da Agência Nacional de Vigilância.

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1 UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO FACULDADE DE CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS Curso de Graduação em Farmácia-Bioquímica Processos de registro de medicamentos novos e produtos nutricionais no Brasil segundo as exigências da Agência Nacional de Vigilância Sanitária Verônica Su Trabalho de Conclusão do Curso de Farmácia-Bioquímica da Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo. Orientador: Prof. Dr. Felipe Rebello Lourenço São Paulo 2018

2 Verônica Su Processos de registro de medicamentos novos e produtos nutricionais no Brasil segundo as exigências da Agência Nacional de Vigilância Sanitária Trabalho de Conclusão do Curso de Farmácia-Bioquímica da Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo. Orientador: Prof. Dr. Felipe Rebello Lourenço São Paulo 2018

3 SU, Verônica. Processos de registro de medicamentos novos e produtos nutricionais no Brasil segundo as exigências da Agência Nacional de Vigilância Sanitária / Verônica Su f. : il. Monografia (Bacharelado em Farmácia-Bioquímica) - Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo, Orientação: Prof. Dr. Felipe Rebello Lourenço. 1. Registro. 2. Nutrição enteral. 3. Medicamentos Novos.

4 Verônica Su. Processos de registro de medicamentos novos e produtos nutricionais no Brasil segundo as exigências da Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Trabalho de Conclusão do Curso de Farmácia-Bioquímica da Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo. Aprovado em: Banca examinadora: Prof.(a) Dr.(a) Instituição: Julgamento: Assinatura: Prof.(a) Dr.(a) Instituição: Julgamento: Assinatura: Prof.(a) Dr.(a) Instituição: Julgamento: Assinatura:

5 SUMÁRIO LISTA DE ABREVIATURAS... 5 RESUMO INTRODUÇÃO OBJETIVO MATERIAIS E MÉTODOS RESULTADOS Processo de Registro Documentações Administrativas Documentações Técnicas DISCUSSÃO CONCLUSÃO REFERÊNCIAS ANEXO A Formulário de Petição ANEXO B Formulário de Petição 2 FP2 (frente) ANEXO C Formulário de Petição 2 FP2 (verso)... 35

6 LISTA DE ABREVIATURAS ANVISA CBPF DOU GRU IFA OMS RDC TFVS TNE UTI Agência Nacional de Vigilância Sanitária Certificado de Boas Práticas de Fabricação Diário Oficial da União Guia de Recolhimento da União Insumo Farmacêutico Ativo Organização Mundial de Saúde Resolução de Diretoria Colegiada Taxa de Fiscalização de Vigilância Sanitária Terapia de Nutrição Enteral Unidades de Terapia Intensiva

7 RESUMO SU, V. Processos de registro de medicamentos novos e produtos nutricionais no Brasil segundo as exigências da Agência Nacional de Vigilância Sanitária f. Trabalho de Conclusão de Curso de Farmácia-Bioquímica Faculdade de Ciências Farmacêuticas Universidade de São Paulo, São Paulo, Palavras-chave: Registro, Nutrição enteral, Medicamentos Novos. Os registros de medicamentos e produtos nutricionais seguem fluxos diferentes já que os produtos nutricionais pertencem à categoria de alimentos. Ambos os processos devem estar de acordo com as exigências estipuladas pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária a fim de se garantir que esses produtos sejam disponibilizados com segurança, qualidade e eficácia para a população. O registro desses produtos é um processo fundamental para que as indústrias farmacêuticas consigam comercializar seus produtos e, assim, ter o retorno dos seus investimentos aplicados no desenvolvimento dessas formulações e para realizar novos investimentos. A preocupação e os cuidados que as pessoas têm com a saúde, atualmente, torna propício para as indústrias farmacêuticas disponibilizarem quantias significativas para pesquisas. O investimento em pesquisa para o desenvolvimento de novos produtos pelas indústrias farmacêuticas aumenta de maneira surpreendente de forma que ao longo dos anos novos produtos, sejam eles medicamento ou produtos nutricionais, sejam introduzidos no mercado de forma crescente. Tendo em vista a responsabilidade da ANVISA perante a população e o impacto desses produtos para sobre ela. O objetivo deste trabalho foi avaliar as principais diferenças entre os requisitos dos processos de registro de medicamentos novos e de alimentos para nutrição enteral, indicando os possíveis impactos aos pacientes e consumidores. Para a realização deste trabalho foi feito um levantamento das legislações que envolvem o assunto tratado neste projeto, assim como informações disponibilizadas pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária, também foram considerados dados apresentados em trabalhos publicados em revistas e bancos de dados para analisar e avaliar os resultados expostos. O levantamento realizado mostrou que os processos de registro para ambas

8 as classes de produtos seguem um mesmo fluxo e a diferença está na documentação necessária para realização do registro, tanto na quantidade de itens como em sua complexidade. Avaliando as principais divergências encontradas, há um baixo risco envolvido considerando o impacto de cada produto para a população, ou seja, a complexidade de um registro de um medicamento novo é compatível com o risco implícito em expor a população a um novo produto dessa classe e o mesmo é válido para um produto nutricional. Entretanto, o menor risco associado aos produtos nutricionais não implica isenção de riscos e a qualidade das informações e instruções disponibilizadas na legislação e pela autoridade sanitária que deveriam ser a mesma para todos os processos, não é equivalente ao processo de registro de medicamento novo o que demonstra a necessidade de uma atualização na regulamentação voltada para produtos nutricionais.

9 9 1 INTRODUÇÃO Tendo como base as definições apresentadas pela ANVISA, os medicamentos novos são aqueles que possuem um insumo farmacêutico ativo (IFA) novo no país. (BRASIL, 2017). Como previsto na Lei nº 6.360, de 23 de setembro de 1976 os medicamentos novos precisam passar pelo processo de registro, devido às suas características e finalidades. (BRASIL, 1976). Para um medicamento novo ser registrado, as empresas devem se atentar aos critérios estipulados pela ANVISA que se encontram na Resolução de Diretoria Colegiada (RDC) nº 200/2017, que disponibiliza informações sobre os critérios para a concessão e renovação do registro de medicamentos com princípios ativos sintéticos e semissintéticos, classificados como novos, genéricos e similares. (BRASIL, 2017). As formulações nutricionais são classificadas como alimentos, devendo seguir regramento próprio distinto das normas referentes aos medicamentos. As formulações para nutrição enteral, de acordo com a ANVISA, são alimentos industrializados com finalidades específicas que também podem ser utilizados por via oral. Seu consumo ou administração devem ser realizada mediante orientação médica ou de um nutricionista. Em geral, são utilizados por pessoas ou pacientes que têm alguma dificuldade em relação à ingestão, digestão, absorção ou metabolização de alimentos ou por possuírem alguma condição especial devido seu estado clínico. (BRASIL, 2015). Essas dietas têm se mostrado importantes aliadas no tratamento de pacientes que se encontram em um estado clínico no qual exigem cuidados em unidades de terapia intensiva (UTI) já que esses pacientes frequentemente apresentam depleção

10 10 nutricional, tornando fundamental a monitoração diária da oferta nutricional. (TEIXEIRA; CARUSO; SORIANO, 2006, p. 331). Algumas das regulamentações referentes às formulações de nutrição enteral estão disponíveis na RDC nº 21, de 13 de maio de 2015, que aborda os aspectos técnicos dessas formulações, e na Resolução RDC nº 22, de 13 de maio de 2015, que abrange aspectos técnicos quanto aos compostos de nutrientes e de outras substâncias para essas formulações. (BRASIL, 2018). A RDC nº 23, de 15 de março de 2000, aborda de forma mais ampla o procedimento para registro de produtos da área de alimentos (BRASIL, 2000), ou seja, aborda sobre as etapas administrativas e dá outras informações sobre os procedimentos que devem ser seguidos para realizar o registro de um alimento. Essa mesma resolução a ANVISA também disponibiliza uma lista dos alimentos dispensados da obrigatoriedade de registro e informa os procedimentos que as empresas devem seguir para a comercialização desses produtos. No entanto, a não obrigatoriedade de registro não significa que a empresa está dispensada da inspeção sanitária na unidade fabril. Assim, a empresa só pode iniciar produção de um novo alimento após a inspeção e autorização da autoridade sanitária. O registro de produtos é o processo legal pelo qual a empresa fabricante ou importadora apresenta à ANVISA a comprovação de que seus produtos atendem aos rígidos critérios apresentados em leis e regulamentações, ou seja, se estão em conformidade com a legislação sanitária. Assim, a empresa adquire também a responsabilidade sobre a qualidade, segurança e eficácia dos produtos por ela registrados. A ANVISA é responsável por analisar toda a documentação, tanto administrativa quanto técnica que lhe for enviada no processo de solicitação de registro, sendo que o comércio dos produtos é permitido apenas após a concessão do registro pela ANVISA. (BRASIL, 2018).

11 11 Os registros também são importantes, pois permitem que a ANVISA controle os produtos comercializados, fato que facilita uma investigação caso algum desses produtos venha a apresentar desvios ou representem riscos à saúde da população. Vale lembrar que, ao deferir o registro de um produto, a ANVISA também se torna responsável pelos potenciais problemas que a população possa enfrentar ao utilizá-lo. 2 OBJETIVO O objetivo desse projeto é identificar e analisar criticamente as diferenças dos requisitos solicitados nos processos de registro de medicamentos novos e de produtos nutricionais e os impactos que essas diferenças podem gerar para os pacientes e consumidores desses produtos. 3 MATERIAIS E MÉTODOS Para cumprir os objetivos deste projeto, foi realizada uma análise da legislação brasileira referente ao processo de registro de medicamentos novos e de produtos nutricionais. Em paralelo, foi realizada uma análise de artigos científicos, disponíveis em bancos de dados, a fim de se obter dados das possíveis interpretações e discussões sobre as legislações envolvidas no tema deste projeto. Foram selecionados artigos científicos publicados nos últimos quinze anos (período de 2003 a 2018), em língua portuguesa ou inglesa, que abordam aspectos regulatórios e técnico-científicos relacionados ao registro de medicamentos e produtos nutricionais. Foram adotados os descritores registro, medicamentos e produtos nutricionais", em língua portuguesa e inglesa, assim como suas combinações. Os artigos que não atenderam aos critérios de inclusão ou não trataram do tema deste trabalho foram excluídos.

12 12 Para desenvolvimento deste trabalho, foi considerada a documentação solicitada pela ANVISA, de acordo os check-lists disponibilizados para os códigos 4057 (Registro de fórmula padrão para nutrição enteral) e (MEDICAMENTO NOVO - Registro de Medicamento Novo). Para melhor visualização das informações selecionadas para o desenvolvimento deste trabalho, as documentações foram segregadas em documentações administrativas e documentações técnicas seguindo a discriminação utilizada pela própria ANVISA na RDC nº 22/ RESULTADOS O período de análise de uma petição de registro sanitário de um produto por uma autoridade sanitária, no caso do Brasil pela ANVISA, tanto de medicamento quanto de um alimento, é um momento muito importante, pois é nesse instante em que se avalia não somente a eficácia e segurança do produto, como também o ganho terapêutico desses novos produtos a serem disponibilizados no mercado. (GAVA, BERMUDEZ, PEPE, REIS, 2010, p. 3404). A ANVISA, em geral, utiliza padrões internacionais em suas avaliações. No caso dos medicamentos, a concessão do registro está vinculada à aprovação dos estudos clínicos e dos preços pela Câmara de Medicamentos (CMED), que faz parte da ANVISA. (RUMEL, CHINCHILLA, NEVES, 2006, p. 193). 4.1 Processo de Registro

13 13 Inicialmente, a empresa que deseja realizar o registro, tanto de um alimento quanto de um medicamento, precisa ter as autorizações e licenças de funcionamento e o Certificado de Boas Práticas de Fabricação (CBPF). O passo seguinte constitui-se em identificar o código do assunto da petição e verificar os documentos necessários. De posse de todos os documentos necessários, a petição deve ser elaborada e então enviada para protocolização na ANVISA. Fluxograma 1 Registro na ANVISA Fonte: BRASIL, Para peticionar eletronicamente, a empresa deve se cadastrar no portal da ANVISA e, assim, os documentos relacionados à petição que se deseja realizar devem ser enviados eletronicamente à ANVISA em formato digital (PDF). Ao informar o código do assunto, haverá regiões específicas onde devem ser anexados os respectivos arquivos. Ao finalizar o peticionamento eletrônico, será gerada a Guia de Recolhimento da União (GRU) para o pagamento da Taxa de Fiscalização de Vigilância Sanitária

14 14 (TFVS). A taxa pode chegar ao valor de R$ ,00 para registro de um medicamento novo e de R$ ,40 para registro de um alimento, de acordo com o porte da empresa. (Brasil, 2017). A protocolização do peticionamento se dará eletronicamente mediante o pagamento da TFVS para os registros de medicamentos novos. No caso de alimentos, deve-se protocolar na ANVISA, presencialmente ou por via postal, após pagamento das taxas. Protocolada a petição, a ANVISA analisará os documentos enviados e, caso seja necessário, enviará exigências, ou seja, pedidos de esclarecimento ou documentos adicionais para dar continuidade ao processo. (Brasil, 2018). A estrutura organizacional da ANVISA contempla a existência de especialistas em regulação e vigilância sanitária, que são responsáveis por analisar as petições. De acordo com Masson (2017), os especialistas se baseiam em diversas informações publicadas por órgãos reguladores, documentações e provas técnicas para avaliar se os produtos alvo de análise podem apresentar riscos à saúde da população. Após a avaliação da ANVISA, será publica no Diário Oficial da União (DOU) o resultado do peticionamento, ou seja, se a ANVISA concede ou não o registro do produto descrito na petição à empresa solicitante. Tendo o deferimento do registro publicado em DOU, o registro de medicamentos e alimentos é válido por cinco anos a contar da publicação do resultado no DOU. (Brasil, 2018). 4.2 Documentações Administrativas As documentações administrativas solicitadas para medicamentos novos ou alimentos, são as mesmas.

15 15 Tabela 1 Comparativo entre as documentações administrativas exigidas no registro de medicamento novo e no registro de alimentos para nutrição enteral Medicamento Novo Formulários de petição (FP1 e FP2) Comprovante de pagamento da TFVS e respectiva GRU Alimento para Nutrição Enteral Formulários de petição (FP1 e FP2) Comprovante de pagamento da TFVS e respectiva GRU A. Modelo de texto de bula B. Layout das embalagens primárias e secundárias de cada apresentação do medicamento, referente a cada local de fabricação Cópia do CBPF válido emitido pela ANVISA, para a linha de produção na qual o medicamento, objeto de registro, será fabricado, ou ainda, cópia do protocolo de solicitação de inspeção para fins de emissão do certificado de CBPF - Dizeres de rotulagem ou modelo de rótulo Alvará Sanitário ou Licença de Funcionamento: é o ato privativo do órgão de saúde competente dos Estados, Distrito Federal e dos Municípios, contendo permissão para o funcionamento dos estabelecimentos que exercem atividades pertinentes à área de alimentos Complemento do Formulário de petição 2 (quadro contendo o nome, endereço e respectivas etapas produtivas realizadas em cada um dos estabelecimentos envolvidos na fabricação do produto objeto do pedido de registro) Fonte: SU, V Os formulários de petição são documentos nos quais devem constar dados do produto, da empresa e da formulação. A principal informação contida nesse formulário diz respeito à composição do produto, ou seja, os nomes dos compostos presentes na

16 16 formulação e suas respectivas quantidades. Por conta das informações apresentadas nesses formulários, trata-se de um documento de extrema confidencialidade. No formulário de petição um devem constar os dados da formulação e da empresa, enquanto que os dados das apresentações do medicamento a ser registrado devem ser apresentados no formulário de petição dois. (Brasil, 2017). Esses documentos devem ser assinados pelo representante legal e pelo responsável técnico, assumindo civil e criminalmente pela veracidade do conteúdo apresentado. Os documentos que complementam o formulário de petição dois, solicitado no item cinco da relação de documentos de instrução para registro de alimento para nutrição enteral, devem informar as etapas produtivas, bem como os locais envolvidos na fabricação e armazenamento (Brasil, 2015). Essas informações correspondem a um resumo do que se é exigido no art. 24, caput III, inciso IV da RDC nº 200/2017, para medicamentos novos, que diz respeito às informações sobre a produção, como o fluxograma do processo, dados sobre cada local que participa desse processo, os equipamentos que são utilizados, além de controles, relatórios e validações. (Brasil, 2015). Para ambas as classes de produtos há uma taxa a ser paga. Os respectivos comprovantes de pagamento devem ser apresentados à ANVISA com a petição de registro. Entretanto, no peticionamento eletrônico, a guia de pagamento da taxa somente é gerada após a finalização de todas as etapas do peticionamento eletrônico, portanto, não é possível anexar o comprovante de pagamento. Como não é possível finalizar o peticionamento sem anexar todos os documentos solicitados, uma alternativa usualmente adotada é anexar um documento provisório, que será substituído pelo comprovante de pagamento. No caso de medicamentos, é preciso enviar o modelo de texto de bula e os layouts das embalagens. Como para os alimentos não é obrigatório a elaboração de

17 17 uma bula ou documento semelhante (como os folhetos) é solicitado apenas o envio dos dizeres de rotulagem ou o modelo de rótulo. A RDC nº 259, de 20 de setembro de 2002, contempla as principais regulamentações técnicas estabelecidas para rotulagem de alimentos embalados e os requisitos gerais de rotulagem presentes no Capítulo IV da RDC nº 21/2015, aplicável aos alimentos para nutrição enteral, são complementares ao descrito na RDC nº 259/2002. Para os medicamentos, a RDC nº 71, de 22 de dezembro de 2009, estabelece as principais regras de rotulagem e a RDC nº 47, de 8 de setembro de 2009, dispõe as regras para elaboração, harmonização, atualização, publicação e disponibilização de bulas de medicamentos para pacientes e para profissionais de saúde. Por fim, é necessário constar na petição os documentos referentes às autorizações de funcionamento e de boas práticas de fabricação. Esses documentos são aplicáveis para as duas classes de produtos abordados nesse trabalho. 4.3 Documentações Técnicas Toda a documentação técnica solicitada para alimentos de nutrição enteral corresponde a documentos similares aos solicitados para medicamentos novos. Como abordado anteriormente, as informações referentes à regulamentação técnica de alimentos para nutrição enteral estão disponíveis nas RDC nº 21/2015 e na RDC nº 22/1015. Os laudos a serem apresentados devem estar de acordo com as especificações apresentadas nessas resoluções, caso contrário é iminente o indeferimento do registro do produto alvo de análise.

18 18 Tabela 2 Documentações técnicas exigidas no registro de alimentos para nutrição enteral Assunto Dados e/ou documentações Laudos e documentação técnica que demonstrem os conteúdos de nutrientes Laudos dos compostos fontes de nutrientes Informações que comprovem a utilização de apenas compostos de Alimentos para nutrientes que atendam às especificações da RDC nº 22/2015 nutrição enteral Documentos contendo informações que demonstrem a devida adequação qualitativa e quantitativa dos aditivos e coadjuvantes de tecnologia adicionados Relatórios de estudos de estabilidade Justificativa para adoção da sobredosagem Fonte: SU, V No art. 24, caput, inciso I da RDC nº 200/2017 estão descritas todas as informações do IFA que devem ser apresentados. Esses requisitos estão presentes, de forma simplificada, na Tabela três. Considerando que os nutrientes presentes na composição dos alimentos para nutrição enteral seriam equivalentes aos IFAs nos medicamentos, os laudos solicitados para alimentos seriam uma pequena parte do que é solicitado para medicamentos. Para alimentos, exige-se apenas a estabilidade do produto final, além das informações de quantidade e origem dos nutrientes. Seguindo esse raciocínio, os excipientes em medicamentos seriam equivalentes aos aditivos e coadjuvantes de tecnologia em alimentos. Acerca do controle de qualidade das matérias-primas, para medicamento é descrito a obrigatoriedade da apresentação de especificações, métodos analíticos, validação dos métodos analíticos e laudo analítico tanto para os IFAs quanto para os excipientes. No caso dos alimentos para nutrição enteral, há itens que se assemelham, considerando que as matérias-primas desses produtos são os compostos fontes de nutrientes e os aditivos e coadjuvantes de tecnologia, esses itens seriam os que se

19 19 referem aos laudos e especificações desses componentes da formulação. No entanto, há diferença quanto ao detalhamento das informações que são solicitadas em ambos os casos. No art. 24, caput, inciso III, alíneas a, b e c, da RDC nº 200/2017, constam as informações exigidas referentes ao medicamento novo apresentado como produto terminado, inclusive quanto ao detalhamento dos componentes da formulação. Essas informações seriam equivalentes, ao menos em parte, ao que é solicitado nos itens dez a treze da relação de documentos de instrução do assunto 4047, pois basicamente, o conjunto das informações solicitadas nesses itens representaria um detalhamento da formulação. As informações se diferem na abrangência dos dados solicitados referentes aos medicamentos. Em relação ao art. 24, caput, inciso III, alíneas d, da RDC nº 200/2017, não seria aplicável a comparação com o dossiê técnico de alimento para nutrição enteral, pois se refere à presença de sulco em comprimidos e as dietas para nutrição enteral são apresentadas na forma de pós ou líquidos. A comprovação da eficácia do sistema conservante em medicamentos que é mencionado no art. 24, caput, inciso II, alínea d, da RDC 200/2017, se assemelha ao que é solicitado no item treze da relação de documentos de instrução do assunto 4057, que se refere à apresentação de detalhes e provas da adequada utilização, qualitativa e quantitativa, de coadjuvantes de tecnologia em alimentos para nutrição enteral. A sobredosagem, quando utilizada, deve ser justificada para ambos os casos, por ser um ato que a ANVISA e a OMS recomendam evitar, por questões de segurança e eficácia (SANTANA, 2017). No caso dos medicamentos esse recurso somente é justificável quando é adotado para compensar perdas durante o processo de fabricação (BRASIL, 2017). Para alimentos para nutrição enteral, a sobredosagem também é permitida em situação semelhante, desde que também justificada tecnologicamente. (BRASIL, 2015).

20 20 Tabela 3 Documentações técnicas referentes às matérias-primas de medicamentos novos que devem constar na petição de registro Assunto Dados e/ou documentações 1.a. Resumo 1.b. Informações sobre a compatibilidade do IFA com os excipientes Formulação 1.d. Detalhes de fabricação, caracterização, e controles 1.e. Avaliação de eficácia do sistema conservante 1.f. Justificativa no caso de excesso de ativo 2.a. Nomenclatura 2.b. Estrutura 2.c. Propriedades físico-químicas 2.d. Nome do(s) fabricante(s) IFA 2.e. Descrição do processo de síntese 2.f. Elucidação da estrutura e outras características e impurezas 2.g. Controle de qualidade 2.h. Estudos de estabilidade 3.a. Especificações, métodos analíticos e laudo analítico - excipientes e IFA Controle de qualidade 3.b. Informações adicionais para os excipientes de origem animal Fonte: SU, V Em relação ao art. 24, caput, inciso II, da RDC nº 200/2017 que se refere ao desenvolvimento da formulação, temos alguns itens que não são solicitados na petição de registro de alimentos para nutrição enteral, dentre eles: o resumo sobre o desenvolvimento da formulação, o detalhamento quanto à compatibilidade dos IFAs com os excipientes e documentos com os detalhes de fabricação, caracterização e

21 21 controles com referência bibliográfica para suportar os dados de segurança para excipientes. (BRASIL, 2017). As informações referentes à produção do medicamento estão dispostas no art. 24, caput, inciso IV, da RDC nº 200/2017 e listados na tabela a seguir. Para alimentos, nenhuma informação é exigida pela ANVISA, além das informações básicas sobre a produção, que devem ser apresentadas no complemento do Formulário de petição dois. Para os medicamentos é necessário apresentar desde documentos básicos até informações detalhadas do processo de produção. No art. 24, caput, inciso VI, da RDC nº 200/2017 está descrito que é necessário apresentar informações sobre o controle de qualidade do medicamento quando já considerado produto final. Nesse mesmo item também consta que, quando aplicável, é preciso apresentar os gráficos de perfil de dissolução. Os alimentos para nutrição enteral são apresentados ao consumidor no estado líquido ou em pó para ser solubilizado em água, assim, não é necessário um item semelhante no dossiê técnico na petição de registro do alimento para nutrição enteral. A ANVISA, recentemente, disponibilizou um guia no qual confirma que não existe uma norma que especifique como devem ser conduzidos os estudos de estabilidade de produtos para nutrição enteral. Nesse mesmo guia, a ANVISA sugere que se utilizem referências internacionais que sejam reconhecidas e os próprios guias e resoluções publicadas por essa agência (BRASIL, 2018). Para medicamentos, é necessário seguir as instruções disponibilizadas na resolução n 1, de 29 de julho de 2005, um guia para realização dos testes de estabilidade de produtos farmacêuticos a fim de prever, determinar ou acompanhar o seu prazo de validade. No artigo 24, caput, da RDC nº 200/2017 estão descritas as informações sobre segurança e eficácia do medicamento novo, a ser registrado, que devem ser enviados à ANVISA. Esses documentos são o relatório de segurança e eficácia de

22 22 acordo com guia específico e o plano de farmacovigilância. No relatório devem estar presentes os resultados dos ensaios não clínicos e dos ensaios clínicos fase I, II e IV. Segundo Rumel e colaboradores (2006), a eficácia e segurança de um medicamento novo, independente da qualidade com que foram elaborados e conduzidos os ensaios clínicos, só apresentarão informações mais precisas após esses produtos passarem a ser consumidos por milhares de indivíduos, situação que é estabelecida somente após o deferimento do registro. A farmacovigilância é a responsável por monitorar informações novas sobre o produto, referente à utilização desses novos produtos pela população. No caso dos alimentos, no ato de solicitação de registro de um produto dessa classe, não é exigido, pela ANVISA, um plano semelhante de monitoramento ou mesmo de ensaios clínicos. No art. 24, caput, incisos VII, VIII e IX, da RDC nº 200/2017 referem-se aos materiais de embalagem, envoltório intermediário e acessórios. Nesses itens, constam a necessidade de apresentação das descrições dos materiais de constituição e suas especificações. Para as embalagens primárias e secundárias, além desses requisitos, também deve constar no dossiê técnico a ser submetido o método analítico e os resultados do controle de qualidade. Os itens mínimos que devem constar na especificação desses materiais estão detalhados no artigo 214 do caput da RDC nº 17/2010, que dispõe sobre as boas práticas de fabricação de medicamentos. Na relação de documentos de instrução de registro de alimentos para nutrição enteral não está descrito que devem ser apresentados documentos referentes aos materiais de embalagem e acessórios, mesmo que para a ingestão desse tipo de alimento seja necessária a utilização de acessórios como sondas e equipos. Ainda que esses acessórios sejam adquiridos separados do produto, em geral as embalagens para esses produtos possuem algumas peculiaridades como tampas diferenciadas para poder facilitar o uso dos acessórios mencionados.

23 23 Tabela 4 Documentações técnicas, referente ao produto terminado de medicamento novo, que devem ser apresentados à Agência Nacional de Vigilância Sanitária na petição de registro. Assunto Dados e/ou documentações 1.a. Descrição detalhada sobre a fórmula completa 1.b. Informação sobre a quantidade de cada componente da fórmula e suas respectivas funções Produto 1.c. Descrição detalhada sobre a proporção qualitativa e quantitativa dos produtos intermediários utilizados 1.d. Justificativa quanto à presença de sulco no comprimido com os devidos testes 2.a. Dossiê de produção referente a 1 (um) lote 2.b. Nome e responsabilidade de cada fabricante envolvido 2.c. Fluxograma e descrição detalhada das etapas do processo de fabricação Produção 2.d. Informação sobre tamanhos de lotes do produto terminado 2.e. Lista e detalhes dos equipamentos envolvidos na produção 2.f. Controle das etapas críticas 2.g. Relatório sumário da validação do processo de fabricação Controle de 3.a. Especificações, métodos analíticos e laudo de análise qualidade 3.b. Gráfico do perfil de dissolução 4.a. Resultados dos estudos de estabilidade acelerada e de longa duração Estudos de 4.b. Resultados de estudos de estabilidade para medicamentos estabilidade passíveis de alterações após abertos ou preparados 4.c. Resultados do estudo de fotoestabilidade Fonte: SU, V. 2018

24 24 Ainda que não seja necessária a apresentação de documentos referentes às embalagens e acessórios, vale lembrar que a ANVISA também é a responsável por controlar e fiscalizar embalagens e materiais que entrem em contato com alimentos, como previsto na Lei nº de Ou seja, a não apresentação de documentos técnicos das embalagens e acessórios não desobriga o fabricante a cumprir as exigências apresentadas nas respectivas resoluções da ANVISA, que de forma geral, foram estabelecidas de acordo com a composição dos materiais. A avaliação dos documentos técnicos de medicamentos demanda maior trabalho por parte dos avaliadores, não só pela quantidade das informações que são solicitadas para medicamentos, mas também pela complexidade das mesmas. A avaliação das documentações técnicas de medicamentos são passíveis de interpretações e justificativas. 5 DISCUSSÃO As instruções disponibilizadas pela ANVISA em seu portal sobre como realizar o registro de um medicamento novo ou de um produto nutricional são de fácil entendimento. A ANVISA disponibiliza fluxogramas e um passo-a-passo do processo. Além das informações disponibilizadas no site a ANVISA, também é possível consultar a RDC nº 21/2015 e a RDC nº 200/2017 para obter um detalhamento maior das regulamentações técnicas que envolvem o registro de alimentos e medicamentos novos, respectivamente. O fluxo do processo disponibilizado no portal da ANVISA é o mesmo para ambas as classificações, porém analisando-se mais a fundo, notamos diferenças significativas no processo, principalmente referente às regulamentações técnicas. Assim, as divergências entre os processos de registro para alimentos para nutrição enteral e medicamentos novos se devem pelos documentos técnicos requisitados no processo de registro para cada produto.

25 25 A análise dos documentos disponibilizados no portal da ANVISA permite verificar que há menos requisitos para a protocolização de um requerimento de registro de alimento para nutrição enteral em comparação com a de um medicamento novo. Dos itens que podem ter um impacto significativo na qualidade de um produto, destaca-se a sua embalagem. Para ambos os produtos é necessário comprovar a compatibilidade dos produtos com as embalagens. Porém, para realizar o registro de um alimento para nutrição enteral esses documentos não são mencionados na relação de documentos de instrução disponibilizados pela ANVISA. As informações descritas anteriormente estão presentes de forma breve na RDC 23/2000. Para medicamentos, esse assunto é abordado tanto na relação de documentos para instrução quanto na RDC 200/2017. Em relação às resoluções da Diretoria Colegiada que envolvem esses dois tipos de produtos, observa-se que a RDC 200/2017 é completa e aborda os aspectos administrativos e técnicos do processo de registro de medicamentos novos. Em contrapartida a RDC 23/2000 apresenta informações básicas do processo de registro em relação à parte administrativa do processo, enquanto os detalhamentos técnicos são mais bem abordados nas resoluções 21/2015 e 22/ CONCLUSÃO Há pouquíssimos estudos publicados referentes aos processos de registro de medicamentos novos e alimentos para nutrição enteral, uma vez que as próprias Resoluções da Diretoria Colegiada referentes a esses processos são de 2017 e Além disso, esse tema é mais abordado por profissionais das indústrias farmacêuticas, por terem maior interação com a ANVISA devido à necessidade do registro para a comercialização de seus produtos.

26 26 De acordo estudos realizados, como os conduzido por Cartolano e colaboradores (2009), por Cervo (2013) e por Cabrera e colaboradores (2006), alimentos como as dietas para nutrição enteral tem demonstrado seu potencial em proporcionar melhoras significativas sem que pacientes precisem se alimentar via sondas. No entanto, o uso dessas dietas tem uma finalidade bem específica, que é ser um complemento alimentar (RDC nº 21/2015). Já os medicamentos têm finalidade profilática, curativa, paliativa ou para fins de diagnóstico como descrito na Lei nº 5.991, de 17/12/1973. Os eventos adversos que esses alimentos podem provocar são bem menos impactantes comparados aos eventos adversos referentes aos medicamentos. Ademais, possivelmente o maior problema que a ingestão desse tipo de produto possa gerar é uma reação de hipersensibilidade, porém na regulamentação referente às rotulagens desses produtos é obrigatório constar alguns alertas relacionados a alergias, o que minimiza o risco de ocorrência. A ingestão excessiva pode causar mal-estar, vômitos, diarreia e consequentemente, uma possível desidratação. Já uma superdosagem de um medicamento, nos piores casos, pode causar danos permanentes ou até mesmos levar o paciente a óbito. Além disso, a ANVISA não exige um plano de farmacovigilância para os alimentos como é exigido para medicamentos, dificultando a identificação e o controle de eventos adversos desses produtos. Por mais visível que seja a menor complexidade de se organizar uma petição de um registro de um alimento frente ao registro de um medicamento, vale ressaltar o risco associado ao uso de tais produtos. Apesar de uma empresa assumir um risco menor ao registrar e comercializar um produto para nutrição enteral comparado ao risco que ela assume ao fazer o mesmo com um medicamento novo, a regulamentação voltada a alimentos para nutrição enteral deixa dúvidas e gera questionamentos, como por exemplo, o fato de

27 27 não ter um roteiro estabelecido sobre estudos de estabilidade para esse tipo de produto. A fragmentação das informações solicitadas também dificulta a organização dos documentos que devem ser apresentados à ANVISA na solicitação de registro de alimentos, como é o caso, por exemplo, dos documentos referentes às embalagens. A complexidade de se desenvolver, comercializar e garantir a qualidade e segurança de um medicamento reflete de forma proporcional no processo de registro de um medicamento. Apesar das solicitações exigidas pela ANVISA para registro de um alimento para nutrição enteral serem compatíveis com a complexidade do processo de produção desse produto, há alguns pontos de dúvidas, que são questionáveis. Adicionalmente, a falta de organização das informações necessárias resulta em dificuldades. Estas situações que demonstram a necessidade de uma atualização na regulamentação voltada para registro de dietas para nutrição enteral.

28 28 REFERÊNCIAS BRASIL. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Embalagem. Disponível em: < Acesso em: 29 jun Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Exigência Técnica. Disponível em: < Acesso em: 01 jun Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Protocolo Definições gerais. Disponível em: < Acesso em: 17 jun Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Perguntas& Respostas - Fórmulas para nutrição enteral. Disponível em: < 3%A7%C3%A3o+enteral/0431bdc9-5e11-438d-952b-5388e264f761>. Acesso em: 27 jun Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Perguntas& Respostas - Registro de medicamentos genéricos, novos e similares: Tecnologia Farmacêutica. Disponível em: < +Registro+de+Medicamentos+Gen%C3%A9ricos%2C+Similares+e+Novos+%287%C2 %AA+edi%C3%A7%C3%A3o%29/3bfada1c-67f3-48c5-bba7-4c07e7978f5e>. Acesso em: 05 jul Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Porte da empresa Definições. Disponível em: < Acesso em: 17 jun Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Registro de Produtos. Disponível em: < Acesso em: 15 jan Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Regularização de Produtos - Medicamentos. Disponível em: < Acesso em: 6 jan

29 . Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Nota Técnica 008/2017. Informações sobre atualização de Taxa de fiscalização de Vigilância Sanitária (TFVS). Brasília, 30 de janeiro de Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução da Diretoria Colegiada n. 17, de 16 de abril de Dispõe sobre as Boas Práticas de Fabricação de Medicamentos. Diário Oficial da União, n. 73, seção 1, Brasília, DF, 19 de abril Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução da Diretoria Colegiada n. 21, de 13 de maio de Dispõe sobre o regulamento técnico de fórmulas para nutrição enteral. Diário Oficial da União, n. 91, Seção 1, Brasília, DF, 15 de maio de 2015 a.. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução da Diretoria Colegiada n. 22, de 13 de maio de Dispõe sobre o regulamento técnico de compostos de nutrientes e de outras substâncias para fórmulas para nutrição enteral e dá outras providências. Diário Oficial da União, n.91, seção 1, Brasília, DF, 15 de maio de 2015 b.. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução da Diretoria Colegiada n. 23, de 15 de março de Dispõe sobre O Manual de Procedimentos Básicos para Registro e Dispensa da Obrigatoriedade de Registro de Produtos Pertinentes à Área de Alimentos. Diário Oficial da União, n. 52, seção 1, Brasília, DF, 16 de março de Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução da Diretoria Colegiada n. 35, de 15 de junho de Dispõe sobre os critérios de indicação, inclusão e exclusão de medicamentos na Lista de Medicamentos de Referência. Diário Oficial da União, n. 117, seção 1, Brasília, DF, 19 de junho de Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução da Diretoria Colegiada n. 200, de 26 de dezembro de Dispõe sobre os critérios para a concessão e renovação do registro de medicamentos com princípios ativos sintéticos e semissintéticos, classificados como novos, genéricos e similares, e dá outras providências. Diário Oficial da União, n. 248, seção 1, Brasília, DF, 28 de dezembro de Ministros de Estado da Fazenda e da Saúde. Portaria interministerial n. 45, de 27 de janeiro de Dispõe sobre a atualização monetária da Taxa de Fiscalização 29

30 de Vigilância Sanitária, prevista no art. 23 da Lei nº 9.782, de 26 de janeiro de Diário Oficial da União, n. 21, seção 1, Brasília, DF, 30 de janeiro de Congresso Nacional. Lei Federal nº 6.360, de 23 de setembro de Dispõe sobrea Vigilância Sanitária a que ficam sujeitos os medicamentos, as drogas, os insumos farmacêuticos e correlatos, cosméticos, saneantes e outros produtos e dá outras providências. Diário Oficial da União seção 1 de 24 de setembro de 1976, p Brasília: Congresso Nacional, CARTOLANO, F. C.; CARUSO, L.; SORIANO, F. G. Terapia nutricional enteral: aplicação de indicadores de qualidade. Rev. bras. ter. intensiva, São Paulo, v. 21, n. 4, p , CABRERA, L. S.; NAVARRO, G. O.; MARTUL, M. G.; RODRÍGUEZ, A. R.; PALACIOS, M. S.; MEDINA, E. H. Calidad del soporte nutricional artificial en una unidad de cuidados intensivos. Nutrición Hospitalaria, Madrid, v. 21, n. 6, p , CERVO, Amanda Sbeghen. Eventos adversos em terapia nutricional enteral. Dissertação de Mestrado - Universidade Federal de Santa Maria, Rio Grande do Sul GAVA, C. M.; BERMUDEZ, J. A. Z.; PEPE, V. L. E.; REIS, A. L. A. Novos medicamentos registrados no Brasil: podem ser considerados como avanço terapêutico? Ciência & saúde coletiva, Rio de Janeiro, v.15, suppl. 3, p , nov HORTA, M. P. Aspectos formais sobre o registro de medicamentos e os limites da atuação judicial formal. Revista de Direito Sanitário, São Paulo, v. 3, n. 3, p , nov MASTROIANNI, P. C.; LUCCHETTA, R. C. Regulamentação sanitária de medicamentos. Revista de Ciências Farmacêuticas Básica e Aplicada, Araraquara, v. 32, n. 1, p , RUMEL, D.; CHINCHILLA, I. N.; NEVES, E. R. Z. Aspectos legislativos da regulação de medicamentos. Revista de Direito Sanitário, São Paulo, v. 7, n. 1-3, p , SANTANA, Tallane T. de Oliveira. Registro de Medicamentos na Anvisa χ Programa de Pré-Qualificação da OMS: diferenças e similaridades entre requisitos. Trabalho de Conclusão de Curso (Pós-Graduação em Tecnologias Industriais Farmacêuticas) - Instituto de Tecnologia em Fármacos, Rio de Janeiro. 30

31 TEIXEIRA, A. C. C.; CARUSO, L.; SORIANO, F. G. Terapia nutricional enteral em unidade de terapia intensiva: infusão versus necessidades. Rev. bras. ter. intensiva, São Paulo, v.18, n.4, p ,

32 32 ANEXO A Formulário de Petição 1 MINISTÉRIO DA SAÚDE AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA SISTEMA DE INFORMAÇÕES DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA B IDENTIFICAÇÃO DO DOCUMENTO (USO DO ORGÃO) FORMULÁRIO DE PETIÇÃO 1 PRODUTO A NÚMERO DO PROCESSO ORIGEM PROT.(DIA/MÊS/ANO) 01 l l l l l l l l l l l l l l l 02 l l l l l l l C DADOS DO INTERESSADO RAZÃO SOCIAL NÚMERO DE CADASTRO 03 l l 04 l l l l l l l l l D DADOS DO PRODUTO CATEGORIA DESIGNAÇÃO DA CATEGORIA VENCIMENTO REGISTRO (MÊS / ANO) 05 l l l l l l l l 06 l l l l l NOME DO PRODUTO L l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l 07 L l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l E DADOS RELACIONADOS À FORMULA 08 COMPONENTES DA FÓRMULA 09 TIPO 10 CONCENTRAÇÃO QUANT./VOLUME 11 PERCENTUAL

33 33 ANEXO B Formulário de Petição 2 FP2 (frente) MINISTÉRIO DA SAÚDE AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA SISTEMA DE INFORMAÇÕES DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA B IDENTIFICAÇÃO DO DOCUMENTO (USO DO ORGÃO) FORMULÁRIO DE PETIÇÃO 2 APRESENTAÇÃO A NÚMERO DO PROCESSO ORIGEM PROT.(DIA/MÊS/ANO) 01 l l l l l l l l l l l l l l l l l l 02 l l l l l l l F ASSUNTO DA PETIÇÃO ( CÓDIGOS E DESCRIÇÃO ) 01 l l O3 l l l l l l DADOS DO FABRICANTE G FABRICANTE NÚMERO DE CADASTRO DA EMPRESA 14 l 15 l l l l l l l l l MUNICÍPIO DE FABRICAÇÃO UF DE FABRICAÇÃO 16 I 17 I I i H DADOS DA APRESENTAÇÃO NUMERO DE REGISTRO 19 DESTINAÇÃO DO PRODUTO 18 L l l l l l l l l l l l l l 1 INSTITUCIONAL 2 INDUS./PROFISSION. TEMPO DE VALIDADE 20 l l l l l_1_l DIAS l l_2_l MESES OU l l_3_l ANOS 3 COMERCIAL 4 RESTAURANTES/ HOSPITAIS NOME DO PRODUTO l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l 21 l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l COMPLEMENTO DO NOME OU MARCA 22 I I l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I NUM. DA APRES. NA FÓRMULA 23 l l l l APRESENTAÇÃO DO PRODUTO l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l 24 l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l

34 34 FORMA FÍSICA CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO 25 l l l l l l l 26 l_l l l l I PARECER CONCLUSIVO SOBRE INSPEÇÃO DA INDÚSTRIA (USO DO ÓRGÃO DE V.S.) SATISFATÓRIO DATA DA INSPEÇÃO / / INSATISFATÓRIO NOME/IDENTIFICAÇÃO DO TÉCNICO QUE PROCEDEU A INSPEÇÃO

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