Há benefícios do antagonismo da aldosterona para a proteção renal?

Há benefícios do antagonismo da aldosterona para a proteção renal? Professor Titular Dr. Roberto Jorge da Silva Franco Disciplina Nefrologia Departamento Clínica Médica Faculdade de Medicina Botucatu-UNESP Presidente Anterior da SBH

De acordo com a RDC 96/08 existe potencial conflito de interesses na forma de: patrocínio de transporte e/ou hospedagem em congressos, estudos clínicos e/ou experimentais subvencionados, ser conferencista/palestrante em eventos patrocinados, participar em comitês normativos de estudos patrocinados, receber apoio institucional, preparo de textos científicos em periódicos patrocinados pelas seguintes instituições farmacêuticas: AstraZeneca Servier Novartis ACHÉ Conflito de Interesses Lilly-Boehringer Ingelheim Saliento, entretanto, que tal potencial conflito de interesses em nada influirá na presente apresentação

Cortisol e aldosterona requerem 11β-hidroxilação de seus precursores, mas esses passos são catalizados por isoenzimas diferentes: 11β-hidroxilase (CYPIIβI) e aldosterona sintetase (CYPII β2), respectivamente

Ruptura de Bloqueio da Aldosterona Figura 1 Relação entre aldosterona e ingestão de sódio. Fonte: Bomback, AS; Kshirsagar, AB; Ferris, ME; Klemmer, PJ. Disordered aldostererone-volume relationship in end-stage kidney disease. Journal of the Renin- Angiotensin-Aldosterone System. 2009; 10(4):230-36.

Efeito da aldosterona e da espironolactona na hipertrofia ventricular esquerda em pacientes com doença renal crônica em hemodiálise Greicy Mara Mengue Feniman De Stefano Ruptura de Bloqueio da Aldosterona (Schrier, 2010) Ouabaína Endógena ñ Níveis DRC/preditor da progressão de IC/HVE (Stella et al., 2008; Kusnetzova et al., 2009)

Ouabaína OH O O Anel Lactônico R O R = ramnose OH 2 1 A 10 9 OH C B 3 4 5 6 7 OH 11 12 13 8 D 17 14 15 16 OH Núcleo Esteroide Polimorfismos Aducina Receptores para o Fator de Crescimento Epidermal Estresse Hipóxia Exercício Físico (Blaustein, 2008)

Efeitos Deletérios da Aldosterona A1vação SRA Potassium Aldosterona Perda K + Retenção Na + Perda Mg ++ PAI- 1 Efeitos Pro- inflamatórios da COX- 2 e osteopon1na Liberação Disfunção Endotelial Complacência Norepinefrina Vascular AVE Insuficiência renal DAC IAM Progressão para IRC, ICC e disfunção endotelial

Role of Aldosterone in Progressive Renal Disease NF5/6 NF5/6 + Enal + Los NF5/6 + Enal + Los +Aldo Greene EL et al. JCI 1996, 98:1063-68

Role of Aldosterone in Progressive Renal Disease Greene EL et al. JCI 1996, 98:1063-68

Long-term effects of spironolactone on proteinuria and kidney function in patients with chronic kidney disease Biachi S et al. Kidney Intern 20063, 70: 2116-23

Alteração da proteinúria de acordo com a FG estimada basal: Ação do Eplerenone Epstein M et al Clin J Am Soc Nephrol 1: 940-51, 2006 % Alteração da Mediana da Proteinúria 10 0-10 -20-30 -40-50 -60-70 *P < 0,001 vs placebo # p < 0,01 vs placebo + p < 0,03 vs placebo * # < 61 61-73 74-84 > 85 Filtração Glomerular estimada basal (ml/ min/ 1,73 m 2 ) + * # Placebo Eplerenone 50 mg Eplerenone 100 mg

Risco de morte na DRC é maior do que a progressão da doença para os estádios finais! 50 Progression to RRT Death 45,7 Outcomes (% of patients) 40 30 20 10 19,5 24,3 19,9 0 CKD Stage: egfr: (ml/min/1.73 m 2 ) 1,1 1,3 2 (60-89) 3 (30-59) 4 (15-29) Keith DS et al.jama 2004; 164: 659-63

Ouabaína OH O O Anel Lactônico R O R = ramnose OH 2 1 A 10 9 OH C B 3 4 5 6 7 OH 11 12 13 8 D 17 14 15 16 OH Núcleo Esteroide Polimorfismos Aducina Receptores para o Fator de Crescimento Epidermal Estresse Hipóxia Exercício Físico (Blaustein, 2008)

Ruptura de Bloqueio da Aldosterona (Schrier, 2010) Ouabaína Endógena ñ Níveis DRC/preditor da progressão de IC/HVE (Stella et al., 2008; Kusnetzova et al., 2009)

(independente da pressão arterial ou diurese) (Bomback et al., 2009) Ouabaína O R O R = ramnose 2 3 OH 1 A 4 X OH 11 12 17 OH 13 C D 16 14 9 15 10 B 8 OH 5 7 6 OH Núcleo Esteroide O Anel Lactônico (Finoti & Palatini, 1981)

Ruptura de bloqueio da aldosterona associada a hipertrofia ventricular esquerda inadequada em pacientes em hemodiálise Greicy Mara Mengue Feniman De Stefano

Estudo Transversal Pacientes em Hemodiálise que atendiam aos critérios de inclusão: 209 pacientes Critérios de Exclusão: 172 pacientes Pacientes Elegíveis: 37 pacientes Recusas antes da avaliação inicial: 16 pacientes Pacientes Incluídos Pré-Tratamento: 21 pacientes Avaliação inicial para outro ensaio: 6 pacientes Pacientes Incluídos na Avaliação Transversal: 27 pacientes Mediana da Aldosterona Greicy Mara Mengue Feniman De Stefano Med - Grupo 1 14 pacientes Med - Grupo 2 13 pacientes

Resultados Greicy Mara Mengue Feniman De Stefano

Conclusões F Pacientes com DRC em hemodiálise que demonstram níveis inapropriadamente elevados de aldosterona, apresentam tendência a aumento da pressão arterial e aumento significativo do índice de massa ventricular. F Observou-se uma associação direta entre os níveis de aldosterona e massa ventricular, independente de outros fatores de confusão testados, o que é consistente com o papel desse hormônio na patogênese da HVE. Greicy Mara Mengue Feniman De Stefano

Espironolactona reverte hipertrofia ventricular esquerda em pacientes com DRC em hemodiálise Greicy Mara Mengue Feniman De Stefano

Greicy Mara Mengue Feniman De Stefano Delineamento Experimental Estudo de Intervenção Pacientes em Hemodiálise que atendiam aos critérios de inclusão: 209 pacientes Critérios de Exclusão: 172 pacientes Recusas antes da avaliação inicial: 16 pacientes Recusas após a avaliação inicial: 2 pacientes Pacientes Elegíveis: 37 pacientes Pacientes Incluídos Pré-Tratamento: 21 pacientes Desistência após 1 semana de tratamento: 1 paciente Grupo A: 10 pacientes Grupo B: 9 pacientes Reação adversa possível após 8 semanas de tratamento: 1 paciente Após 24 semanas de Tratamento: Grupo A: 8 pacientes Após 24 semanas de Tratamento: Grupo B: 9 pacientes

Resultados p = 0,039 Greicy Mara Mengue Feniman De Stefano

Greicy Mara Mengue Feniman De Stefano Conclusões F O uso da espironolactona em pacientes com DRC em tratamento hemodialítico é eficaz em reverter a HVE, um importante fator de risco para eventos cardiovasculares nesses pacientes. F A eficácia da espironolactona em reverter a HVE e a segurança de seu uso, tornam-na uma potencial ferramenta farmacológica para antagonizar os efeitos prejudiciais da aldosterona sobre o coração nesses pacientes.

Uso seguro de espironolactona quanto à ocorrência de hipercalemia em pacientes com doença renal crônica em hemodiálise Greicy Mara Mengue Feniman De Stefano

Greicy Mara Mengue Feniman De Stefano Delineamento Experimental Estudo de Intervenção Pacientes em Hemodiálise que atendiam aos critérios de inclusão: 209 pacientes Critérios de Exclusão: 172 pacientes Recusas antes da avaliação inicial: 16 pacientes Recusas após a avaliação inicial: 2 pacientes Pacientes Elegíveis: 37 pacientes Pacientes Incluídos Pré-Tratamento: 21 pacientes Desistência após 1 semana de tratamento: 1 paciente Grupo A: 10 pacientes Grupo B: 9 pacientes Reação adversa possível após 8 semanas de tratamento: 1 paciente Após 24 semanas de Tratamento: Grupo A: 8 pacientes Após 24 semanas de Tratamento: Grupo B: 9 pacientes

Resultados Greicy Mara Mengue Feniman De Stefano

Conclusão F O uso da espironolactona em pacientes com DRC em tratamento hemodialítico, é seguro quando feito com o monitoramento farmacoterapêutico, sendo esse essencial para a manutenção de níveis aceitáveis de calemia. Greicy Mara Mengue Feniman De Stefano