REVISTA. Panorama Confira passo a passo a 6 a Conferência Brasileira de Câncer de Mama Enfoque San Antonio

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1 REVISTA GBECAMAno II número 4 1º semestre 2012 Panorama Confira passo a passo a 6 a Conferência Brasileira de Câncer de Mama Enfoque San Antonio Ponto de vista Uma sele ção e análise dos principais estudos de câncer de mama no mundo Pesquisa clínica Artigos de autores brasileiros em institui ções nacionais na literatura do câncer de mama Mais GBECAM Uma atua lização sobre as atividades e as novidades do GBECAM Diálogo Conceição Accetturi, presidente da SBPPC, fala da regulamentação ética da pesquisa clínica no Brasil Encontro 6 a Conferência Bra si leira de Câncer de Mama: intercâmbio científico, pessoal e social Giro De tudo um pouco: iniciativas, prêmios, dicas de leitura

2 sustentável Com base nos pilares: expertise, tecnologia avançada, gestão inteligente e respeito à saúde do paciente, o Grupo Oncoprod é referência no mercado de Medicamentos de Alta complexidade. ONCOPROD Líder em distribuição e comercialização de medicamentos de alta complexidade, especializada no atendimento a pessoas jurídicas. S A R Drogaria especializada na comercialização de medicamentos especiais para médicos e pacientes. SPVACINAS Uma das principais distribuidoras do mercado de imunização.

3 Tempo de aprender >> SUMÁRIO Em um modelo de medicina ba - sea do em evidências, continuamos a alimentar grandes dú vidas e a promover debates acalorados, que apontam falta de consenso em torno de muitas questões importantes. E é exatamente essa pluralidade que fortalece nossa prática cotidiana. Aprendemos uns com os outros, mediados pelo mundo, como há tempos nos ensinou Paulo Freire, defensor incansável da velha ideia de que é mesmo a união que nos fortalece. De mais esse encontro, o sexto na trajetória do GBECAM, fica o saldo mais que positivo, com a certeza de que esses dois dias de intenso debate nos fazem ainda mais diligentes em nossa prática médica. Tivemos nessa excelente 6 a Conferência Brasileira de Câncer de Mama Enfoque San An tonio 2011 a oportunidade de contribuir para a atualização de nossos profissionais, partilhando a experiência de alguns dos mais importantes nomes da oncologia internacional. Especialistas brasileiros de diferentes áreas também tiveram papel de protagonismo, revelando nossa qualidade e a visão alinhada com o trabalho multidisciplinar, que cada vez mais faz toda a diferença na abordagem do câncer de mama. Aliás, trazer novidades tem sido nossa marca registrada. Não é de hoje que o GBECAM está comprometido com a excelência e se mantém atento às últimas pesquisas científicas e aos avanços no panorama do câncer de mama. Sabemos que não é tarefa simples diante do dinamismo da especialidade, no Brasil e no mundo. Nesta edição, trazemos as novas abordagens cirúrgicas em câncer de mama na visão de Monica Morrow, do Memorial Sloan-Kette - ring Cancer Center, que dispensa maiores apresentações. Em tempos de tentativa de alguma seletividade terapêutica, Karen Gelmon nos falou da classificação molecular no câncer de mama, enquanto especialistas da expressão de Ana Maria Angulo e José Barreto nos ajudaram a entender o papel da mtor e suas fronteiras promissoras. José Bines, do Inca, nos brinda com a compilação e a análise dos últimos artigos brasileiros, sempre bem-vindas nesse permanente esforço de atualização. Temos pela frente grandes desafios, expressos pela alta incidência do câncer de mama no Brasil, muitos dos casos em estádios avançados. Mudar esse panorama é também missão de todos nós, comprometidos em aprender sempre e cada vez melhor! Com mais este número da revista GBECAM, publicação institucional do Grupo Brasileiro de Estudos do Câncer de Mama, deixamos aqui um pouco da nossa contribuição. A todos, uma boa leitura! Sergio D. Simon Editor clínico 4 Panorama Confira passo a passo a 6 a Conferência Brasileira de Câncer de Mama Enfoque San Antonio 12 Ponto de vista Uma sele - ção e análise dos principais estudos de câncer de mama no mundo 19 Pesquisa clínica Artigos de autores brasileiros em institui ções nacionais na literatura do câncer de mama 22 Mais GBECAM Uma atua - lização sobre as atividades e as novidades do GBECAM 25 Diálogo Conceição Accetturi, presidente da SBPPC, fala da regulamentação ética da pesquisa clínica no Brasil 29 Encontro 6 a Conferência Bra - si leira de Câncer de Mama: intercâmbio científico, pessoal e social 31 Giro De tudo um pouco: iniciativas, prêmios, dicas de leitura GBECAM - Grupo Brasileiro de Estudos do Câncer de Mama Tel.: (11) gbecam@gbecam.org.br Site: Conselho editorial Sergio D. Simon Editor clínico José Bines Diretor científico Carlos Barrios Diretor de relações internacionais Cláudia Vasconcelos Coordenadora executiva A é uma publicação semestral do Grupo Brasileiro de Estudos do Câncer de Mama e é distribuída gratuitamente a seus membros, além de profissionais e instituições envolvidos na área de câncer de mama. A reprodução parcial ou total de seus artigos é proibida. ISSN Tiragem: 3 mil exemplares Impressão: Ipsis Gráfica e Editora Edição e produção: Av. Vereador José Diniz, cj. 406 Campo Belo São Paulo SP Tel.: (11) / contato@iasoeditora.com.br 3

4 >> panorama 6 a Conferência Brasileira de Câncer de Mama Enfoque San Antonio 4 AConferência Brasileira de Câncer de Mama Enfoque San Antonio se consolida na agenda dos grandes encontros nacionais. A sexta edição, realizada em São Paulo nos dias 9 e 10 de março, comprovou a importância da iniciativa, que neste ano deu um verdadeiro exemplo de superação. Conseguiu se superar não só pela qualidade técnica da organização, como também surpreendeu pela excelência dos palestrantes, incluindo três renomados especialistas mundiais. O auditório lotado, com público de todo o país, acompanhou uma programação de fôlego, com abordagens e práticas em diferentes contextos. E, se o pluralismo traduz a melhor síntese dessa 6 a Conferência, impossível deixar de sublinhar que a informação fica sempre como ferramenta valiosa, saldo dessa rica experiência compartilhada. Em nome do Grupo Brasileiro de Estudos do Câncer de Mama, seu diretor administrativo e de relações internacionais, Carlos Barrios, abriu os trabalhos de mais uma edição do encontro anual, lembrando um pouco da trajetória do GBECAM. Em seis anos de história constituída, conseguimos estruturar um grupo de pesquisa clínica em colaboração com 38 centros de investigação e 51 membros distribuídos nas regiões Sul, Sudeste e Nordeste do país, disse. Em sua mensagem de boas-vindas, Barrios falou do papel da 6 a Conferência. Lembrou da importância de enfocar os destaques do 34 o Simpósio Anual de San Antonio, mas, principalmente, de seu papel de trazer pesquisas que respondam às nossas próprias perguntas, com temas realmente pertinentes à prática clínica nacional. Buscamos inovações e posicionamentos que, progressivamente, nos ajudem a melhorar o atendimento às pacientes de câncer de mama no Brasil, para garantir a elas o que de melhor podemos oferecer, acrescentou. Em nome do GBECAM, Barrios também situou os desafios do cenário brasileiro e reforçou a importância do rastreamento. O diagnóstico precoce é, sem dúvida nenhuma, a arma mais importante e talvez das mais baratas para mudar o perfil da nossa rea - lidade, que, lamentavelmente, contraria a tendência mundial, com taxas crescentes de mortalidade por câncer de mama. Destaques internacionais O encontro preservou o formato consagrado nas edições ante - riores, com a discussão de casos clínicos e a interação da plateia, através da votação eletrônica. Em cinco módulos, a 6 a Conferência procurou reunir o estado da arte, elegendo como grandes áreas temáticas a doença triplonegativa; o câncer HER2 positivo; a hormonioterapia; o tratamento local e, finalmente, o módulo sobre neoadjuvância. Ana Maria Gonzalez-Angulo, do Departamento de Oncologia Mamária do MD Anderson Cancer Center, em Houston, abriu a série de aulas, com a palestra Tratamento do câncer de mama triplo-negativo: onde estamos?, trazendo uma visão ampliada desse subgrupo. Entre as lições trazidas pela oncologista, merece atenção o olhar sobre os fatores de risco para a doença triplo-negativa, entre eles a obesidade na relação cintura-quadril e a multiparidade. Pacientes de origem africana também estão no grupo de maior risco, evidenciando clara distribuição racial. Paradoxalmente, o mesmo dinamismo que permite ampliar fronteiras convida a rever certezas consagradas na oncologia. Diante do reconhecimento sobre a importância das técnicas de preservação e reconstrução da mama, o papel do cirurgião ganha novo relevo e desafios ainda maiores. Nesse contexto, a 6 a Conferência empenhou esforços para trazer a inestimável contribuição de Monica Morrow, chefe do Serviço de Cirurgia Mamária do Memorial Sloan-Kettering Cancer Center de Nova York, que nos brindou com lições sobre o papel do cirurgião no tratamento neoadjuvante e enfocou aspectos controversos no tratamento cirúrgico do câncer de mama inicial. Em outra aula que deixou reflexões importantes, Monica Morrow abordou a mastologia profilática, um dos temas mais delicados no universo do câncer de mama. Outra convidada internacional foi Karen Gelmon, da British Columbia Cancer Agency, em Vancouver, que apresentou o papel da análise molecular como ferramenta para decisão terapêutica. Sem dúvida, a compreensão da biologia tumoral está fornecendo recomendações mais personalizadas, com resultados animadores.

5 O alerta é com o compromisso de transferir para a prática apenas o que efetivamente está evidenciado nas pesquisas clínicas, tema que Karen Gelmon também apresentou nessa sexta edição do encontro promovido pelo GBECAM. Inovação e estratégias terapêuticas Na perspectiva da inovação e do conhecimento científico, avançamos um pouco mais na compreensão do papel da mtor no desenvolvimento de novas drogas e novas estratégias terapêuticas. Outro avanço aponta para os múltiplos subtipos moleculares do câncer de mama, norteando um cenário bastante promissor a ser desvelado. Atenta a essa evolução, a 6 a Conferência também dedicou espaço para temáticas que hoje estão na fronteira do conhecimento científico. A seguir, um breve resumo das principais apresentações da 6 a Conferência Brasileira de Câncer de Mama Enfoque San Antonio MÓDULO 1: Doença Triplo-Negativa Mastectomia profilática: o estado da arte Monica Morrow Chefe do Serviço de Cirurgia Mamária do Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, Nova York Vários fatores aumentam o risco de desenvolvimento de câncer de mama nas populações, mas a maioria deles está associada a um baixo risco absoluto. As exceções são as mutações de BRCA 1 e 2 e uma história de exposição à irradiação do manto (RT) antes dos 30 anos. Portadoras de mutações dos genes BRCA têm de 35% a 50% mais possibilidade de desenvolver câncer de mama até os 50 anos risco que continua a aumentar até os 70 anos. Para as pessoas expostas à RT na infância ou na adolescência, os níveis de risco são comparáveis. A mastectomia profilática reduz a possibilidade de desenvolvimento de câncer de mama e morte em 90%, mesmo nas mu - lheres de risco muito elevado, mas é uma intervenção inaceitável para muitas delas. A salpingo-ooforectomia antes da menopausa reduz o risco em 50% e se revela uma alternativa mais aceitável. A mastectomia profilática contralateral (CPM) é ainda mais controversa para a mulher com câncer de mama unilateral. A incidência de câncer de mama contralateral (CBC) tem diminuído graças ao uso generalizado da terapia adjuvante. A terapia endócrina reduz de 50% a 60% os casos de CBC, enquanto a quimioterapia convencional diminui a incidência em 20%. Os primeiros dados com trastuzumabe também sugerem redução de CBC em 50%. Atualmente, o risco de desenvolver CBC no período de dez anos é de 2,5% a 3,0% para mulheres na faixa dos 30 anos diagnosticadas com receptor de estrógeno (ER), enquanto para os seus homólogos ER negativos é de 6,5% a 8,5%. As evidências disponíveis não indicam que a CPM reduz a mortalidade por câncer de mama, nem é necessária para obter um bom resultado cosmético de reconstrução da mama. Se realizada, emprega-se a mesma técnica usada na mastectomia terapêutica. A biópsia do linfonodo sentinela não é rotineiramente necessária. Em metaanálise de seis estudos, a incidência de câncer invasivo insuspeita foi de apenas 1,7% em mastectomias profiláticas e de 0,8% em 625 casos de CPM apontados em estudo recente do Memorial Sloan-Kettering. A CPM deve ser discutida pelos médicos em casos de mutações dos genes BRCA conhecidos ou suspeitos ou de história familiar sugestiva de outras síndromes genéticas, assim como em mulheres que receberam manto de RT antes dos 30 anos de idade. Pode ser apropriada para pacientes jovens e para estádios iniciais de tumores ER negativos em mulheres com mamas densas submetidas a múltiplas biópsias. Mulheres com câncer de mama de mau prognóstico (tumores de grande volume, linfonodo positivo, triplo-negativo) não se beneficiam da CPM, nem aquelas com câncer ER positivo para o qual a terapia disponível é mais eficaz. MÓDULO 2: Doença HER2 Positivo Análise molecular: ferramenta para decisão terapêutica do câncer de mama? Karen Gelmon Professora de medicina na Universidade de British Columbia e oncologista da BC Cancer Agency em Vancouver/Canadá Aclassificação molecular tem aumentado o entendimento de que o câncer de mama não é uma única doença. Isso tem implicações no prognóstico, bem como no tratamento. Desde a primeira descrição por Perou, em 2000, uma série de publicações importantes destacou os subtipos de câncer de mama. Elas incluíram os estudos iniciais de matrizes de tecido fresco, estudos que definem os subtipos por imuno-histoquímica em tecidos fixados em formalina, assim como novas técnicas, como o PAM50, que adota a RT-PCR como base. Todas essas classificações permitem segregar os subtipos de câncer luminal A e B, além dos subtipos HER2 e basal. No entanto, não permitem medir exatamente as mesmas coisas, e, assim, os resultados para 5

6 >> panorama 6 prognóstico e previsão podem variar. Os subtipos têm implicações no prognóstico e na recidiva sistêmica e local, nos sítios de doença recorrente, assim como na resposta à terapia neoadjuvante e sistêmica específica, incluindo a quimioterapia. Quando se olha, por exemplo, para a terapia neoadjuvante com um regime de antraciclina/taxano, Perou relatou 42% de resposta patológica completa do subtipo basal, 33% para claudinlow, 37% para HER2 enriquecido, 2% para luminal A e taxa de resposta de 13% para luminal B, mostrando uma clara diferença na quimiossensibilidade. Os subtipos também diferem na resposta a agentes de quimioterapia. Hayes tem demonstrado que a sensibilidade de taxano pode variar com o subtipo, sendo novamente o luminal A o mais beneficiado por esse esquema de quimioterapia. No entanto, a maioria dos dados de valor preditivo e de prognóstico são retrospectivos. Estudos recentes relatados por Dowsett e outros também olharam para os diferentes subtipos e a hormonioterapia. Novamente, há diferenças nos resultados com luminais A e B. Relatório recente do Simpósio de Câncer de Mama de San Antonio também mostrou a comparação de diferentes técnicas de classificação de subtipos, incluindo o PAM50 e o IHC4, e mostrou diferenças em seu valor prognóstico. Da mesma forma, a técnica de PAM50 foi revista em uma população de HER2 para avaliar se poderia melhor segregar esses tumores. Em um estudo relatado por Cheang, a taxa de resposta à tera - pia neoadjuvante foi melhor no grupo PAM50 do que no grupo IHC, o que sugere que a população HER2 responsiva à terapia foi mais bem definida. Novas tecnologias estão sendo desenvolvidas para aprofundar o sequenciamento de tumores, o que pode levar a outras classificações e subtipos de câncer de mama. Mais uma vez, os aspectos de valor prognóstico e preditivo de todas essas classificações precisam ser validados em grandes amostras clínicas com acompanhamento adequado de dados. O objetivo de todos esses testes é proporcionar uma imagem mais nítida do tumor e subsidiar o oncologista com informações que lhe permitam oferecer a suas pacientes a melhor estimativa de prognóstico e o tratamento ideal. Outros avanços na definição das características moleculares do câncer de mama vão ajudar tanto na determinação da terapia quanto no desenvolvimento de novos agentes. A prioridade, entretanto, tem de ser o desenvolvimento de tecnologias capazes de atingir esses objetivos e que estejam prontamente disponíveis e acessíveis para as mulheres de todo o mundo. Isso tem de ser uma prioridade dos estudos moleculares. A colaboração internacional em estudos prospectivos, que definem os subtipos e os tratamentos em conformidade, vai começar a atingir esse objetivo. MÓDULO 3: Hormonioterapia Patologia molecular dos tipos histológicos especiais de câncer de mama Felipe C. Geyer Fellow em patologia molecular em câncer de mama no Institute of Cancer Research de Londres e patologista do Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo O câncer de mama é uma doença com diferentes formas de apresentações clínicas e padrões de resposta à terapia. Pato - logistas têm apreciado essa heterogeneidade e desenvolvido métodos de classificação, de acordo com achados histológicos 1. No entanto, o conceito da heterogeneidade do câncer de mama foi de fato incorporado à prática médica após a publicação dos estudos de expressão gênica por microarrays, que evidenciam a existência de pelo menos quatro subtipos moleculares, chamados de luminal A e B, HER2 e basal-like. Esses trabalhos focaram no tipo histológico mais prevalente, o carcinoma ductal invasivo de tipo não especial (CDI). Portanto, a informação sobre biologia e comportamento clínico fornecida pelo tipo histológico não foi considerada nessas análises. Os tipos histológicos especiais correspondem a cerca de 25% dos carcinomas mamários e estão associados a importantes carac terísticas clínicas 1. Por sua raridade, não foram sistematicamente analisados nos estudos de expressão gênica. Há cerca de quatro anos, Weigelt et al. 4 analisaram por microarrays uma série de 113 tumores, incluindo 11 tipos histológicos especiais, e demonstraram que cada tipo especial é mais homogêneo do que CDIs ao nível transcriptômico e geralmente comportam apenas um subtipo molecular. Esse e outros estudos que fizeram uso de marcadores imuno-histoquímicos para a classificação molecular permitem concluir, por exemplo, que carcinomas tubulares, cri - briformes, papilíferos, lobulares clássicos, mucinosos e neuren - dócrinos são, em sua grande maioria, classificados como subtipo luminal, enquanto carcinomas metaplásicos, medulares, adenoide císticos e secretórios são consistentemente classificados como subtipo basal-like 5. Os carcinomas adenoide císticos e secretórios, apesar de classificados como basal-like, apresentam bom prognóstico 1 e características genéticas diversas das observadas em CDIs de mesmo subtipo molecular. Esses dois tipos histológicos são caracterizados por translocações cromossômicas recorrentes específicas 5. Carcinomas secretórios apresentam a translocação t(12;15) (p13;q25) que envolve os genes ETV6 e NTRK3, e no contexto de

7 carcinomas mamários é específica de carcinomas secretórios. Já carcinomas adenoide císticos, independentemente do sítio de origem, apresentam a translocação t(6;9)(q22-23;p23-24), que leva à fusão dos genes MYB e NFIB. Carcinomas micropapilíferos constituem outro tipo histológico especial caracterizado por alta frequência de metástase linfo - nodal e pior prognóstico 1. Estudos moleculares mostraram que são geralmente classificados como luminal B. No entanto, dados disponíveis sugerem que formam um subgrupo distinto dentro dos tumores luminais 4 e apresentam alterações cromossômicas numéricas diferentes das encontradas em CDIs pareados por grau histológico e expressão de RE 6. Os dados disponíveis sugerem que a taxonomia molecular pode ser adequadamente aplicada aos tipos histológicos espe - ciais. No entanto, o estudo desses tumores mamários demonstra claramente a existência de considerável heterogeneidade dentro de cada subtipo molecular. Portanto, se a classificação molecular por expressão gênica for de fato implementada na prática clínica, é mais provável que venha a ser complementar e não um substituto para a classificação histológica atual. Referências: 1. Ellis, P. et al., WHO Classification of Tumours Pathology and Genetics of Tumours of the Breast and Female Genital Organs. Lyon Press, Lyon. 2. Sorlie, T. et al., Repeated observation of breast tumor subtypes in indepen - dent gene expression data sets. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 100, Perou, C.M. et al., Molecular portraits of human breast tumours. Nature 406, Weigelt, B. et al., Refinement of breast cancer classification by molecular characterization of histological special types. J. Pathol. 216, Weigelt B. et al., Histological types of breast cancer: How special are they?. Mol Oncol 4, Marchio, C. et al., Genomic and immunophenotypical characterization of pure micropapillary carcinomas of the breast. J. Pathol. 215, Via de sinalização PI3K/mTOR e câncer de mama: estudos pré-clínicos José Barreto Professor doutor da disciplina de Oncologia Clínica do departamento de Clínica Médica da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade de Campinas Unicamp, Campinas, SP Aproteína mammalian target of rapamycin (mtor) é crucial para a regulação do crescimento e sobrevivência celular 1. Após a ativação da mtor por uma variedade de sinais oncogênicos, ocorre a ativação da via PI3K/Akt. Essa via regula a mtor por fosforilação e inativação do regulador negativo da mtor, o TSC2 2,3. A mtor estimula várias proteínas efetoras, incluindo a 40S ribosomal protein S6 kinase (p70s6k) e a eukaryotic initiation factor 4 E binding protein-1 (4EBP-1), bem como uma rede complexa de alças de contrarregulação 4,5. Uma rota alternativa de regulação da via de sinalização da mtor é através da queda dos níveis de ATP por mecanismos indiretos e centrados na proteína 5 AMP activated protein kinase (AMPK) 6,7. Ambos adenosina monofosfato (AMP) e ATP são reguladores alostéricos da AMPK; quando a razão AMP:ATP aumenta, a AMPK fosforila a proteína TSC2, inibindo a sinalização por mtorc1 8. A via de sinalização da mtor encontra-se ativada em inúmeras neoplasias. Assim, essa via tornou-se um importante alvo para o desenvolvimento de drogas anticâncer e estratégias terapêuticas 1,9. O câncer de mama, em especial, apresenta frequentemente aumento da expressão ou mutação da família do epidermal growth fator receptor (EGFR) e do receptor de estrógeno, que são capazes de ativar a via PI3K/Akt/mTOR, a qual está associada clinicamente a tumores de pior prognóstico A rapamicina é um inibidor alostérico da mtor, inicialmente aprovado como imunossupressor. Nos últimos anos, o interesse nessa droga foi reforçado para a sua atividade anticancer 1. Estudos recentes demonstram que os inibidores alostéricos da mtor (Rapalogs) têm atividade clínica no câncer de mama, inclusive em estudos clínicos 13. A inibição da ação da mtor em modelos préclínicos demonstra significativa redução da proliferação tumoral, tanto em linhagens celulares que expressam o receptor de estrógeno como em linhagens HER2 positivos 10,11. Entretanto, esse efeito é bem menos potente em cânceres de mama triplo-negativos 14. A metformina, o principal medicamento utilizado no tratamento do diabetes tipo 2, é capaz de inibir a via da mtor 15. A metformina ativa a AMPK e leva a uma redução drástica da sina - lização molecular através da mtor, o que diminui a proliferação celular de linhagens de câncer de mama 15. Assim, a inibição da mtor tem uma base pré-clínica sólida para início dos testes para o tratamento do câncer de mama. Referências: 1. Faivre S, Kroemer G, Raymond E. Current development of mtor inhibitors as anticancer agents. Nat Rev Drug Discov 2006;5: Inoki K, Li Y, Zhu T, et al. TSC2 is phosphorylated and inhibited by Akt and suppresses mtor signalling. Nat Cell Biol 2002;4: Manning BD, Tee AR, Logsdon MN, et al. Identification of the tuberous sclerosis complex-2 tumor suppressor gene product tuberin as a target of the phosphoinositide 3-kinase/akt pathway. Mol Cell 2002;10: Brunn GJ, Hudson CC, Sekulic A, et al. Phosphorylation of the translational repressor PHAS-I by the mammalian target of rapamycin. Science 1997;277: Oliveira JC, Souza KK, Dias MM, et al. Antineoplastic effect of rapamycin is potentiated by inhibition of IRS-1 signaling in prostate cancer cells xenografts. J Cancer Res Clin Oncol 2008;134: Inoki K, Zhu T, Guan KL. TSC2 mediates cellular energy response to control cell growth and survival. Cell 2003;115: Saucedo LJ, Gao X, Chiarelli DA, et al. Rheb promotes cell growth as a component of the insulin/tor signalling network. Nat Cell Biol 2003;5: Shaw RJ, Kosmatka M, Bardeesy N, et al. The tumor suppressor LKB1 kinase directly activates AMP-activated kinase and regulates apoptosis in response to energy stress. Proc Natl Acad Sci U S A 2004;101: Guertin DA, Sabatini DM. An expanding role for mtor in cancer. Trends Mol Med 7

8 >> panorama ;11: Boulay A, Rudloff J, Ye J, et al. Dual inhibition of mtor and estrogen receptor signaling in vitro induces cell death in models of breast cancer. Clin Cancer Res 2005;11: Liu M, Howes A, Lesperance J, et al. Antitumor activity of rapamycin in a transgenic mouse model of ErbB2-dependent human breast cancer. Cancer Res 2005;65: Yu K, Toral-Barza L, Discafani C, et al. mtor, a novel target in breast cancer: the effect of CCI-779, an mtor inhibitor, in preclinical models of breast cancer. Endocr Relat Cancer 2001;8: Baselga J, Campone M, Piccart M, et al. Everolimus in postmenopausal hormonereceptor-positive advanced breast cancer. N Engl J Med 2012;366: Zhao H, Cui K, Nie F, et al. The effect of mtor inhibition alone or combined with MEK inhibitors on brain metastasis: an in vivo analysis in triple-negative breast cancer models. Breast Cancer Res Treat 2012;131: Rocha GZ, Dias MM, Ropelle ER, et al. Metformin amplifies chemotherapy-induced AMPK activation and antitumoral growth. Clin Cancer Res 2011;17: MÓDULO 4: Tratamento Local Controvérsias em estágios iniciais de câncer de mama: mastectomia poupadora de mamilo em DCIS Monica Morrow Chefe do Serviço de Cirurgia Mamária do Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, Nova York Não há estudos randomizados prospectivos avaliando formas alternativas de mastectomia poupadora de pele ou do complexo periareolar em carcinoma ductal in situ (DCIS) ou câncer invasivo. A recidiva local após a mastectomia convencional foi observada em apenas 1,4% de pacientes com DCIS em uma meta-análise. Em contraste, a mastectomia poupadora de mamilo (NSM) deixa para trás o tecido mamário, a fim de preservar um suprimento de sangue para o complexo mamilo-areolar (NAC). Entre as preocupações da oncologia com a NSM estão a presença de câncer oculto no mamilo retido, assim como o risco de desenvolvimento de novo tumor no futuro. O envolvimento do NAC com câncer é relatado em 0% 58% dos casos quando aparece clinicamente normal. Em um estudo detalhado de patologia que considerou 316 peças de mastectomia com margem de dissecção a uma distância mediana de 4 cm do tumor para o NAC, 21% dos casos tiveram envolvimento do NAC com câncer invasivo ou carcinoma ductal in situ. O tamanho do tumor, a distância do NAC e a amplificação de HER2 são preditores estatisticamente significativos de envolvimento do mamilo. A utilização de congelação intraoperatória no tecido abaixo do complexo mamilo-areolar irá minimizar a necessidade de reope - ração para remover NACs com malignidade, mas a maioria dos estudos disponíveis apresenta taxa de falsos negativos de 8,6%. A maior série de desfechos clínicos de NSM vem do Instituto Europeu de Oncologia, onde todas as pacientes submetidas à mastectomia com preservação de mamilo receberam dose de radioterapia intraoperatória (16GY). Apesar disso, 7,8% das pacientes com DCIS apresentaram recorrência local (2,9% no NAC, 4,9% em outro sítio) em menos de cinco anos. Assim, mesmo quando a NSM é feita de forma profilática, é importante considerar o risco de câncer subsequente, principalmente nas portadoras dos genes BRCA. Além do risco de câncer no complexo mamilo-areolar retido, há também a possibilidade de comprometimento do tecido mamário abaixo do mamilo. Muitos casos de NSM podem resultar em uma mastectomia menos completa, com maior risco de recorrência global na parede torácica, sem falar dos riscos de necrose do mamilo, perda de sensibilidade e resultado cosmético ruim. Em uma pequena série do MD Anderson Cancer Center, a necrose total ou parcial de mamilo foi verificada em 28% das pacientes, e a aparência estética do NAC foi julgada pobre ou inaceitável pelos cirurgiões plásticos em 34% da amostra. MÓDULO 5: Neoadjuvância Tratamento neoadjuvante para o câncer de mama: atuali - zações de SABCS Carlos H. Barrios Professor do Departamento de Medicina Interna da Faculdade de Medicina PUCRS, diretor do Instituto do Câncer Sistema de Saúde Mãe de Deus de Porto Alegre/RS e diretor de relações internacionais do GBECAM E studos neoadjuvantes nos oferecem a oportunidade ímpar de fazer questionamentos que os estudos adjuvantes tradicionais não permitem. Eles são geralmente estudos menores e que, por ter objetivos mais curtos, terminam dando resultados mais rapidamente que os estudos adjuvantes. Ao mesmo tempo, oferecem a possibilidade de explorar marcadores biológicos, ao permitir biópsias repetidas, que auxiliam a acompanhar a evolução das consequências do tratamento em nível patológico e molecular. É importante, entretanto, lembrar que frequentemente presumimos nesses estudos que a doença primária se comporta como a doença metastática, o que não é necessariamente verdade. Ao mesmo tempo, nos últimos anos, estamos reconhecendo cada vez mais que diferentes subtipos de câncer de mama se comportam e respondem de forma muito diferente ao tratamento que administramos. Durante o evento do GBECAM neste ano, discutimos alguns estudos apresentados durante o SABCS de O primeiro foi o TRYPHAENA, um estudo fase II que explora a toxicidade cardíaca da combinação de trastuzumabe e pertuzumabe com quimioterapia, administrada de forma concomi-

9 tante ou sequencial e com ou sem antraciclinas. Um primeiro achado desse estudo é a impressionante taxa de pcr, confirmando uma tendência da literatura que indica que o tratamento com bloqueio combinado da sinalização de HER2 parece ser muito mais eficaz que o bloqueio com agente único. Entre 57% e 66% das pacientes conseguiram erradicar a doença antes da cirurgia, somente com a combinação de quimioterapia e bloqueio anti-her2 duplo. Outro achado muito significativo foi que as diferenças entre os subgrupos de pacientes com receptores hormonais (RH) positivos e negativos, previamente documentadas na literatura, também se confirmaram. Embora as pacientes RH positivas tenham tido uma resposta expressiva (por volta de 50% de pcr), as taxas identificadas nas pacientes sem expressão de RH foi impressionante (de 65% atingindo 83%), taxas nunca antes obtidas. As perspectivas que deverão resultar da confirmação desses achados abrem caminhos de curar a maior parte desse grupo de pacientes. Em resumo, as conclusões do TRYPHAENA foram: 1. A combinação de trastuzumabe e pertuzumabe com quimioterapia contendo antracíclicos é factível. 2. A toxicidade cardíaca (eventos cardíacos iniciais) é baixa (aceitável) e semelhante quando se combinam os dois anticorpos com antracíclicos, concomitantemente ou sequencialmente. 3. As impressionantes taxas de pcr nesse estudo fase II su - gerem que tratamentos mais prolongados e em combinações (bloqueio duplo mais quimioterapia) são mais eficazes. 4. As taxas de resposta completa são mais altas na população RH negativa. 5. Esses resultados suportam o estudo adjuvante APHINITY, que se encontra em andamento. A seguir, discutimos o estudo que, a meu ver, apresentou os dados de maior impacto na área neoadjuvante neste último SABCS: o GEPARTRIO, do grupo alemão GBG. Esse foi um estudo fase III com mais de 2 mil pacientes que foram tratadas com TAC neoadjuvante por dois ciclos iniciais, depois dos quais a resposta era avaliada por ecografia. As pacientes que não apresentavam resposta (doença estável) eram randomizadas para receber mais 4 ciclos de TAC ou trocar para uma combinação de navelbina e capecitabina (NX) por 4 ciclos. As pacientes que apresentavam resposta (PR ou CR) eram randomizadas para completar mais 4 ciclos de TAC ou para receber um tratamento mais prolongado (6 ciclos de TAC), testando a duração do tratamento neoadjuvante. TAC foi administrado com suporte de GCS-F e ciprofloxacina. As taxas de pcr já tinham sido previamente reportadas e demonstraram que não houve diferenças quando comparamos os grupos de pacientes que responderam aos dois primeiros ciclos de TAC (aproximadamente 21% com TACx6 ou TACx8). O mesmo aconteceu com os dois grupos de pacientes que não responde - ram aos dois primeiros ciclos de TAC, onde as taxas de pcr foram 5% e 6% com 4 ciclos de NX ou com TACx6, respectivamente. Neste SABCS, von Minckwitz apresentou os dados de acompanhamento a longo prazo com SLD e SG dos dois grupos de pacientes e, numa análise exploratória, as respostas, de acordo com o subgrupo de câncer de mama. Cabe destacar que o grupo de pacientes em que a quimiote - rapia foi modificada, de acordo com a resposta inicial (response guided chemotherapy), era heterogêneo e constituído por pacientes tratadas com NX ou com 8 ciclos de TAC. Os achados de longo prazo mostram que adaptar a quimioterapia neoadjuvante com base na resposta aos dois primeiros ciclos de TAC melhora de forma significativa a SLD e a SG, quando comparado com os 6 ciclos convencionais de TAC. A modificação do regime convencional foi mais eficaz nos subtipos luminal A e B, onde as taxas de pcr foram mais baixas. Consequentemente (este é um conceito importante), nas pacientes RH positivas a obtenção ou não de uma pcr não é prognóstica. Por outro lado, nos subgrupos HER2 positivos e triplo-negativos não houve benefício na modificação da quimioterapia após os dois ciclos iniciais de TAC. Nessas pacientes, entretanto, a pcr foi prognóstica. Esses achados são novos, conceitualmente desafiadores e necessitam de confirmação. Muitos detalhes ainda não apresentados serão divulgados quando da publicação desses dados, que esperamos para breve. Taxas de pcr em tumores luminais Luminal A: 5% Luminal B, HER2 negativo: 18% Luminal B, HER2 positivo: 9% HER2 positivo (não luminal): 28% Triplo-negativo: 37% pcr esteve associado com melhor SLD (vs. não pcr) somente se: HER2 negativo luminal B, HER2 positivo (não luminal) Triplo-negativo Finalmente, um terceiro trabalho foi apresentado também 9

10 >> panorama 10 pelo grupo alemão. Os investigadores revisaram retrospectivamente mais de 6 mil pacientes tratadas de forma neoadjuvante e se concentraram naquelas que eram HER2 positivas, tratadas ou não com trastuzumabe. Nas suas conclusões nesse estudo retrospectivo, estabeleceram que, quando não se atinge uma pcr, as taxas de SLD são equivalentes nas pacientes HER2 ne - gativas, nas HER2 positivas tratadas com trastuzumabe e nas HER2 positivas que não receberam trastuzumabe. As curvas de KM nessa situação apresentam um sentido decrescente, isto é, uma taxa constante de recorrência e não tem nenhum sinal de plateau ou estabilização. Na análise das pacientes que atingiram pcr, os investigadores reportaram que as taxas de pcr são maiores nas pacientes HER2 positivas tratadas com trastuzumabe. São um pouco menores nas pacientes HER2 positivas sem trastuzumabe e naquelas HER2 negativas. Surpreendentemente, nessas situa - ções as curvas de KM mostram estabilização da taxa de recorrência, com plateaus prolongados nos três grupos. Nessas situa - ções, a pcr pode ser considerada como um objetivo representativo da perspectiva de sobrevida. Como conclusão de toda a apresentação, podemos dizer que as informações acrescentam valor à neoadjuvância como uma plataforma de pesquisa e, no subgrupo HER2 positivo, talvez como a melhor alternativa de tratamento, pelo menos em algumas pacientes. Tratamento neoadjuvante: o papel do cirurgião Monica Morrow Chefe do Serviço de Cirurgia Mamária do Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, Nova York Embora a função mais comum do cirurgião seja identificar pacientes com tumores de grande volume, que poderiam se beneficiar da terapia neoadjuvante para permitir a cirurgia conservadora da mama (BCS), dois outros importantes papéis cabem ao cirurgião: determinar quando a doença se torna operável e, ainda, se a paciente está apta para a reconstrução imediata, pós-mastectomia. Na seleção das candidatas à BCS depois de terapia neoadjuvante, são determinantes tanto a carga da doença quanto a biologia do tumor. Pacientes com câncer multicêntrico, componente intraductal extenso, calcificações malignas difusas ou indeterminadas nunca serão candidatas à BCS. Nesses casos, a mastectomia primária é a mais indicada. Pacientes com estrogênio receptor (ER) negativo e com superexpressão de HER2 respondem melhor à quimioterapia (com trastuzumabe) do que aquelas com ER positivo. No entanto, estudo recente demonstrou que, embora as taxas de resposta patológica completa tenham sido significativamente menores para os cânceres lobulares em relação aos ductais, aproximadamente 50% dessas pacientes apresentaram redução do volume mamário (downstage) suficiente para permitir BCS. Estudo de meta-análise após terapia neoadjuvante em comparação à quimioterapia adjuvante não mostrou diferença na sobrevida ou recidiva locorregional. Pacientes com tumores triplo-negativos parecem ter maior taxa de recorrência local após downstage e BCS que aquelas com expressão de ER ou HER2. O fenótipo tri - plo-negativo também é associado a maiores taxas de recorrência na parede torácica após a mastectomia. Uma barreira importante para a BCS após neoadjuvância é a nossa incapacidade para determinar com segurança a extensão do tumor residual. Exame físico, mamografia e ultrassonografia não distinguem de forma confiável a densidade de células fibróticas de um tumor vivo ou morto. A ressonância magnética é mais precisa, mas, ainda assim, não consegue identificar células tumorais viáveis disseminadas, as quais podem estar presentes mesmo quando o realce da ressonância desaparece. Transferindo evidências da pesquisa clínica para a prática Karen Gelmon Professora de medicina na Universidade de British Columbia e oncologista da BC Cancer Agency em Vancouver/Canadá T odos os anos, uma série de novos estudos neoadjuvantes é relatada e muitos sugerem excitantes terapias com novas combinações. Mas a maioria das mulheres ainda não é tratada com essa definição de neoadjuvância, e surge a dúvida sobre a melhor terapia. Ao discutir a terapia neoadjuvante, a primeira coisa que precisa ser feita é separar claramente os casos de câncer localmente avançados, que muitas vezes são tratados com tratamento neoadjuvante, sem necessidade. São os casos operáveis aqueles potencialmente tratados com terapia neoadjuvante e, portanto, o primeiro grupo não é objeto desta exposição. A configuração neoadjuvante para cânceres operáveis foi definida como conduta segura pela B18 NSABP, em ensaio que relata que quatro ciclos de adriamicina / ciclofosfamida (AC) antes da cirurgia foram equivalentes ao mesmo tratamento dado no período pós-adjuvante cirúrgico. Houve tendência de recidiva local com a abordagem neoadjuvante e recaída mais sistêmica com o tratamento adjuvante, embora esta não tenha sido significativa. O mais interessante e muitas vezes esquecido é que, em uma análise de subgrupo, mulheres mais jovens foram as mais benefi-

11 ciadas por essa terapia. Esse estudo neoadjuvante foi realizado antes do reconhecimento de subtipos HER2 ou basal. O corte etário serviu como classificação e foi, portanto, definido como um subtipo. Esses subtipos presentes em mulheres mais jovens são mais agressivos. Para esse grupo, a possibilidade de se beneficiar mais cedo da terapia sistêmica, assim como de responder de forma mais sensível à quimioterapia, pode significar a chance maior de conseguir uma resposta patológica completa. Entretanto, mesmo que a terapia neoadjuvante já seja comprovadamente segura, a maioria dos casos de câncer é tratada com abordagem adjuvante. Estudos recentes, em particular os estudos HER2, têm mostrado que baixas taxas de PCR de 10% a 20% aumentaram substancialmente com a introdução da terapia anti- HER2, elevando o entusiasmo com o tratamento neoadjuvante. A terapia neoadjuvante tem a vantagem de fornecer uma indicação clara da capacidade de resposta do tumor para o tratamento. Isso pode ajudar a evitar um tratamento inócuo, que pode ser comum no cenário adjuvante quando não podemos medir a resposta terapêutica. O tratamento neoadjuvante também permite às mulheres mais tempo para tomar decisões sobre as opções cirúrgicas. Isso é particularmente importante naquelas pacientes que podem ter uma mutação BRCA não reconhecida previamente e que podem, assim, optar pela mastectomia bilateral. A configuração neoadjuvante também permite o desenvolvimento de novas combinações, como medir a diminuição do tumor, fazer biópsias frequentes e proporcionar um ponto de extremidade da PCR, o que requer menos pacientes que os estudos adjuvantes clássicos. Atualmente, ensaios de estudos neoadjuvantes não podem conduzir ao registro de drogas, de modo que os ensaios adjuvantes ainda são necessários. No entanto, muitas pacientes não são vistas pelos médicos oncologistas antes da cirurgia. Isso significa que os padrões de referência precisam mudar se quisermos fazer uma terapia mais neoadjuvante. Nesse caso, as pacientes precisam ser avaliadas regularmente e de forma cuidadosa, para garantir uma resposta continuada de como estão ou não respondendo à intervenção precoce com cirurgia e/ou radioterapia. Um número de estudos que, simplesmente, alterou protocolos de quimioterapia não demonstrou vantagens claras. Alguns pacientes podem se beneficiar de uma remoção precoce do tumor, mas ainda não temos claro quem são essas pessoas. Finalmente, é importante ter uma decisão sobre o tratamento da axila, particularmente em termos de radiação antes do tratamento, embora os estudos recentes estejam sugerindo que a biópsia do LS é indicativa de doença após o tratamento com a terapia sistêmica. Neste momento, os tumores sensíveis e, em particular, tumores de superexpressão HER2, podem ter tratamento otimizado na configuração neoadjuvante. Alguns cânceres TNBC ou basal também podem ser tratados com a terapia sistêmica precoce, através da introdução de neoadjuvância. No entanto, não está claro que os tumores luminais sejam candidatos e se beneficiem da quimioterapia, evidenciando que esses subtipos necessitam de mais estudo. 11

12 >> ponto de vista Atualizações em câncer de mama Esta seção tem por objetivo oferecer um panorama das principais pesquisas em câncer de mama publicadas nos últimos seis meses A revisão a seguir é de autoria de Sergio D. Simon, diretor-presidente do GBECAM, professor assistente da Unifesp/Escola Paulista de Medicina, oncologista do Centro Paulista de Oncologia e chefe do programa de residência em oncologia clínica do Hospital Israelita Albert Einstein Pertuzumabe associado ao trastuzumabe + docetaxel: o estudo CLEOPATRA Baselga J, Cortes J et al. N Engl J Med 2012; 366: A doença HER2+, que constitui cerca de 20% dos casos de câncer de mama, continua sendo um desafio para os oncologistas. Apesar do progresso espetacular visto no manejo da doença com a introdução do trastuzumabe e, em seguida, do lapatinibe, o desafio continua. Mesmo com excelentes respostas iniciais com a combinação de quimioterapia e trastuzumabe, a grande maio - ria das pacientes acaba por apresentar progressão de doença pela emergência de mecanismos de resistência que o tumor desenvolve ao bloqueio da via HER2 pelo trastuzumabe. O trastuzumabe liga-se ao domínio IV do receptor, próximo à membrana citoplasmática, e parece inibir o tumor por uma série de mecanismos: citotoxicidade dependente de anticorpo, inibição na sinalização mitogênica independente de ligante, citotoxicidade mediada por célula e bloqueio da clivagem de HER2, entre outros. Já o pertuzumabe liga-se a outro domínio da célula tumoral, o domínio II, mais afastado da membrana citoplasmática. A presença de anticorpo neste sítio impede a dimerização do receptor, mecanismo fundamental para que ele seja ativado por fosforilação em seu domínio tirosina-quinase intracitoplasmático. O bloqueio do receptor HER2 por pertuzumabe inibe principalmente sua dimerização com HER3, impedindo a formação do heterodímero HER2/HER3, o mais potente hetero - dímero da família HER. Além desse bloqueio de dimerização, o pertuzumabe exibe outros mecanismos de ação, tal como o trastuzumabe. Há bases, portanto, para se imaginar que o bloqueio duplo de HER2 com os dois anticorpos diferentes resulte em maior atividade antitumoral do que qualquer dos dois anticorpos isoladamente. Esse conceito de um duplo bloqueio da via HER2 foi posto à prova inicialmente em estudo de fase II (Baselga J et al, JCO 2010), com dados subsequentemente reforçados pelo estudo neoadjuvante NEOSPHERE (Gianni L et al, SABCS 2010). Esses estudos já sugeriam fortemente um efeito sinérgico ou, pelo menos, aditivo, quando os dois anticorpos forem usados em conjunto. O estudo CLEOPATRA, portanto, foi importante para consolidar esse conceito, agora em doença metastática. Trata-se de estudo de fase III, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo. As pacientes apresentavam doença metastática HER2+ sem tratamento prévio com quimioterapia ou com agente anti-her2. Se tratadas anteriormente em caráter adjuvante ou neoadjuvante com trastuzumabe, exigia-se intervalo mínimo de 12 meses após a última dose da droga. As pacientes foram randomizadas entre um braço padrão de docetaxel + trastuzumabe (+placebo) versus um braço experimental de docetaxel + trastuzumabe + pertuzu - mabe. O endpoint primário do estudo foi sobrevida livre de progressão (progressão de doença por RECIST 1.0 ou morte), avaliada por pesquisadores independentes. Endpoints secundários foram sobrevida global, taxa de resposta, sobrevida livre de progressão avaliada pelo próprio investigador e toxicidade. O estudo foi escrito por Baselga e Cortes e patrocinado pela Roche. Foi tratado um total de 808 pacientes. Os dois grupos foram bem balanceados. Cerca de 30% das pacientes eram asiáticas. O 12

13 estudo foi fortemente positivo, mostrando um aumento de sobrevida livre de progressão de 12,4 para 18,5 meses com a adição de pertuzumabe, com um ganho absoluto de 6,1 meses sem progressão de doença (hazard ratio de 0,62, p<0,001). Todos os subgrupos se beneficiaram com a adição de pertuzumabe, incluindo as pacientes que já haviam recebido trastuzumabe em neoadjuvância ou adjuvância. Uma análise interina com 43% dos eventos esperados já ocorridos (precoce, portanto) mostra um menor número de mortes no grupo que recebeu os dois anticorpos (HR = 0,64, p = 0,005). A taxa de respostas objetivas subiu de 69,3% para incríveis 80,2% (!) no grupo de pertuzumabe. Figura 1: Gráfico da curva de sobrevida livre de progressão estudo CLEOPATRA O perfil de toxicidade foi bastante parecido nos dois grupos. O grupo tratado com pertuzumabe teve um pouco mais de diarreia, rash, inflamação de mucosa, pele seca e neutropenia febril. Esses efeitos ocorreram geralmente durante a fase de administração concomitante com o docetaxel. A disfunção ventricular foi um pouco mais frequente no grupo controle do que no grupo recebendo pertuzumabe (8,3% vs. 4,4 %). Disfunção ventricular grau 3 foi vista em 2,8% no grupo controle e em 1,2% no grupo com pertuzumabe. Os autores concluem que o uso combinado dos dois anticorpos anti-her2 resulta numa diminuição significativa do risco de progressão ou morte (HR = 0,62), com um ganho de sobrevida livre de progressão superior a 6 meses. Há ainda uma forte tendência ao aumento da sobrevida global, ainda que pese a ressalva de que os dados não são maduros. A toxicidade parece ser manejável e aceitável. Esses dados mostram que a combinação de trastuzu - mabe com pertuzumabe, promovendo um duplo bloqueio da via HER2 através de mecanismos complementares, é o novo padrãoouro no tratamento do câncer de mama HER2+ metastático. Com base nesses dados, está sendo iniciado o estudo APHINITY de adjuvância com os dois anticorpos, estudo do qual o GBECAM participa, com dez centros de pesquisa. Evidentemente, há questões ainda não respondidas: será que um bloqueio mais amplo da via HER2, incluindo lapatinibe e possivelmente inibidores de moléculas mais distais da cadeia, como PIK3CA, MEK, mtor e outras, pode melhorar ainda mais esses resultados? E como será paga a conta desses medicamentos de altíssimo custo? 13

14 >> ponto de vista Trastuzumabe adjuvante em câncer de mama HER2+: o estudo BCIRG 006 Slamon D, Eiermann W et al. N Engl J Med 2011; 365: Com mais de seis anos de atraso em relação à apresentação inicial na ASCO de 2005, o grupo BCIRG apresentou com detalhes seu estudo 006. Trata-se de estudo randomizado de fase III, explorando a adição de trastuzumabe à quimioterapia isolada no tratamento do câncer de mama HER2+. O braço padrão consistia de quimioterapia com doxorrubicina e ciclofosfamida (AC, 60/600 mg/m2) X 4 ciclos, seguido de docetaxel (T, 100 mg/m2) X 4 ciclos. O primeiro braço experimental continha a mesma quimioterapia mais a adição de trastuzumabe a partir do início do docetaxel, por 1 ano. Essa parte do estudo é bastante parecida com os outros estudos de adjuvância com trastuzumabe, todos baseados em quimioterapia com antraciclina e taxano +/- trastuzumabe. O interesse maior no estudo 006 é o seu terceiro braço, também experimental, conhecido como TCH. Esse braço baseia-se em quimioterapia sem antraciclina, numa tentativa de se manter a atividade tumoral e, ao mesmo tempo, diminuir a cardiotoxicidade das antraciclinas. O docetaxel é mantido nesse braço, mas numa dose reduzida para 75 mg/m 2. É introduzida a carboplatina numa AUC = 6 e ambas as drogas são utilizadas concomitantemente ao trastuzumabe a cada 3 semanas, por 6 ciclos. Depois disso, o trastuzumabe é mantido até completar 1 ano de tratamento. Nos dois braços com trastuzumabe (AC-T e TCH), a droga foi usada semanalmente durante a administração dos quimioterápicos. Ao término da quimiote rapia, ela passou para o esquema a cada 3 se manas (6 mg/kg), até o término das 52 semanas de tratamento. O endpoint primário do estudo foram sobrevida livre de doença (intervalo até recidiva do câncer, diagnóstico de um segundo tumor primário ou morte por qualquer causa). Endpoints secundários foram sobrevida global, toxicidade geral e cardiotoxicidade. No estudo, foi analisada também a coamplificação de TOP2A, um gene localizado no mesmo amplicon que o gene HER2 e que frequentemente (35% dos casos) se encontra também amplificado. Acreditam os autores que a amplificação do gene TOP2A tornaria a célula tumoral menos sensível à ação das antraciclinas, uma vez que estas inibem justamente a enzima topoisomerase 2, produzida pelo gene TOP2A. Um total de mulheres foi tratado. Os grupos foram bem balanceados quanto às características iniciais das pacientes: nos 3 grupos, cerca de 40% eram portadoras de tumores T1, cerca de 30% tinham axila negativa e 10% tinham >10 linfonodos positivos. Cerca de metade das pacientes tinha menos de 50 anos de idade e 54% delas tinham receptores hormonais positivos. O braço AC-TH apresentou grande benefício em sobrevida livre de doença (SLD) e sobrevida global (SG) quando comparado com o braço padrão de QT sem trastuzumabe. Aos 5 anos, a SLD desse grupo foi de 84% (versus 75% no grupo controle), com um hazard ratio de 0,64 (p<0,001). A SG foi de 92% (versus 87%), com um hazard ratio de 0,67 (p<0,001). O braço TCH também apresentou benefício importante quando comparado ao AC-T. A SLD aos 5 anos foi de 81%, com um ha - zard ratio de 0,75 (p=0,04), e a SG aos 5 anos foi de 91%, com um hazard ratio de 0,77 (p=0,04). Não houve diferença estatística entre os dois braços de trastuzumabe (AC-TH e TCH), mas o estudo não foi calculado para ter força de detecção de equivalência. Os gráficos a seguir ilustram esses dados. Figura 2: Sobrevida livre de doença (aos 5 anos) para os três grupos do estudo 14

15 Um dado importante desse estudo é a análise das pacientes com axila negativa. Das cerca de 920 pacientes nesse subgrupo foi constatado importante efeito do trastuzumabe: a sobrevida global nessa populacão, ao 5 anos, foi de 93% para o grupo AC-TH e de 90% para o grupo TCH, em contraste com o grupo AC-T sem trastuzumabe, onde essa sobrevida foi de 85%. Isso dá um hazard ratio de 0,47 (p=0,003) para o grupo AC-TH em relação ao AC-T, e de 0,64 (p=0,06) para o grupo TCH em relação ao AC-T. No grupo com axila positiva o efeito do trastuzumabe foi maior, como era esperado. Em especial entre as pacientes de muito alto risco, ou seja, aquelas com > 4 linfonodos comprometidos, nas quais a SLD aos 5 anos foi de 73% para o grupo AC- T e de 72% para o grupo TCH, em contraste com somente 61% no grupo AC-T (hazard ratio de 0,66 para ambos os braços, p=0,002). Outro subgrupo importante foi o das pacientes com tumores <1 cm (T1a-b), no qual a SLD aos 5 anos foi de 86% para ambos os braços com trastuzumabe e de 72% nas pacientes no braço AC-T. Quando as pacientes são analisadas quanto à amplificação de TOP2A, o estudo mostra que, nas pacientes sem amplificação desse gene, as diferenças foram maiores do que as observadas na população geral do estudo. Já em 35% das pacientes com amplificação de TOP2A, as curvas dos dois braços com trastuzumabe são praticamente iguais à do braço AC-T isolado, sugerindo que nessa população o trastuzumabe não parece causar efeito adicional além daquele proporcionado pela quimioterapia isolada. Quanto à toxicidade, os autores notaram uma menor incidência de leucemia aguda no grupo tratado com TCH (1 paciente no grupo TCH, contra 7 nos dois grupos que receberam antraciclina). Os fatores de risco cardíaco eram similares entre os três grupos. A incidência de insuficiência cardíaca congestiva, entretanto, foi maior nos dois grupos de antraciclina do que no grupo TCH (2% no grupo AC-TH, 0,7% no grupo AC-T e 0,4% no grupo TCH). Quando comparados entre si, o grupo AC-TH teve cinco vezes mais toxicidade cardíaca do que o grupo TCH (4 vs. 21 casos). Em suma, o estudo BCIRG006 demonstra mais uma vez o efeito do trastuzumabe na adjuvância, similar aos grandes estudos já anteriormente conhecidos. Além disso, mostra que o benefício se estende a pacientes com axila negativa e tumores menores do que 1 centímetro. Demonstrou, ainda, que o TCH pode ser uma opção terapêutica interessante para as pacientes com maior risco de cardiotoxicidade. Os dados em relação a TOP2A são interessantes, mas no momento não têm aplicação prática na clínica diária. Everolimo em câncer de mama receptor positivo avançado em mulheres menopausadas: o estudo BOLERO-2 Baselga J, Campone M, Picart M, et al. N Engl J Med 2012; 366: O câncer de mama pode ser extremamente sensível à mani - pulação hormonal. Entretanto, apesar de uma boa resposta inicial, esses tumores invariavelmente acabam por desenvolver meca - nismos de resistência à manipulação endócrina, com consequente progressão de doença. Um desses mecanismos envolve a ativação da via do fosfatidil-inositol3 quinase e Akt (PI3K/Akt), uma via importante de estimulação do crescimento tumoral, controlada, principalmente, por fatores de crescimento. Uma proteína-chave dessa cadeia é a molécula mtor, uma serina-treonina quinase ativada pela Akt. Essa ativação de mtor gera dois complexos, conhecidos como mtorc1 e mtorc2. O complexo mtorc1, através da estimulação de pequenas moléculas efetoras (S6K1 e 4E-BP1), tem efeitos críticos sobre uma série de eventos celulares, como proli - feração, metastatização e angiogênese. O everolimo é um derivado do sirolimo (antes conhecido como rapamicina) que é usado há anos como imunossupressor em transplantes. Em doses mais elevadas, foi aprovado para o tratamento do câncer de células renais metastático, após falha de inibidores de tirosina-quinase do VGEFR, e está disponível no mercado com o nome de Afinitor, com essa indicação. Esse bloqueio se dá através de ligação alostérica do everolimo com o complexo mtorc1. Há motivos para se acreditar, entretanto, que o bloqueio da via PI3K-Akt-mTOR seja de interesse também nos casos de câncer de mama, pois a ativação dessa via é sabidamente um dos mecanismos de escape que as células tumorais usam quando são expostas por tempo prolongado à manipulação endócrina. O estudo BOLERO-2 parte desta premissa: devido ao bloqueio da via do receptor de estrógeno por um inibidor da aromatase, a via PI3K estaria hiperativa, levando ao aumento da proliferação celular. Esse estudo de fase III, randomizado, comparou everolimo + exemestano versus everolimo + placebo (randomizados 2:1) em 724 pacientes pós-menopausadas com câncer de mama avançado, que haviam progredido ou recidivado durante o uso de um inibidor não esteroidal da aromatase (letrozol ou anastrozol), 15

16 >> ponto de vista usado em caráter adjuvante ou em tratamento de doença metastática. O endpoint primário foi sobrevida livre de progressão (SLP). Endpoints secundários foram sobrevida global (SG), taxa de resposta e segurança. As pacientes foram consideradas como bem balanceadas entre os dois grupos. A idade mediana foi de 62 anos, 56% tinham doença visceral e 84% tinham doença hormônio-sensível. Terapia prévia incluía letrozol ou anastrozol (100% dos casos), tamoxifeno (485), fulvestrant (16%) e algum tipo de quimioterapia (68%). O intervalo livre de doença havia sido de 58 meses, em ambos os grupos. Também em ambos os grupos, 31% das pacientes não haviam recebido tratamento adjuvante. Os efeitos adversos graus 3 e 4 mais frequentes foram estomatite (8% no grupo com everolimo vs. 1% no grupo placebo), anemia (6% vs. 1%), dispneia (4% vs. 1%), hiperglicemia (4% vs. <1%), fadiga (4% vs. 1%) e pneumonite (3% vs. 0%). Na análise interina pré-especificada, a SLP foi de 2,8 meses para o grupo exemestano + placebo e de 6,9 meses para o grupo de exemestano + everolimo, por avaliação dos investigadores locais (hazard ratio para progressão ou morte = 0,43; IC95% = 0,35 0,54, p<0,001). Já o comitê independente de avaliação calculou a SLP em 10,6 meses para o grupo de everolimo vs. 4,1 meses para o grupo placebo (hazard ratio = 0,36; IC955 = 0,27-0,47, p<0,001). Figura 3: Estudo BOLERO-2: Sobrevida livre de progressão, de acordo com o comitê independente de avaliação. Diferença absoluta de 6,5 meses para progressão com a introdução de everolimo, com hazard ratio de 0,36. Esse estudo confirma dados de estudos menores anteriores, que sugeriam eficácia do everolimo em câncer de mama. No primeiro estudo, a combinação de letrozol + everolimo foi superior em relação a letrozol + placebo quando usados em caráter neoadjuvante. Nesse estudo, a taxa de resposta clínica e a taxa de proliferação tumoral (medida pelo Ki67) foram supe - rio res no grupo que incluiu o everolimo. No estudo francês TAMRAD, no qual pacientes previamente expostas a letrozol ou anastrozol foram tratadas com tamoxifeno ou tamoxifeno + everolimo, houve melhora significativa da SLD, bem como da SG, no grupo tratado com tamoxifeno + everolimo. Assim, esse estudo clínico de fase III randomizado, estabelece um novo padrão para pacientes pós-menopausadas com tumores hor mônio-sensíveis que progridem durante tratamento com ini - bidores reversíveis da aromatase. O everolimo, entretanto, apresenta toxicidade típica das drogas derivadas do sirolimo, e isso deve ser levado em conta na decisão sobre seu uso, principalmente em pa - cientes mais idosas e frágeis. E o problema do custo do tratamento, bastante elevado, certamente também terá de ser levado em conta pelas pacientes, pelas autoridades públicas e pelas fontes pagadoras. 16

17 As revisões a seguir são de autoria de Daniela Dornelles Rosa, médica oncologista do Hospital Femina e do Hospital Moinhos de Vento e professora colaboradora do PPG de Ciências Médicas da UFRGS Bevacizumab added to Neoadjuvant Chemotherapy for Breast Cancer Bear HD, et al. N Engl J Med 2012; 366: A quimioterapia neoadjuvante é uma alternativa bastante atrativa nos casos de câncer de mama operáveis, uma vez que aumenta as taxas de conservação da mama, pode diminuir a necessidade de cirurgia axilar e proporciona a oportunidade de testar in vivo a sensibilidade do tumor ao tratamento. O contexto neoadjuvante parece ser uma oportunidade melhor do que o contexto metastático para testar novas drogas que possam ser úteis na adjuvância, como foi demonstrado no estudo NSABP B-27. O bevacizumabe é um anticorpo monoclonal desenvolvido contra o fator de crescimento vascular endotelial (VEGF). Adicionado à quimioterapia, ele aumentou a sobrevida livre de progressão e as taxas de resposta (mas não a sobrevida global) em estudos clínicos prospectivos, envolvendo pacientes com câncer de mama metas - tático. A adição de capecitabina ao docetaxel aumentou as taxas de resposta objetiva e prolongou o tempo para progressão do câncer de mama metastático. Da mesma forma, em um estudo de fase III, a adição de gemcitabina ao paclitaxel aumentou significativamente as taxas de resposta, o tempo para progressão da doença e a sobrevida global de pacientes com câncer de mama metastático. Tendo como base o contexto descrito acima, o presente estudo (NSABP B40) avaliou a associação de bevacizumabe a esquemas de quimioterapia com taxanos no tratamento neoadjuvante do câncer de mama. Além do bevacizumabe, também foi estudada se a associação de gemcitabina e de capecitabina ao docetaxel teria algum benefício em relação ao docetaxel apenas. Os grupos de randomização foram os seguintes: (1) docetaxel 100 mg/m2 por 4 ciclos seguidos de 4 ciclos de doxorrubicina e ciclofosfamida; (2) docetaxel 75 mg/m2 + capecitabina por 4 ciclos seguidos de 4 ciclos de doxorrubicina e ciclofosfamida; e (3) doceta - xel 75 mg/m2 + gemcitabina por 4 ciclos seguidos de 4 ciclos de doxorrubicina e ciclofosfamida. Os três grupos foram ainda rando - mizados para receber ou não bevacizumabe (15 mg/kg EV a cada 3 semanas), após estratificação conforme a idade (</= 49 anos ou >/= 50 anos), status dos receptores hormonais e status dos linfonodos axilares (negativos ou positivos). A amostra do estudo foi calculada com o objetivo de detectar uma diferença de 36% na resposta patológica para os grupos da capecitabina e da gemcitabina. O desfecho primário foi a taxa de resposta patológica completa na mama. Os desfechos secundários incluíram as taxas de resposta patológica completa na mama e nos linfonodos, respos - tas clínicas completas após a administração da quimiote rapia à base de docetaxel, respostas clínicas completas após o término de todo o tratamento neoadjuvante, percentual de eventos cardíacos (definidos como insuficiência cardíaca classe III ou IV pela New York Heart Association) e efeitos tóxicos (incluindo efeitos cardíacos diferentes de insuficiência cardíaca). Foram analisadas pacientes. A associação de capecitabina e de gemcitabina ao docetaxel não aumentou as taxas de resposta patológica completa quando comparada ao uso de doce taxel apenas. Talvez isso tenha ocorrido devido à diminuição da dose de docetaxel nos grupos onde foi feita a sua combinação com os antimetabólitos. A adição de bevacizumabe aumentou as taxas de resposta patológica completa na mama (28,2% vs. 34,5% sem e com bevacizumabe, respectivamente; p=0,02), conforme demonstrado na figura abaixo. Figura 4: Resposta patológica completa Tal efeito foi significativo apenas para tumores com receptores hormonais positivos. A resposta patológica na mama aumentou signi ficativamente quando se adicionou bevacizumabe ao esquema de docetaxel + capecitabina, mas não aumentou para os demais es - quemas de quimioterapia. Houve maior toxicidade com a adição de bevacizumabe, sendo os principais eventos adversos hipertensão, mucosite, síndrome mão-pé e disfunção do ventrículo esquerdo. 17

18 >> ponto de vista O fato de não ter havido benefício com a associação de capecitabina ou gemcitabina ao docetaxel na neoadjuvância, diferentemente dos resultados em doença metastática, reforça o conceito de que os modelos de tratamento neoadjuvante possam ser melhores preditores dos benefícios dos medicamentos na adjuvância do que os estudos em doença metastática. Os benefícios do bevacizumabe nesse estudo foram menores do que o benefício encontrado com a associação de docetaxel na neoadjuvância, demonstrado previamente no estudo NSABP B27. Ainda devemos esperar os resultados de sobrevida livre de doença e sobrevida global do NSABP B40 para melhor entender o real benefício do bevacizumabe no tratamento neoadjuvante. Neoadjuvant Chemotherapy and Bevacizumab for HER2-Negative Breast Cancer von Minckwitz G, et al. N Engl J Med 2012; 366: A taxa de resposta patológica completa ao tratamento neoadjuvante varia de acordo com o subtipo histológico do câncer de mama e a medida de eficácia do tratamento. Quando se adicionam antraciclinas, taxanos e agentes anti-her2 (quando indicados), em torno de 30%-40% dos tumores de mama HER2-po - sitivo ou triplo-negativo são completamente erradicados, apresentando resposta patológica completa no momento da cirurgia. O seguimento a longo termo das pacientes mostra relação consistente entre taxas de resposta patológica completa e menores taxas de recidiva e morte entre pacientes que apresentam câncer de mama dos dois subtipos acima. O estudo GeparQuinto avaliou o tratamento neoadjuvante em três grupos de pacientes com câncer de mama: (1) HER2- negativo; (2) HER2-negativo que não obteve resposta com 4 ci - clos de tratamento neoadjuvante; e (3) HER2-positivo. Atual - mente, foram publicadas no presente estudo as análises referentes ao grupo 1, que incluiu pacientes com câncer de mama HER2-negativo tratadas com quimioterapia neoadjuvante à base de antraciclinas e taxanos. De acordo com dados do estudo GeparTrio, pacientes cujos tumores não responderam precocemente ao tratamento neoadjuvante raramente apresentaram resposta patológica completa ao tratamento quimioterápico convencional. Dessa forma, no estudo GeparQuinto foi realizada uma análise interina para avaliação da resposta após 12 semanas de tratamento, com o objetivo de identificar tumores que falharam ao tratamento e administrar, nesses casos, o agente modulador de resistência a drogas everolimo (grupo 2). As pacientes do grupo 1 foram randomizadas para receber ou não bevacizumabe (15 mg/kg EV a cada 3 semanas) desde o pri - meiro ciclo do tratamento convencional, que consistiu em 4 ciclos de epirrubicina 90 mg/m 2 + ciclofosfamida seguidos de 4 ciclos de docetaxel 100 mg/m 2. A amostra foi calculada com base na hipótese de haver resposta patológica completa em 14% das pacientes tratadas apenas com quimioterapia versus em 18,9% daquelas tratadas com bevacizumabe. O objetivo primário foi comparar as taxas de resposta patológica completa após quimioterapia neoadjuvante com ou sem bevacizumabe entre pacientes com câncer de mama HER2-negativo. Os objetivos secundários incluíram avaliação de efeitos tóxicos, aderência ao tratamento, taxas de resposta na mama e nos linfonodos axilares, taxas de estadiamento patológico T0 e Tis (in situ) após tratamento neoadjuvante e taxas de conservação cirúrgica da mama. Um total de pacientes sem tratamento prévio foi randomi - zado no grupo 1 do estudo GeparQuinto. As taxas de resposta patológica completa foram maiores para o grupo que recebeu bevacizumabe (18,4%) em relação ao que recebeu apenas quimioterapia (14,9%), com p=0,04. As taxas de resposta patológica completa para as pacientes com tumores triplo-negativo foram de 27,9% para as que receberam apenas quimioterapia e de 39,3% para o grupo que recebeu bevacizumabe associado à quimioterapia (p=0,003). Para as pacientes com tumores positivos para receptores hormonais, não houve benefício da adição de bevacizumabe ao tratamento neoadjuvante. Esses resultados contrastam com os do NSABP B40, discutido acima, provavelmente devido aos diferentes critérios de inclusão dos dois estudos. Como conclusão desse estudo, podemos afirmar que a adição de bevacizumabe ao tratamento neoadjuvante com antraciclinas e taxanos aumentou as taxas de resposta patológica completa em pacientes com câncer de mama HER2-negativo. Tal efeito, de acordo com a análise de subgrupos, pareceu atribuir-se principalmente às pacientes com tumores triplo-negativo. No entanto, o estudo não teve poder suficiente para avaliar diferentes subgrupos moleculares. Até o momento, ainda não sabemos se o aumento nas taxas de resposta patológica completa associado ao uso de bevacizumabe será traduzido em benefícios em sobrevida livre de progressão e sobrevida global, devendo-se aguardar os resultados do seguimento das pacientes.

19 >> pesquisa clínica Artigos brasileiros sobre câncer de mama em 2012 Por José Bines Nesta seção reproduzimos algumas contribuições de autores brasileiros em instituições nacionais, dentro da literatura de câncer de mama. Buscamos em revistas indexadas, nas quais encontramos uma lista extensa (e, esperamos, crescente). Fizemos uma seleção baseada na relevância do artigo, destacando temas variados dentro do universo de câncer de mama. O abstract é apresentado, seguido de um breve comentário. Esperamos aperfeiçoar esse módulo nos próximos exemplares e, para isso, agradecemos a colaboração dos leitores através da sugestão de artigos que tenham chamado sua atenção ao longo do ano. Esta também é uma grande oportunidade para conhecermos as diversas linhas de pesquisa em curso no país e um estímulo para futuras colaborações. Clotrimazole preferentially inhibits human breast cancer cell proliferation, viability and glycolysis. PLoS One. 2012;7(2):e Epub 2012 Feb 8. Furtado CM, Marcondes MC, Sola-Penna M, de Souza ML, Zancan P. Laboratório de Oncobiologia Molecular, Departamento de Fármacos, Faculdade de Farmácia, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Brazil. Abstract BACKGROUND: Clotrimazole is an azole derivative with promising anti-cancer effects. This drug interferes with the activity of glycolytic enzymes altering their cellular distribution and inhibiting their activities. The aim of the present study was to analyze the effects of clotrimazole on the growth pattern of breast cancer cells correlating with their metabolic profiles. METHODOLOGY/PRINCIPAL FINDINGS: Three cell lines derived from human breast tissue (MCF10A, MCF- 7 and MDA-MB-231) that present increasingly aggressive profiles were used. Clotrimazole induces a dose-dependent decrease in glucose uptake in all three cell lines, with K(i) values of 114.3±11.7, 77.1±7.8 and 37.8±4.2 µm for MCF10A, MCF-7 and MDA-MB-231, respectively. Furthermore, the drug also decreases intracellular ATP content and inhibits the major glycolytic enzymes, hexokinase, phosphofructokinase-1 and pyruvate kinase, especially in the highly metastatic cell line, MDA-MB-231. In this last cell lineage, clotrimazole attenuates the robust migratory response, an effect that is progressively attenuated in MCF-7 and MCF10A, respectively. Moreover, clotrimazole reduces the viability of breast cancer cells, which is more pronounced on MDA-MB-231. CONCLUSIONS/SIGNIFICANCE: Clotrimazole presents deleterious effects on two human breast cancer cell lines metabolism, growth and migration, where the most aggressive cell line is more affected by the drug. Moreover, clotrimazole presents little or no effect on a non-tumor human breast cell line. These results suggest, at least for these three cell lines studied, that the more aggressive the cell is the more effective clotrimazole is. Comentário: A introdução no cenário de câncer de mama de drogas que ori ginalmente apresentam outras indicações é uma estratégia que merece atenção há conhecimento de sua farmacologia e existe a perspectiva de um tratamento de baixo custo. Clotrimazole inibe proliferação, viabilidade e glicólise de linha - gens celulares em câncer de mama. Há racional para sua utilização em estudos clínicos. Epigenetic changes of CXCR4 and its ligand CXCL12 as prognostic factors for sporadic breast cancer. PLoS One. 2011;6(12):e Epub 2011 Dec 29. Ramos EA, Grochoski M, Braun-Prado K, Seniski GG, Cavalli IJ, Ribeiro EM, Camargo AA, Costa FF, Klassen G. Epigenetic and Molecular Biology Laboratory, Department of Basic Pathology, Federal University of Parana, Parana, Brazil. 19

20 Abstract Chemokines and their receptors are involved in the development and cancer progression. The chemokine CXCL12 interacts with its receptor, CXCR4, to promote cellular adhesion, survival, proliferation and migration. The CXCR4 gene is upregulated in several types of cancers, including skin, lung, pancreas, brain and breast tumors. In pancreatic cancer and melanoma, CXCR4 expression is regulated by DNA methylation within its promoter region. In this study we examined the role of cytosine methylation in the regulation of CXCR4 expression in breast cancer cell lines and also correlated the methylation pattern with the clinicopathological aspects of sixty-nine primary breast tumors from a cohort of Brazilian women. RT-PCR showed that the PMC-42, MCF7 and MDA-MB-436 breast tumor cell lines expressed high levels of CXCR4. Conversely, the MDA-MB-435 cell line only expressed CXCR4 after treatment with 5-Aza-CdR, which suggests that CXCR4 expression is regulated by DNA methylation. To confirm this hypothesis, a 184 bp fragment of the CXCR4 gene promoter region was cloned after sodium bisulfite DNA treatment. Sequencing data showed that cell lines that expressed CXCR4 had only 15% of methylated CpG dinucleotides, while the cell line that not have CXCR4 expression, had a high density of methylation (91%). Loss of DNA methylation in the CXCR4 promoter was detected in 67% of the breast cancer analyzed. The absence of CXCR4 methylation was associated with the tumor stage, size, histological grade, lymph node status, ESR1 methylation and CXCL12 methylation, metastasis and patient death. Kaplan-Meier curves demonstrated that patients with an unmethylated CXCR4 promoter had a poorer overall survival and disease-free survival. Furthermore, patients with both CXCL12 methylation and unmethylated CXCR4 had a shorter overall survival and diseasefree survival. These findings suggest that the DNA methylation status of both CXCR4 and CXCL12 genes could be used as a biomarker for prognosis in breast cancer. Comentário: A quimiocina CXCR4 e seu ligante CXCL12 estão envolvidos no mecanismo de metástase em câncer de mama. O estudo demonstrou a hipometilação do promotor do gene CXCR4 em linhagens celulares, que foi correlacionada com pior sobrevida e sobrevida livre de doença em um corte de pacientes com câncer de mama. Uma vez expandidos e confirmados, os resultados podem ter aplicabilidade como biomarcadores de prognóstico, assim como servir de potencial alvo terapêutico. Nomograms for Predicting the Risk of Arm Lymphedema after Axillary Dissection in Breast Cancer. Ann Surg Oncol Mar 7. [Epub ahead of print] Bevilacqua JL, Kattan MW, Changhong Y, Koifman S, Mattos IE, Koifman RJ, Bergmann A. Escola Nacional de Saúde Pública/FIOCRUZ, Rio de Janeiro, Brazil, bevilacqua@hsl.org.br. Abstract BACKGROUND: Lymphedema (LE) after axillary lymph node dissection (ALND) is a multifactorial, chronic, and disabling condition that currently affects an estimated 4 million people worldwide. Although several risk factors have been described, it is difficult to estimate the risk in individual patients. We therefore developed nomograms based on a large data set. METHODS: Clinicopathologic features were collected from a prospective cohort comprising 1,054 women with unilateral breast cancer undergoing ALND as part of their surgical treatment from August 2001 to November LE was defined as a volume difference of at least 200 ml between arms at 6 months or more after surgery. The cumulative incidence of LE was ascertained by the Kaplan-Meier method, and Cox proportional hazard models were used to predict the risk of developing LE on the basis of the available data at each time point: model 1, preope - ratively; model 2, within 6 months from surgery; and model 3, at 6 months or later after surgery. RESULTS: The 5 year cumulative incidence of LE was 30.3%. Independent risk factors for LE were age, body mass index, ipsilateral arm chemotherapy infusions, level of ALND, location of radiotherapy field, development of postoperative seroma, infection, and early edema. When applied to the validation set, the concordance indices were 0.706, 0.729, and for models 1, 2, and 3, respectively. CONCLUSIONS: The proposed nomograms can help physicians and patients predict the 5 year probability of LE after ALND for breast cancer. Free online versions of the nomograms are available at 20