Introdução. visão do especialista

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1 Introdução A detecção precoce dos pacientes sob alto risco de doença cardiovascular (DCV), em especial da doença arterial coronariana (DAC), e o tratamento mais efetivo daqueles já diagnosticados são recomendações de todas as atuais diretrizes internacionais, na tentativa de reduzir seu impacto na morbidade e na mortalidade mundial. Reconhece-se, tradicionalmente, a influência dos fatores de risco na gênese e na progressão da DAC e a estratégia terapêutica de modificação desses fatores está bem estabelecida 1. Sabe-se que 90% dos pacientes portadores de DCV têm pelo menos um fator de risco. Dentre os chamados fatores de risco tradicionais, a hipercolesterolemia e em particular níveis elevados da lipoproteína LDL-C é considerada um fator de risco cardinal na gênese da aterosclerose e está associada a aumento na mortalidade por DAC 2. Entretanto, quando se comparam os níveis plasmáticos de colesterol entre a população com doença coronariana e a sem DAC, no estudo de Framingham, se observa uma sobreposição quase que completa entre as frequências de distribuição dos níveis de colesterol total, significando que na condição de fator de risco independente, o colesterol é um prognosticador fraco da DAC, quando analisado isoladamente. Por outro lado, após a publicação dos estudos angiográficos de Ambrose et al. 3 e de Little et al. 4 houve um melhor entendimento de que a gravidade das estenoses visualizadas nas cinecoronariografias não estava relacionada a um maior risco na evolução das síndromes coronárias agudas, demonstrando que, em pacientes com infarto agudo do miocárdio, 66% apresentavam lesões com estenoses inferiores a 50% do diâmetro da luz vascular e que em 97% as estenoses não chegavam a 70% (Figura 1). Esses resultados conduziram os pesquisadores ao estudo da morfologia da placa aterosclerótica, criando-se os conceitos de placa estável e placa vulnerável 5,6 e de que na 3 visão do especialista Vaso normal DAC mínima DAC moderada DAC avançada trombo síndrome coronária aguda Figura 1. Novo modelo da progressão da aterosclerose coronária; a maioria dos eventos agudos ocorre em portadores de placas ateroscleróticas sem grau avançado de estenose (placas instáveis) Visao Rosucor-ABRIL.indd 3 02/05/11 15:59

2 4 Hermes Toros Xavier fisiopatogenia da instabilidade da placa estaria envolvida uma gama enorme de fatores relacionados a disfunção endotelial, fatores hemodinâmicos, inflamação e fatores trombogênicos 7. Esse espectro multifatorial da aterosclerose tem levado a vários estudos envolvendo não somente os fatores de risco tradicionais, intimamente associados aos eventos cardiovasculares, sobretudo quando presentes, em maior número ou gravidade, mas também trazendo o reconhecimento de novos fatores e marcadores de risco, ampliando as possibilidades de diagnosticar e tratar pacientes de risco elevado para DAC, bem como monitorar a sobrevida, prevenir novos eventos e reduzir a mortalidade dos pacientes já portadores da enfermidade. Estratificação do risco cardiovascular Seguindo as orientações da IV Diretriz Brasileira, o primeiro passo na estratificação do risco é identificar a presença de manifestações clínicas da doença aterosclerótica ou de seus equivalentes. Os indivíduos que se enquadram nesses critérios apresentam um risco de novos eventos cardiovasculares superior a 20% em dez anos. Para os indivíduos sem doença aterosclerótica significativa, a avaliação do risco absoluto de DAC para dez anos deve ser estimada pelo diagrama ou pelo escore de Framingham. Os fatores de risco utilizados no cálculo do escore de risco são: idade, colesterol total, HDL-C, pressão arterial sistêmica (em tratamento ou não) e tabagismo. Aplicando os dados às tabelas, calcula-se o número de pontos para cada fator de risco, e para a soma total dos pontos será estimado o risco absoluto de infarto do miocárdio e morte coronariana para dez anos de seguimento. Os indivíduos serão então classificados em categorias de acordo com a porcentagem de risco (Tabela 1). Tabela 1. Categorias de risco de infarto ou morte coronariana no período de dez anos, segundo a IV Diretriz de Dislipidemia e Aterosclerose da Sociedade Brasileira de Cardiologia (SBC), 2007 CATEGORIAS DE RISCO RISCO ABSOLUTO (%) Baixo risco < 10% Risco intermediário 10% - 20% Alto risco > 20% Para os indivíduos sob risco intermediário, especial atenção deverá ser dada aos fatores agravantes (Tabela 2). Esses testes diagnósticos bioquímicos ou métodos de imagem para detecção de aterosclerose subclínica influenciam positivamente a acurácia do escore de Framingham, menos precisa nessa categoria de risco, onde ocorrem mais da metade dos eventos clínicos. Assim, pacientes que apresentarem fatores agravantes deverão ser classificados na categoria de risco imediatamente superior àquela anteriormente estimada pelo escore. A utilização dos escores de detecção de risco cardiovascular, como o diagrama de Framingham, constitui um componente fundamental da boa prática médica, tendo em vista a possibilidade de se estabelecer o status de risco para um seguimento de curto prazo, dez anos, em indivíduos sem manifestação clínica de doença coronariana ou outra forma de doença aterosclerótica, identificando cerca de 80% daqueles sob risco de eventos. Ressaltem-se dois aspectos importantes: (1) a existência de um hiato de detecção, em que 10% a 20% dos indivíduos apresentam eventos clínicos na ausência dos fatores de risco tradicionais; (2) as limitações do escore de Framingham, envolvendo dependência cronológica e não biológica, exclusão de fatores de risco como obesidade e antecedente de DAC prematura em parentes de primeiro grau, tabagismo como fator dose-dependente, não quantificado no escore, portadores de síndrome me Visao Rosucor-ABRIL.indd 4 02/05/11 15:59

3 5 Tabela 2. Fatores agravantes de risco História familiar de doença coronariana prematura (parente de primeiro grau do sexo masculino com menos de 55 anos de idade ou do sexo feminino com menos de 65 anos de idade) Síndrome metabólica Micro ou macroalbuminúria (> 30 μg/min) Hipertrofia ventricular esquerda Insuficiência renal crônica (creatinina 1,5 mg/dl ou clearance de creatinina < 60 ml/min) Proteína C-Reativa de alta sensibilidade (PCRas) > 3 mg/l (na ausência de etiologia não aterosclerótica) Exame complementar com evidência de aterosclerose subclínica: Escore de cálcio coronário > 100 ou > percentil 75 para idade ou sexo Espessamento de carótida (IMT) máximo > 1 mm Índice tornozelo braquial (ITB) < 0,9 tabólica serem classificados como de baixo e médio risco e, sobretudo, dificuldades de estratificar o risco em mulheres 8. Nesse contexto, no qual o grande desafio é discriminar pacientes sob risco, entendemos que dos novos marcadores, incluindo os métodos de imagem e inflamação, a Proteína C-Reativa (PCR) merece destaque e constitui importante ferramenta para a detecção do risco cardiovascular em grupos especiais de pacientes, como aqueles estratificados sob risco intermediário pelo escore de Framingham. Proteína C-Reativa (PCR) Em 1930, Tillet e Francis observaram uma proteína no plasma de pacientes com pneumonia pneumocócica, a qual era precipitada pelo polissacarídeo C da parede celular da bactéria: daí o nome Proteína C-Reativa. Como proteína de fase aguda, de síntese hepática, tem expressão aumentada em até mil vezes em resposta a estímulos inflamatórios 9. Recentemente, o desenvolvimento de ensaios laboratoriais com capacidade de detectar mínimas alterações da PCR circulante, denominados de alta sensibilidade (PCRas), permitiram determinar variações em processos inflamatórios latentes e de baixa atividade, característica da inflamação vascular aterosclerótica 10. Há evidências crescentes de que a PCR tem valor prognóstico importante na detecção do risco de doença aterosclerótica e também valor preditivo na evolução clínica de pacientes com síndromes isquêmicas coronarianas agudas 11. Estudos correlacionaram níveis elevados de PCRas com aumento no risco relativo de infarto agudo futuro 12, conferiram maior risco de eventos coronarianos em mulheres menopausadas 13 e, em análise multivariada, demonstraram que a PCRas é tão sensível para prever eventos como a relação CT:HDL-C, destacando-se que a associação de ambos os parâmetros melhora de forma significativa sua utilização como marcadora de risco (Figura 2) 14. Muito se discute sobre o poder discriminativo que a PCRas poderia acrescentar aos fatores tradicionais de risco na estratificação de risco cardiovascular. Em publicação bem conhecida, Lloyd-Jones et al., utilizando o modelo da estatística C e da área sobre a curva, sustentaram que a PCR não acrescentava poder discriminativo aos modelos preditivos, quando já estavam presentes os fatores de risco tradicionais, destacando, porém, sua capacidade de otimizar a estratificação pelo escore de Framingham reclassificando o risco de determinados subgrupos de pacientes 15. Inúmeros são os estudos relacionando níveis de PCR aumentados ao risco de DAC; entretanto, se discute fortemente sua relação causal com a aterosclerose. Em contrapartida, diversos autores têm demonstrado os efeitos diretos que a PCR exerce sobre a aterotrombose. visão do especialista Visao Rosucor-ABRIL.indd 5 02/05/11 15:59

4 6 Hermes Toros Xavier 5 4 Risco relativo alta 0 alto médio baixo baixa média PCRas razão ct:hdl-c Figura 2. PCRas agrega valor preditivo à relação CT:HDL-C para determinar o risco de infarto do miocárdio 14. Podemos destacar entre essas ações: a PCR está presente na placa e não na íntima normal; induz a ativação do complemento; aumenta o recrutamento de monócitos para a parede arterial; causa a produção de fator tecidual em monócitos; modifica a vasorreatividade endotelial; modula a captação de LDL-C por macrófagos; dispara a oxidação de LDL-C; causa expressão do inibidor do ativador do plasminogênio (PAI-1); atenua a produção de óxido nítrico (NO); e causa a produção de moléculas de adesão celular. Todos esses efeitos se dariam por meio da dissociação da PCR de sua forma pentamérica para a monomérica e da consequente penetração na intimidade da parede vascular lesionada 16. Nos estudos de regressão da aterosclerose, pacientes tratados com estatinas apresentaram significativa mudança no volume de ateroma quantificado pelo ultrassom intracoronário. Esse benefício era tanto maior quanto a redução obtida nos níveis de LDL-C e, ao mesmo tempo, quanto a reduções mais expressivas nos níveis de PCRas 17. O maior interesse, porém, em se utilizar a PCRas na detecção do risco cardiovascular provém dos resultados dos grandes estudos clínicos com estatinas, nos quais a redução de eventos clínicos cardiovasculares, relacionados à redução do LDL-C, se correlacionaram também com diminuição dos níveis de PCRas, valorizando o componente inflamatório no risco de eventos e a possibilidade de intervenção farmacológica sobre esse parâmetro. Observou-se, nesses estudos, que havia uma independência entre os valores de LDL-C e os de PCRas na incidência de eventos cardiovasculares, levantando-se uma pergunta muito interessante: o uso de estatinas em pacientes com níveis de Visao Rosucor-ABRIL.indd 6 02/05/11 15:59

5 7 LDL-C baixos e de PCRas elevada resultaria em benefícios não dependentes dos efeitos hipolipemiantes das estatinas? A resposta a essa intrigante questão veio com a publicação do estudo JUPITER 18 (Rosuvastatin to Prevent Vascular Events in Men and Women with Elevated C-Reactive Protein), um ensaio clínico randomizado e placebo-controlado, envolvendo indivíduos aparentemente saudáveis, homens com mais de 50 anos de idade e mulheres com mais de 60 anos, sem história de DCV ou diabetes, seguidos em média por dois anos, que apresentavam ao início do estudo LDL-C < 130 mg/dl e PCRas > 2 mg/l. O tratamento com rosuvastatina resultou em significativos benefícios nos desfechos clínicos cardiovasculares pré-especificados no estudo (Figura 3). Em publicação mais recente 19, uma subanálise desse mesmo estudo, conduzida em aproximadamente pacientes (87% da população total), demonstrou que os pacientes tratados com rosuvastatina que alcançaram níveis de LDL-C < 70 mg/dl e de PCRas < 2 mg/l, de forma simultânea, apre- visão do especialista incidência cumulativa 0,00 0,02 0,04 0,06 0,08 número sob risco rosuvastatina placebo 0 HR 0,56, 95% Ci 0,46-0,69 P < 0, seguimento (anos) placebo 251/ % rosuvastatina 20 mg 142/8.901 NNt = 25 Figura 3. Desfecho primário do estudo JUPITER: tempo até a primeira ocorrência de um evento cardiovascular (morte cardiovascular, acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio, angina instável ou revascularização arterial) Visao Rosucor-ABRIL.indd 7 02/05/11 15:59

6 8 Hermes Toros Xavier sentaram maior redução de eventos cardiovasculares quando comparados ao grupo-placebo e também àqueles que, mesmo tratados, não atingiram o efeito sobre essas duas variáveis. A redução de risco relativo foi de 65% no grupo denominado dupla meta versus 36% no grupo que não atingiu esse objetivo com o tratamento, com p = 0,033 (Tabela 3). Esses resultados sustentam a premissa de que LDL-C e PCRas, potencialmente, podem configurar um duplo objetivo do tratamento. A expressiva redução de 44% na incidência de DCV e de aproximadamente 20% na mortalidade total estende a terapia com estatinas para a prevenção primária e aponta para mudanças de paradigma na detecção e no tratamento da DCV 18,19. Conclusão Em conclusão, acreditamos que, diante do poderoso impacto que a DCV impõe sobre os níveis de morbidade e mortalidade e ao desafio da estratificação, se torna mandatória a utilização dos marcadores de risco na otimização do diagnóstico, devendo ser utilizados criteriosamente nesse complexo universo da prática clínica, no qual os indivíduos aparentemente saudáveis se confundem com aqueles verdadeiramente saudáveis e de baixo risco cardiovascular. Para terminar, na tabela 4 sumarizamos os pontos importantes que justificam e validam o uso clínico da PCRas como um importante marcador de risco. Tabela 3. Incidência de eventos cardiovasculares de acordo com os níveis atingidos de LDL-C e PCRas 19 Grupos TX Eventos* (n) HR** IC (95%) p Placebo (1,11) 1,00 Dupla meta atingida (LDL-C< 70 mg/dl e PCRas < 2 mg/l) (0,38) 0,35 0,23-0,54 Dupla meta não atingida (0,74) 0,64 0,49-0,84 LDL-C 70 mg/dl (0,91) 0,85 0,60-1,21 LDL-C < 70 mg/dl (0,51) 0,45 0,33-0,59 PCRas 2 mg/l (0,77) 0,68 0,51-0,89 PCRas < 2 mg/l (0,42) 0,36 0,24-0,54 0,033 (tratamento ativo) (entre grupos) (entre estratos de PCRas) (entre estratos de PCRas) (entre estratos de LDL-C) (entre estratos de LDL-C) *Taxas por 100 pessoas/ano. **Ajustado para idade, LDL-C, PCRas e HDL-C basais, pressão arterial, sexo, índice de massa corpórea, fumo e história familiar de DAC prematura Visao Rosucor-ABRIL.indd 8 02/05/11 15:59

7 9 Tabela 4. Relevância clínica em se utilizar a PCRas na prevenção cardiovascular PCR é um preditor de doença cardiovascular em múltiplos grupos de pacientes, incluindo os tratados com estatinas. PCRas otimiza a estratificação do risco cardiovascular em pacientes estratificados para risco intermediário pelo escore de Framingham. Entre os pacientes tratados com estatinas, a redução dos níveis de PCRas é relevante e se traduz em melhores resultados ao longo do tratamento, mesmo para níveis de LDL-C mais baixos. visão do especialista No estudo JUPITER, indivíduos aparentemente saudáveis com LDL-C < 130 mg/dl e PCRas > 2 mg/l se beneficiaram com o uso de estatinas demonstrando que PCRas pode orientar o tratamento nesse tipo de pacientes. Esses dados sustentam a premissa de que LDL-C e PCRas podem configurar um duplo objetivo do tratamento; a expressiva redução de 44% na incidência de doença cardiovascular e de aproximadamente 20% na mortalidade total potencialmente estende a terapia com estatinas para a prevenção primária. Referências 1. Castelli WP. Epidemiology of coronary heart disease: the Framingham Study. Am J Med. 1984;76(2A): Martin MJ, Hulley SB, Browner WS, Kuller LH, Wentworth D. Multiple Risk Factors Intervention Trial: MRFIT. Lancet. 1986;ii: Ambrose JA, Tannenbaum MA, Alexopoulos D, Hjemdahl- Monsen CE, Leavy J, Weiss M, et al. Angiographic progression of coronary artery disease and the development of myocardial infarction. J Am Coll Cardiol. 1988;12: Little WC, Constantinescu M, Applegate RJ, Kutcher MA, Burrows MT, Kahl FR, et al. Can coronary angiography predict the side of a subsequent myocardial infarction in patients with mild to moderate coronary artery disease? Circulation. 1988;78: Falk E, Shah PK, Fuster V. Coronary plaque disruption. Circulation. 1995;92: Davies MJ. Stability and instability: two faces of coronary atherosclerosis. Circulation. 1996;94: Ross R. Atherosclerosis an inflammatory disease. N Engl J Med. 1999;340: IV Diretriz para o Tratamento das Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose da Sociedade Brasileira de Cardiologia Arq Bras Cardiol. 2007;88 Suppl 1: Assmann G, Schulte H, Cullen P. New and classical risk factors. The Munster Heart Study (PROCAM). Eur J Med Res. 1997;2: Rifai N, Tracy RP, Ridker PM. Clinical efficacy of an automated high-sensivity C-reactive protein assay. Clin Chem. 1999;45: de Winter RJ, Bholasingh R, Lijmer JG, Koster RW, Gorgels JP, Schouten Y, et al. Independent prognostic value of C-reactive protein and troponin I in patients with unstable angina or non-qwave myocardial infarction. Cardiovasc Res. 1999;42: Ridker PM, Cushman M, Stampfer MJ, Tracy RP, Hennekens CH. Inflammation, aspirin, and risks of cardiovascular disease in apparently healthy man. N Engl J Med. 1997;336: Ridker PM, Paynter NP, Rifai N, Gaziano JM, Cook NR. C-reactive protein and other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women. N Engl J Med. 2000;342: Visao Rosucor-ABRIL.indd 9 02/05/11 15:59

8 10 Hermes Toros Xavier 14. Ridker P. C-reactive protein adds to the predictive value of total and HDL cholesterol in determining risk of first myocardial infarction. Circulation. 1998;97: Lloyd-Jones DM, Liu K, Tian L, Greenland P. Narrative review: assessment of C-reactive protein in risk prediction for cardiovascular disease. Ann Intern Med. 2006;145: Verma S, Szmitko PE, Yeh ET. C-reactive protein: structure affects function. Circulation. 2004;109: Nissen SE. Halting the progression of atherosclerosis with intensive lipid lowering: results from the Reversal of Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering (REVERSAL) trial. N Engl J Med. 2005;18 Suppl 12A: Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, Genest J, Gotto AM Jr, Kastelein JJ, et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Eng J Med. 2008;359: Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, Genest J, Gotto AM Jr, Kastelein JJ, et al. JUPITER Trial Study Group. Reduction in C-reactive protein and LDL cholesterol and cardiovascular event rates after initiation of rosuvastatin: a prospective study of the JUPITER trial. Lancet Apr 4;373(9670): Epub 2009 Mar 28. O conteúdo desta obra é de inteira responsabilidade de seu(s) autor(es). Produzido por Segmento Farma Editores Ltda., sob encomenda de Torrent, em abril de Material de distribuição exclusiva à classe médica. Rua Anseriz, 27, Campo Belo São Paulo, SP. Fone: segmentofarma@segmentofarma.com.br Diretor-geral: Idelcio D. Patricio Diretor executivo: Jorge Rangel Gerente financeira: Andréa Rangel Gerente comercial: Rodrigo Mourão Editora-chefe: Daniela Barros MTb Comunicações médicas: Cristiana Bravo Gerentes de negócios: Claudia Serrano, Marcela Crespi, Philipp Santos e Valeria Freitas Coordenadora comercial: Andrea Figueiro Gerente editorial: Cristiane Mezzari Coordenadora editorial: Fabiana de Paula Souza Diretora de criação: Renata Variso Peres Revisora: Renata Del Nero Produtor gráfico: Fabio Rangel Cód. da publicação: Visao Rosucor-ABRIL.indd 10 02/05/11 15:59