ESTUDO DE PRÉ-FORMULAÇÃO E DESENVOLVIMENTO DE PÓ EFERVESCENTE CONTENDO ÁCIDO ACETILSALICÍLICO

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1 ESTUDO DE PRÉ-FORMULAÇÃO E DESENVOLVIMENTO DE PÓ EFERVESCENTE CONTENDO ÁCIDO ACETILSALICÍLICO Denise Albergaria Campos 1 *; Natália Dumont Alves 1 ; Taízia Dutra Silva 2 RESUMO O desenvolvimento de uma nova forma farmacêutica envolve a realização preliminar do estudo de pré-formulação para que sejam reunidas informações sobre as características físicas, químicas e mecânicas dos constituintes da formulação. Neste trabalho, uma pesquisa de caráter experimental, o estudo de pré-formulação foi realizado mediante a execução dos seguintes testes: identificação do ácido acetilsalicílico por reações químicas, identificação do produto de degradação ácido salicílico, análise da solubilidade e determinação granulométrica do princípio ativo e excipientes. Após a caracterização química e física dos constituintes da formulação, um pó efervescente medicamentoso foi desenvolvido. Os excipientes selecionados para compor a formulação foram: sacarina, um edulcorante utilizado para mascarar o sabor desagradável de outros componentes; bicarbonato de sódio com função de base efervescente; ácido tartárico e o ácido cítrico para reagirem com a base e dar início à efervescência e, finalmente, o ácido acetilsalicílico, fármaco antiinflamatório não esteroidal amplamente comercializado em diversas formas farmacêuticas. Durante a reconstituição em água do pó efervescente medicamentoso desenvolvido, observaram-se a formação de bolhas devido ao desprendimento de gás carbônico, característica desta forma farmacêutica e a completa solubilização do ácido acetilsalicílico. Palavras-Chave: analgésico, medicamento efervescente, desenvolvimento farmacotécnico, ácido acetilsalicílico ABSTRACT The development of a dosage form new involves preliminary pre-formulation study in order to assemble the informations about physical, chemical, and 1,2 Farmacêutica graduada pelo Centro Universitário do Leste de Minas Gerais; para correspondência - denise.albergaria@hotmail.com; 2 Farmacêutica mestre pela Universidade Federal de Minas Gerais - UFMG; Docente do. Centro Universitário do Leste de Minas Gerais UnilesteMG. Rua Bárbara Heliodora 725, Bom Retiro, Ipatinga-MG

2 mechanical characteristics of the formulation constituents. In this work, an experimental research, a preformulation study was conducted by the following tests: acetylsalicylic acid and salicylic acid identification, solubility study and particle size determination of drug and excipients. After the chemical and physical constituents characterization in the formulation, an effervescent powder was developed. The excipients selected to compose the formulation were saccharin, a sweetener widely used to mask the unpleasant taste of the constituents, sodium bicarbonate which is the basic effervescent, citric acid and tartaric acid for react with the base and initiate effervescence and finally acetylsalicylic acid, nonsteroidal anti-inflammatory drug widely marketed in various dosage forms. In the medicine developed reconstitution in water, was observed the formation of bubbles, typical this dosage form and the complete acetylsalicylic acid dissolution. Key words: analgesic, effervescent medicine, pharmaceutics development, acetylsalicylic acid INTRODUÇÃO No desenvolvimento de uma forma farmacêutica eficaz, segura e de qualidade é necessário um estudo de pré-formulação associado com as Boas Práticas de Fabricação. Tal estudo é fundamental para que o pesquisador reúna propriedades físico-químicas associadas ao fármaco e aos excipientes e à interação dos mesmos para a busca da melhor forma farmacêutica. Deve-se ter um especial cuidado na escolha das substâncias que irão compor a nova formulação, a fim de obter melhores características sensoriais, de estabilidade, segurança e eficácia, preocupando-se primordialmente com a biodisponibilidade desejada (PRISTA et al., 2003; MAMEDE et al., 2006; MOREIRA, 2007; MAXIMIANO et al., 2010). As diferentes formas farmacêuticas de medicamentos disponíveis no mercado permitem que o médico prescreva aquela que melhor se adeque ao paciente, levando-se em consideração, seu estado físico, patologia e condições clínicas, idade e dificuldade de deglutição (KELMANN et al., 2006). As formas farmacêuticas efervescentes, tais como os pós medicamentosos efervescentes, são desenvolvidas contendo componentes que liberam rapidamente dióxido de carbono, quando em contato com a água. A efervescência é obtida ao

3 reagir um ácido orgânico com uma base inorgânica, que pode ser carbonato ou bicarbonato. A reação do ácido cítrico com o bicarbonato de sódio, mostrada abaixo, produz o sal do ácido, água e libera CO 2 para a solução. O gás formado, por ser pouco solúvel em água, é liberado em forma de borbulhas (LACHMAN et al., 2001; ANSEL et al., 2007). C 6 H 8 O 7 H 2 O + 3NaHCO 3 4H 2 O + Na 3 C 6 H 5 O 7 + 3CO 2 São várias as vantagens de uma formulação efervescente sobre outras formas farmacêuticas, como maior estabilidade, pois, uma vez produzido, podem ser facilmente colocados em saches com proteção à luz e umidade; permite mascarar sabor desagradável, o que leva à melhor aceitação pelo paciente; possibilidade de trabalhar com doses elevadas, que no caso de cápsulas e comprimidos são limitadas pelo volume e tamanho, respectivamente; podem ser administrados à usuários que possuem dificuldades de deglutição; podem aumentar a biodisponibilidade dos fármacos, pois administra-se a solubilização do mesmo, o que favorece sua absorção pelo organismo (LACHMAN et al.,2001; ANSEL et al., 2007). Portanto, os efervescentes constituem um grande diferencial no mercado e uma oportunidade considerável na prática farmacêutica pela facilidade da fabricação e por proporcionar maior adesão do paciente (PRISTA, 2003; PALUDETTI & GAMA, 2007). Este trabalho teve como objetivo realizar estudos de pré-formulação e desenvolvimento farmacotécnico de pó efervescente contendo ácido acetilsalicílico (AAS), bem como avaliação da sua qualidade por meio de ensaios físico-químicos, como teste de efervescência, ph e limite de ácido salicílico. Para o estudo de préformulação foram contemplados testes como identificação do AAS, determinação de sua solubilidade, granulometria do pó e limite de ácido salicílico. METODOLOGIA O presente trabalho é uma pesquisa experimental, desenvolvida no laboratório de Química Analítica, Farmacotécnica e Tecnologia Farmacêutica do Centro Universitário do Leste de Minas Gerais UnilesteMG.

4 ESTUDO DE PRÉ-FORMULAÇÃO ANÁLISE FÍSICA DA MATÉRIA-PRIMA Em um vidro-relógio, foram pesados 2,00 g do AAS (Vetec ) para determinar o aspecto e a coloração. De acordo com a Farmacopéia Brasileira IV (F.Bras. IV, 2002), o AAS matéria-prima deve apresentar como um pó cristalino, branco e inodoro. SOLUBILIDADE A 1,00 g da matéria-prima foi adicionado 1 ml de solvente. Agitou-se com o auxílio de um bastão de vidro. Este procedimento foi realizado acrescentando o solvente de forma gradual, de 1 em 1 ml, até a solubilização completa do AAS. A solubilidade do fármaco foi determinada, utilizando-se os Termos Descritivos de Solubilidade constantes na F.Bras. IV (1988) (Tabela 1). De acordo com a F. Bras. V (2010), o AAS é pouco solúvel em água. Tabela 1 Termos descritivos de solubilidade. Termo Descritivo Solvente (partes) Muito Solúvel Menos de 1 Facilmente Solúvel De 1 a 10 Solúvel De 10 a 30 Ligeiramente Solúvel De 30 a 100 Pouco Solúvel De 100 a 1000 Muito Pouco Solúvel De 1000 a Praticamente insolúvel Mais de FONTE - F. Bras. V (2010). IDENTIFICAÇÃO DO AAS Realizou-se a identificação do AAS pelos métodos B, C e D descritos na F. Bras. V (2010). Método B A uma solução aquosa contendo AAS foram adicionadas 2 gotas de cloreto férrico (FeCl 3 ), aqueceu-se por alguns minutos. De acordo com a F. Bras. V (2010), uma coloração vermelho-violeta deve ser desenvolvida.

5 Método C A 0,20 g de AAS foram adicionados 4 ml de NaOH 2 mol/l. A solução foi fervida por 3 minutos. Após esfriar, 5,0 ml de H 2 SO 4 foram adicionados. De acordo com a F. Bras. V (2010), deve ser produzido um precipitado cristalino. Filtrou e lavou o precipitado com água. Método D O filtrado obtido no método C foi aquecido com 2 ml de etanol e 2 ml de H 2 SO 4. De acordo com a F. Bras. V (2010), deve ser formado acetato de etila, reconhecido pelo seu odor característico. LIMITE DE ÁCIDO SALICÍLICO Pesou-se 0,10 g de AAS e dissolveu-se em 5 ml de etanol. Em seguida, adicionou-se água gelada e 2 gotas de FeCl 3 0,5% p/v (solução amostra). Preparouse solução padrão de ácido salicílico (AS) 5 mg/100 ml em etanol. Transferiu-se 1 ml desta solução padrão para frasco adequado, adicionaram-se 2 gotas de FeCl 3, 4 ml de etanol e 15 ml de água destilada. De acordo com a F. Bras. V (2010), a cor da solução amostra não deve ser mais intensa que a cor da solução padrão, o que corresponde a um limite máximo de 2, % p/v de AS. DETERMINAÇÃO DA GRANULOMETRIA DOS PÓS De acordo com o procedimento descrito na F. Bras. V (2010) foi realizada a determinação da granulometria dos pós (determinação do tamanho das partículas). Foram utilizados quatro tamises (Bertel ) de tamanhos diferentes sendo estes sobrepostos de maior para menor diâmetro de malha. Os tamises utilizados foram os seguintes: número 12 com malha de 1,70 mm de diâmetro, 14 com 1,40 mm, 18 com 1,00 mm de diâmetro e 20 com 0,850 mm de diâmetro. Adicionaram-se 16,00 g de AAS no primeiro tamis e realizaram-se movimentos horizontais e verticais, por 20 minutos. Ao término do tempo indicado, calculou-se a porcentagem das porções de princípio ativo presentes nas malhas dos tamises e realizou a classificação da granulometria do pó, levando-se em consideração as informações indicadas na Tabela 2. O mesmo procedimento foi realizado para os excipientes que compunham a formulação.

6 Tabela 2 Classificação da granulometria dos pós. Aquele cujas partículas passam em sua Pó grosso totalidade pelo tamis com abertura nominal de malha de 1,70 mm, e no máximo, 40% pelo tamis com abertura nominal de 355 µm. Aquele cujas partículas passam em sua Pó totalidade pelo tamis com abertura nominal de malha moderadamente de 710 µm e, no máximo, 40% pelo tamis com abertura grosso nominal de malha de 250 µm. Aquele cujas partículas passam em sua Pó semi-fino totalidade pelo tamis de abertura nominal de malha de 355 µm e, no máximo, 40% pelo tamis com abertura nominal de malha de 180 µm. Aquele cujas partículas passam em sua Pó fino totalidade pelo tamis com abertura nominal de malha de 180 µm. Aquele cujas partículas passam em sua Pó finíssimo totalidade pelo tamis com abertura nominal de malha de 125 µm. FONTE - F. Bras. V (2010). DESENVOLVIMENTO FARMACOTÉCNICO Para elaboração do pó efervescente medicamentoso, pesaram-se quantidades definidas do AAS, ácido cítrico (Dinâmica ), bicarbonato de sódio, sacarina sódica (Synth ) e ácido tartárico (Dinâmica ). Todas as matérias-primas passaram, previamente, por redução de tamanho de partícula utilizando-se gral e pistilo. Em seguida, o princípio ativo, na dose de 400 mg e os excipientes foram submetidos ao processo de mistura por 10 minutos. ANÁLISE FÍSICO-QUÍMICA DA FORMULAÇÃO TESTE DE EFERVESCÊNCIA Na análise da efervescência foi colocada uma dose de pó efervescente em um béquer contendo 200 ml de água na temperatura ambiente. O teste foi realizado em sextuplicata. Segundo a Farmacopéia Portuguesa (1962), devem ser liberadas

7 bolhas de gás e quando o desprendimento gasoso terminar, os grânulos deverão estar desagregados e dissolvidos ou dispersos na água em menos de cinco minutos. DETERMINAÇÃO DO ph Determinou-se o ph de três soluções resultantes do teste de efervescência, por meio de phmêtro (Tecnal ) previamente calibrado. LIMITE DE ÁCIDO SALICÍLICO NA FORMULAÇÃO Pesou-se quantidade de formulação desenvolvida, contendo o equivalente a 0,10 g de AAS e dissolveu-se em 5 ml de etanol. Procedeu-se conforme descrito no item Estudo de Pré-Formulação. RESULTADOS E DISCUSSÃO ESTUDO DE PRÉ-FORMULAÇÃO O AAS foi caracterizado como pó branco, cristalino e inodoro como descrito na F. Bras. V (2010). Foram necessários 1300 ml de água destilada na temperatura ambiente para solubilizar 1,00 g de AAS, sendo classificado como muito pouco solúvel (Tabela 3). O resultado encontrado está em desacordo com a F. Bras. V (2010), provavelmente, pela temperatura da água não ter sido monitorada durante o experimento, o que pode ter influenciado na solubilidade do fármaco, já que essa propriedade físico-química pode variar muito com a temperatura. Tabela 3 - Resultados do Estudo de Pré-formulação. Testes Resultado Esperado Resultado Obtido Descrição Física Pó branco, inodoro De acordo Solubilidade Pouco solúvel em água Em desacordo (muito pouco solúvel) Método B: Coloração De acordo vermelho-violeta Método C: Formação de De acordo Identificação do AAS um precipitado cristalino Método D: Odor característico de acetato de etila Em desacordo Limite de Ácido Salicílico Cor da solução amostra De acordo

8 não se apresentou mais intensa que a cor da solução padrão Granulometria dos Pós Pó grosso De acordo FONTE- dados experimentais. Os pós efervescentes são preparações extemporâneas, ou seja, devem ser reconstituídos em água para serem administrados. É de suma importância que o fármaco esteja totalmente solubilizado após efervescência, para que seja absorvido no trato gastrointestinal, assim, determinar a solubilidade no estudo de préformulação é essencial para prever o sucesso da formulação efervescente. Apesar do AAS ser classificado como sendo muito pouco solúvel em água, o fármaco apresenta-se totalmente solubilizado após efervescência, provavelmente, devido à presença de excipientes que favoreceram sua solubilização. A identificação do AAS realizada pelo Método B, descrito na F. Bras. V (2010), levou à formação de um composto de coloração violeta, conforme era esperado. Neste método ocorre hidrólise do AAS à AS em meio básico e, este por sua vez, reage com FeCl 3, formando um cromóforo. No método C, houve a formação de um precipitado cristalino, que corresponde à formação de AS. Não foi perceptível o odor do acetato de etila no método D, provavelmente, pelo odor forte do ácido acético. Portanto, por meio das reações químicas realizadas, a matéria-prima pode ser identificada como sendo o AAS (Figura 1). O AAS é um pró-fármaco desenvolvido para minimizar os efeitos colaterais do AS, como irritação gástrica. Sendo assim, o AS constitui um produto de degradação do AAS e deve ter sua presença monitorada. Neste trabalho, esse produto de degradação foi monitorado pelo teste de Limite de Ácido Salicílico. A matéria-prima de AAS utilizada para elaboração da formulação atendeu às especificações da F. Bras. V (2010) em relação à presença de AS (limite máximo de 2, %p/v)

9 Figura 1 - Reações químicas pertinentes aos métodos B, C e D de identificação de AAS descrito na F. Bras V (2010). O AAS e a mistura de excipientes foram, primeiramente, classificados como sendo pó grosso (Tabela 4). O tamanho das partículas das matérias-primas

10 selecionadas para compor a formulação do pó medicamentoso efervescente é um parâmetro físico importante a ser avaliado no estudo de pré-formulação, pois interfere no processo de mistura e na velocidade de dissolução da formulação. Quanto menor e mais homogêneo é o tamanho das partículas, mais fácil será o processo de mistura e maior será a superfície de contato e, consequentemente, a velocidade de dissolução dos componentes da formulação incorporados à água. Por este motivo, o AAS e a mistura de excipientes foram pulverizados em gral, antes de serem utilizados para elaboração da formulação. Tabela 4 - Determinação da Granulometria dos Pós. Tâmis/diâmetro % de fármaco % de da malha (mm) retida excipientes retida 12/1,70 4,875 0,000 14/1,40 13,793 0,004 18/1,00 54,750 0,170 20/0,850 18,337 0,376 FONTE dados experimentais. O pó medicamentoso efervescente foi desenvolvido com os excipientes e quantidades descritas na Tabela 5. Em qualquer formulação efervescente é necessária a presença de uma base inorgânica e um ácido orgânico que irão reagir para formar a efervescência. Além desses dois componentes básicos, é importante também acrescentar um ou mais edulcorantes para tornar o sabor da solução efervescente mais agradável e com isso, aumentar a adesão do paciente ao tratamento. Tabela 5 - Fórmula unitária do pó efervescente desenvolvido contendo AAS 400 mg e funções de cada componente. Componentes Porcentagem Função AAS 7,50 Fármaco Ácido orgânico que participa da Ácido cítrico 16,32 formação de efervescência

11 Ácido tartárico 26,83 Bicarbonato de sódio 48,80 Sacarina sódica 0,55 FONTE dados experimentais. Ácido orgânico que participa da formação de efervescência Base que participa da formação de efervescência Edulcorante para mascarar sabor desagradável ANÁLISE FÍSICO-QUÍMICA DA FORMULAÇÃO Tabela 6. A avaliação físico-química do pó efervescente desenvolvido está resumida na Tabela 6 - Resultados da análise físico-química da formulação. Testes Resultado Resultado Obtido Esperado Teste de Efervescência da De acordo Efervescência Formulação Determinação do ph próximo do De acordo (6,19) ph neutro Limite de AS na formulação A cor da amostra não foi mais intensa que a cor da solução padrão De acordo FONTE- dados experimentais. Após a incorporação da formulação em água, em sextuplicata, houve formação de borbulhas, característica da efervescência do produto elaborado, e a completa solubilização do AAS no meio aquoso. Por meio da Figura 2, pode-se observar a efervescência resultante.

12 Figura 2 - Processo de efervescência da formulação desenvolvida de AAS. A determinação do ph foi realizada, em triplicata, utilizando-se soluções resultantes do teste de efervescência. Os valores de ph encontrados foram: 6,20; 6,16 e 6,22, com média de 6,19 e desvio padrão relativo (DPR) de 0,48%. O ph é um parâmetro físico-químico importante a ser avaliado, pois deve garantir estabilidade do fármaco na formulação, no caso de formas farmacêuticas líquidas e, deve ser compatível ao local de aplicação. No caso de formulações efervescentes, quanto mais o valor de ph se aproximar da neutralidade ou se apresentar levemente básico (8,0), menos serão as chances de desenvolver irritação gástrica (PRISTA et al., 2003). Foi realizado o teste de limite de AS na formulação para verificar se houve degradação de AAS, devido à alguma interação do mesmo com os excipientes. A cor da solução da amostra não foi mais intensa que a da solução padrão contendo o limite máximo permitido de AS (2, %p/v), indicando que não houve degradação do AAS após incorporação do fármaco à formulação. CONCLUSÃO Os estudos de pré-formulação possibilitaram identificar o princípio ativo, analisar a solubilidade do AAS e realizar a determinação granulométrica de todos os constituintes da formulação do pó efervescente medicamentoso, parâmetros importantes a serem avaliados no estudo de pré-formulação.

13 A formulação desenvolvida apresentou efervescência adequada, boas propriedades organolépticas e não mostrou degradação significante do fármaco, o que sugere compatibilidade entre os componentes da formulação. Enfim, o pó efervescente medicamentoso representa uma forma farmacêutica alternativa e viável para a administração de fármacos e fácil de ser produzida em farmácias magistrais. REFERÊNCIAS ANSEL, H.C.; POPOVICH, N.G.; ALLEN, L.V. Formas farmacêuticas e sistemas de liberação de fármacos. 8.ed. São Paulo: Artemed, p. FARMACOPEIA brasileira 5ª ed. Brasília: Agência Nacional de Vigilância Sanitária, Volume 1. FARMACOPÉIA brasileira 5ª ed. Brasília: Agência Nacional de Vigilância Sanitária, Volume 2. FARMACOPEIA portuguesa. 8ª ed. Lisboa: Infarmed, KELMANN, R.G. et al. Estudos de pré-formulação de comprimidos de fluconazol por métodos termoanalíticos. Associação Brasileira de Análise Térmica e Calorimetria, Florianópolis, LACHMAN, L.; LIEBERMAN, H.A.; KANING, J.L. Teoria e prática na indústria farmacêutica. Lisboa: Fundação Calouse Gulbenkian, v. 803p. MAMEDE, L.C. et al. Comportamento térmico de alguns fármacos e medicamentos. Revista de Ciências Farmacêuticas Básica e Aplicada. 27(2): , MAXIMIANO, F.P. et al. Caracterização físico-química do fármaco antichagásico benznidazol. Química Nova. 33 (8): , MOREIRA, R.F. Farmacotécnica de formas farmacêuticas sólidas. Revista Fármacos & Medicamentos. 47: 14-23, 2007.

14 PALUDETTI, L.A; GAMA, R. Medicamentos Efervescentes. Revista Rx. 3: 18-22, Disponível em < Acesso em 03 out PRISTA, N.L; et al. Tecnologia Farmacêutica. 6 ed. vol. 1. Lisboa: Fundação Calouste Gulbenkian, 2003, 786p.