TRATAMENTO DA DERMATITE ATÓPICA CANINA

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1 TRATAMENTO DA DERMATITE ATÓPICA CANINA Diana Ferreira DVM MSc MRCVS Dipl. ECVD Animal Health Trust Newmarket, United Kingdom INTRODUÇÃO A dermatite atópica canina (DAC) é a dermatite alérgica mais comum em cães. A sua patogénese é complexa, multifatorial e com fatores genéticos e ambientais envolvidos na determinação da suscetibilidade ao desenvolvimento da doença clínica. Na DAC a sensibilização a alérgenos ambientais resulta num quadro de inflamação cutânea. O diagnóstico de DAC em cães baseia-se na existência de características clínicas características e na exclusão de todas as doenças que resultam numa apresentação clínica semelhante. O diagnóstico, portanto, é clínico. Os testes de alergia, como tal, não são usados como ferramentas de diagnóstico e contribuem apenas para uma tomada de decisões terapêuticas direcionadas. Embora a DAC seja uma doença crónica e para a vida do animal pode ser controlada através de uma combinação de ações terapêuticas, adaptadas a cada paciente. SINAIS CLÍNICOS Os sinais clínicos em cães atópicos desenvolvem-se normalmente entre os 6 meses e os 3 anos de idade. A característica clínica mais importante é o prurido, que pode estar associado a lesões como máculas e pápulas eritematosas e com uma distribuição característica que afeta a face, as regiões flexoras dos cotovelos, patas, abdómen ventral, períneo e condutos auditivos. Com a cronicidade, o prurido e a inflamação contínuos podem resultar no desenvolvimento de lesões como escoriações, alopecia autoinduzida, liquenificação e hiperpigmentação. A dermatite por Malassezia, infeções bacterianas e otite externa ocorrem frequentemente em cães com DA. MANEIO E TRATAMENTO DA DAC Na DAC, existem múltiplos mecanismos fisiopatológicos envolvidos no desenvolvimento dos sinais clínicos. É por isso que os tratamentos podem não ser igualmente eficazes em todos os casos. A abordagem tradicional do tratamento baseia-se em retardar o processo inflamatório associado à doença e, assim, bloquear a sensibilização alérgica. Na última década, também foi reconhecida a importância do restauro da função da barreira cutânea no maneio da DAC. Em cães atópicos, a disfunção da barreira cutânea facilita a penetração de alergénios e aumenta o risco de sensibilização alérgica. A maioria dos pacientes atópicos está sujeito à influencia de fatores que poderão resultar em recaídas, como alergias concomitantes ou infeções secundárias, que, para além de contribuírem para a inflamação, agravam o prurido. Por todas essas razões, a abordagem terapêutica da DAC é sempre multimodal, em que o controlo dos fatores de recaída se torna tão importante quanto o controlo da inflamação e do prurido. A dermatite atópica é crónica e recorrente, e o manejo terapêutico não deve visar apenas o controlo das crises agudas, mas também o manejo a longo prazo da doença. O objetivo final deve concentrar-se na redução da frequência de novas recaídas.

2 1. Maneio da sintomatologia aguda Para o manejo dos quadros agudos, é importante identificar que fatores podem estar na origem da recaída. Fatores reconhecidos são pulgas, alimentos, infeções secundárias e alergénios ambientais. Mais importante ainda é iniciar um tratamento que alivie de forma imediata os sintomas e reduza a inflamação e o prurido já que podem resultar em autotraumatimo e, consequentemente, no rápido desenvolvimento de infeções secundárias que agravam ainda mais os sinais clínicos. Glucocorticoides Para um alívio imediato, os glucocorticoides de ação curta são uma escolha pertinente. A prednisolona e a metilprednisolona por via oral são as opções preferidas, usadas numa dose entre 0,5 a 1 mg / kg ou 0,4 a 0,8 mg / kg, respetivamente. Os glucocorticoides têm a vantagem de ter uma ação razoavelmente rápida e não serem um tratamento caro, no entanto, os efeitos adversos associados ao seu uso representam uma desvantagem importante. Poliúria, polidipsia e polifagia, são efeitos adversos dose-dependentes, no entanto, o seu uso crónico pode resultar no desenvolvimento de obesidade, atrofia muscular e cutânea, alterações comportamentais, predisposição a infeções secundárias, demodecose e hiperadrenocorticismo iatrogénico. Esses fármacos podem ser administrados inicialmente uma vez ao dia, ou a dose ser dividida em duas vezes ao dia. Após uma resposta satisfatória, a dose e a frequência podem ser gradualmente reduzidas. Oclacitinib O oclacitinib é um tratamento eficaz e de ação rápida, representando uma boa alternativa aos glucocorticoides. O regime posológico recomendado é de 0,4 a 0,6 mg / kg duas vezes ao dia nas duas primeiras semanas de tratamento, seguido de um regime de uma vez por dia. A ocorrência de efeitos adversos associados à sua administração é baixa, o que representa uma vantagem considerável sobre os glucocorticoides. Os efeitos adversos são observados em 2% dos pacientes e incluem principalmente anorexia, vómitos e diarreia. Muitos pacientes sofrem um agravamento dos sintomas quando o regime é alterado para uma vez por dia, no entanto, é esperado um retorno gradual a um nível aceitável de prurido ao longo do tempo. Lokivetmab O lokivetmab representa outra alternativa terapêutica a ser considerada. É um anticorpo monoclonal anti-il-31. A IL-31 é um mediador inflamatório recentemente identificado que parece ter um papel crítico no desenvolvimento de prurido no cão atópico. Este medicamento é administrado por via subcutânea e tem como objetivo bloquear a ação da IL-31 circulante. Esta terapia é eficaz em aproximadamente 80% dos pacientes e tem uma duração de ação de um mês. É também um tratamento seguro, sendo associado a uma taxa muito baixa de efeitos adversos. São descritos casos raros de reações de hipersensibilidade ao lokivetmab, incluindo anafilaxia, edema facial e urticária. Tratamentos tópicos Também devem ser consideradas terapêuticas tópicas para o tratamento de quadros agudos de DA. Os glucocorticoides tópicos podem ser usados para o tratamento de lesões inflamatórias focais. O seu uso diário a longo prazo pode, no entanto, resultar em atrofia cutânea.

3 2. Maneio crónico da dermatite atópica Ciclosporina A ciclosporina, na dose de 5 mg / kg / dia, é um dos fármacos a ser considerado no manejo crónico da DAC. Em comparação com os glucocorticoides, a ciclosporina é igualmente eficaz e tem uma menor frequência de efeitos adversos. A sua ação máxima leva, no entanto, até 3 a 4 semanas a ocorrer, exigindo, em alguns casos, o uso concomitante de um fármaco de ação mais rápida, enquanto a eficácia da ciclosporina aumenta. Os glucocorticoides podem ser utilizados nesta fase de iniciação juntamente com a ciclosporina. Além disso, o oclacitinib administrado nas primeiras três semanas de tratamento com ciclosporina parece ser seguro, de acordo com um estudo recente. Como a ciclosporina tem propriedades imunossupressoras, o seu uso a longo prazo pode aumentar a suscetibilidade a infeções. É, no entanto, considerado um medicamento seguro para uso crónico em DAC. Efeitos adversos gastrointestinais, principalmente vómito e diarreia, são os mais frequentes associados a este tratamento, representando cerca de 50% dos efeitos adversos. A maioria destes efeitos adversos ocorre com a dosagem diária e tendem a resolver-se com a redução da dose ou a interrupção temporária do fármaco. Após um período inicial de tratamento de 4 a 6 semanas, se houver eficácia máxima, o regime de administração pode ser alterado. A dose pode ser reduzida em 25%, ou a frequência de administração pode ser reduzida para dias alternos. Esta diminuição da dosagem ou frequência pode ser repetida gradualmente a cada 4 a 6 semanas até que a dosagem mínima eficaz seja encontrada. Oclacitinib O oclacitinib também pode ser considerado no tratamento crónico da DAC. Um estudo recente avaliou a segurança a longo prazo, eficácia e qualidade de vida de 247 cães tratados com oclacitinib com doença alérgica da pele. A percentagem de cães apresentando 50% na redução de prurido e dermatite foi de 63,9% e 66,4%, respetivamente. Os proprietários viram um impacto positivo na qualidade de vida em > 91% de todos os cães e a hematologia e a bioquímica sérica permaneceram dentro dos intervalos de referência normais, indicando que o oclacitinib é seguro e eficaz para uso a longo prazo e melhora a qualidade de vida dos cães. Glucocorticoides Os glucocorticoides sistémicos podem ser considerados como um tratamento a longo prazo quando as terapêuticas alternativas não são eficazes ou são muito caras. Os glucocorticoides orais de ação curta (prednisolona ou metilprednisolona) podem ser usados com razoável segurança. Deve reduzir-se gradualmente a dose até que seja encontrada a menor dose eficaz. Os cães neste protocolo de tratamento devem ser monitorizados com exame físico e cultura de urina pelo menos a cada 12 meses. Lokivetmab O lokivetmab é um produto bastante recente. Foram realizados estudos de segurança e eficácia por um período máximo de apenas 6 meses, o que significa que não são conhecidas informações sobre o uso do lokivetmab a longo prazo. Pode, no entanto, ser um fármaco a ser considerado no maneio a longo prazo do prurido em cães com DAC, tanto utlizado sozinho como em combinação com outras opções de tratamento para DAC, quando não há uma eficácia completa de outros tratamento ou quando há efeitos adversos associados. Imunoterapia alergénio específica

4 A imunoterapia alergénio específica é considerada a opção terapêutica mais adequada para o maneio crónico de cães com DA. As indicações são, no entanto, restritas a animais jovens com sinais clínicos que estão presentes por mais de 6 meses ao ano. Este tratamento é a única intervenção terapêutica que pode alterar o curso da doença. Quando eficaz, leva a uma diminuição na necessidade a longo prazo de fármacos imunomoduladores. Pode ser administrado por via subcutânea ou aplicado na boca (sublingual) como um spray, ou por via intralinfática. A eficácia parece ocorrer mais cedo na opção sublingual (nos primeiros seis meses de tratamento), em oposição à via subcutânea, que pode levar até um ano para resultar numa melhora dos sinais clínicos. A maioria dos pacientes necessitará ainda de tratamento sintomático concomitante (glucocorticoides, oclacitinib, lokivetmab, ciclosporina) nos primeiros meses de tratamento, enquanto os efeitos desta opção terapêutica não são observados. Anti-histamínicos Os anti-histamínicos de tipo I são baratos e têm um perfil de segurança relativamente bom, mas sua a eficácia na DAC é um pouco limitada, provavelmente devido ao fato de a histamina não ser um grande mediador da inflamação cutânea e prurido nesta doença e porque os anti-histamínicos não podem exercer sua ação uma vez que a histamina já se ligou aos seus recetores. Por essas razões, os anti-histamínicos normalmente não são recomendados para o tratamento de doenças agudas, mas podem ser usados como parte de uma terapia combinada para tratamento da DAC a longo prazo, na tentativa de reduzir a dose de outros medicamentos, como os glucocorticoides. As opções incluem hidroxizina (2 mg / kg duas vezes ao dia por via oral) e o seu metabólito ativo, cetirizina (1 mg / kg uma vez ao dia por via oral). Glucocorticoides tópicos Os glucocorticoides tópicos também podem ser considerados no maneio crónico da DAC. Um estudo em cães atópicos determinou que o uso de um spray de aceponato de hidrocortisona, em cães em remissão, aplicado duas vezes por semana em áreas predispostas ao desenvolvimento de lesões, diminuiu o tempo de recidiva em 4 vezes. Embora a ocorrência de efeitos adversos locais seja improvável com essa frequência de aplicação, é aconselhável monitorizar o desenvolvimento de lesões. Função de barreira No manejo crônico do cão atópico devem ser consideradas as intervenções que visam melhorar a função barreira da epiderme. A disfunção da barreira da pele ocorre devido a alterações no metabolismo lipídico cutâneo, devido a uma síntese reduzida ou alterada de ceramidas na pele, bem como de algumas proteínas essenciais, como a filagrina. Esses defeitos epidérmicos resultam numa pele mais seca que pode contribuir ou agravar o prurido e potenciar a penetração de alérgenos, levando a uma maior sensibilização. Tem sido demonstrado que banhos com produtos hidratantes que contêm lipídios têm um impacto positivo nas lesões e no prurido de cães alérgicos. A suplementação oral com ácidos gordos ómega-3 e ómega-6, ambos incorporados à dieta ou administrados como um suplemento dietético específico, também é uma prática terapêutica comum em cães com DA. O objetivo desta intervenção é diminuir a produção de eicosanóides pró-inflamatórios, inibindo a ativação de células inflamatórias e a produção de citoquinas, e restaurar o metabolismo lipídico com o objetivo final de normalizar o estrato córneo. A sua eficácia é, no entanto, muito lenta e é por isso que esta é uma intervenção a ser considerada mais para o maneio crónico do cão alérgico. CONCLUSÃO

5 O maneio da DAC deve ser sempre multimodal e adaptado a cada caso individual. Embora não haja cura para a dermatite atópica, muitos avanços foram feitos nos últimos anos com relação às opções terapêuticas. As opções devem priorizar as intervenções que sejam eficazes, e associadas a menos efeitos adversos para o paciente. REFERÊNCIAS BIBLIOGRAFICAS 1. Cosgrove SB, Cleaver DM, King VL, et al. Long-term compassionate use of oclacitinib in dogs with atopic and allergic skin disease: safety, efficacy and quality of life. Vet Dermatol 2015; 26: 171 e Favrot C, Steffan J, Seewald W, et al: A prospective study on the clinical features of chronic canine atopic dermatitis and its diagnosis. Vet Dermatol 21:23 31, Halliwell, R., Revised nomenclature for veterinary allergy. Veterinary Immunology and Immunopathology 114, Lourenco-Martins AM, São-Braz B, Schmidt VM, et al. Long-term maintenance therapy of canine atopic dermatitis with a % hydrocortisone aceponate spray (Cortadvance) used on two consecutive days each week. Veterinary Dermatology, 2012, 23 (Suppl. 1), Marsela R. Atopic dermatitis: what is the latest in therapy. Proceedings of the continuing education programme of the 8th WCVD Bordeux. 6. Michels GM, Walsh KF, Kryda KA, et al. A blinded, randomized, placebo-controlled trial of the safety of lokivetmab (ZTS ), a caninized anti-canine IL-31 monoclonal antibody in client-owned dogs with atopic dermatitis. Vet Dermatol 2016; 27: 505 e Miller WH, Griffin CE, Campbell KL: Muller & Kirk s Small animal dermatology. 7th Edition. St Louis, Elsevier Mosby, 2013; Nuttall T, Reece D and Roberts E. Life-long diseases need life-long treatment: long-term safety of ciclosporin in canine atopic dermatitis. Veterinary Record (2014) 174. (suppl 2), Olivry T, Deboer DJ, Favrot C, et al. Treatment of canine atopic dermatitis: 2010 clinical practice guidelines from the International Task Force on Canine Atopic Dermatitis. Vet Dermatol 21(3):233-48, Olivry T, Deboer DJ, Favrot C, et al; Treatment of canine atopic dermatitis: 2015 updated guidelines from the International Committee on Allergic Diseases of Animals (ICADA). BMC Veterinary Research, 2015, 11(1): Panteri A, Strehlau G, Helbig R, et al: Repeated oral dose tolerance in dogs treated concomitantly with ciclosporin and oclacitinib for three weeks. Vet Dermatol 2016; 27: 22 e7. 12.Saridomichelakis MN, Olivry T. An update on regiment treatment of canine atopic dermatitis. The Veterinary Journal 207 (2016) 29 37