Diagnóstico e tratamento da Deficiência de Alfa -1 antitripsina no Brasil Oliver Nascimento Centro de Reabilitação Pulmonar Disciplina de Pneumologia Unifesp / LESF A deficiência de α-1 antititripsina Redução do nível plasmático da α-1 antitripsina abaixo dos níveis mínimos protetores Doença genética autossômica codominante Causada pela mutação no gene inibidor de protease (Pi) no cromossomo 14 Mais de 100 alelos já foram identificados Stoller JK. Lancet 2005; 365: 2225 36 DeMeo DL. Thorax 2004;59:259 264 Determinantes do nível sérico de α-1 antitripsina Alelos herdados PiMM Fenótipo M Nível sérico Normal Valor (mg/dl) 150-350 Risco de DPOC em tabagistas Geral PiZZ Z Muito baixo 20-45 80-100% PiZnulo Z Muito baixo 20-45 100% PiMZ MZ Intermediário 90-110 Geral PiMnulo M Intermediário 90-110 Geral PiSZ SZ Baixo 75-120 20-50% DeMeo DL. Thorax 2004;59:259 264 1
Prevalência Não se sabe a real prevalência no Brasil Outros países: Suécia: 1/1.575 nascimentos Sveger T. N Engl J Med 1976;294:1316 1321 Sveger T. Pediatrics 1978;62:22 25 EUA: 1/2.857 1/5.097 nascimentos Silverman EK. Am Rev Respir Dis 1989;140:961 966 O Brien ML. J Pediatr 1978;92:1006 1010 Entre os portadores de DPOC: PI*ZZ entre 1 e 4,5% PI*MZ até 17,8% A Deficiência de α-1 Antitripsina é sub-diagnosticada nos EUA Estudo em St. Louis (EUA) 20.000 amostras em banco de sangue Encontrados 7 indivíduos com fenótipo PI*ZZ Extrapolando para a população local: 700 doentes PI*ZZ indivíduos Foi encontrado apenas 28 (4%) com diagnóstico médico Silverman EK. Am Rev Respir Dis 1989; 140: 961 Tempo para o diagnóstico da Deficiência de α-1 Antitripsina 1994: 7,2 anos Pouco reconhecimento dos sintomas 2003: 5,6 anos Stoller JK. Chest 2005; 128:1989 1994 2
Taxa de declínio de VEF1 em portadores de Deficiência de α-1 antitripsina Stoller JK. Lancet 2005; 365: 2225 36 Deficiência de α-1 Antitripsina e sobrevida Brantly. Am Rev Respir Dis 1988;138:327-336 Deficiência de α-1 Antitripsina Diagnóstico 3
Importância do diagnóstico precoce Evitar exposições a agentes agressores (tabagismo, ocupacional) Monitoramento da função pulmonar Tratamento precoce Reduz exacerbações Melhora qualidade de vida Aumentar sobrevida Orientação genética Suspeita clínica para deficiência de A1AT Enfisema em jovens Enfisema com maior distribuição em lobos inferiores Presença de deficiência de A1AT em familiares Doença hepática de causa desconhecida Bronquiectasias sem etiologia evidente Obstrução irreversível de vias aéreas Paniculite necrotizante Vasculite com Antiproteinase-3 positivo (C-ANCA) ATS/ERS Statement for the diagnosis and management of individuals with alpha 1-antitrypsin deficiency. Am J Respir Crit Care Med 2003;168:818 900 Candidatos para realização de dosagem de alfa-1 antitripsina Todos os pacientes com DPOC Adultos com bronquiectasias Familiares de indivíduos com deficiência de alfa-1 antitripsina conhecida Pacientes com asma parcialmente reversível ao broncodilatador Dispnéia e tosse crônica em vários membros da mesma família Doença hepática de causa desconhecida Redução do pico de proteína alfa-1 no proteinograma Adaptado de Normativa da SEPAR. Arch Bronconeumol 2006; 42: 645-659 4
Indicações para realização de fenótipo e genótipo Fenótipo Pacientes com níveis de alfa-1 antitripsina abaixo do normal Familiares de pacientes com deficiência de alfa-1 antitripsina Cônjuges de indivíduos portadores de 1 ou 2 alelos Z, antes de terem filhos Genótipo Discrepância entre a presença de baixos níveis de alfa-1 antitripsina e fenótipo teoricamente normal Adaptado de Normativa da SEPAR. Arch Bronconeumol 2006; 42: 645-659 Suspeita clínica ou indicação para realização de dosagem AAT Normal Sem deficiência de AAT (Provavelmente fenótipo MM) Realizar dosagem AAT Valores de AAT < 35% e fenótipo Abaixo do valor da normalidade Fenótipo Valores de AAT > 35% e fenótipo ZZ Outros Genótipo Adaptado de Normativa da SEPAR. Arch Bronconeumol 2006; 42: 645-659 MS SS MZ SZ Registro Internacional Alfa-1 Registro Brasileiro de Portadores de Deficiência de Alfa-1 Antitripsina 5
A.I.R Países participantes Dinamarca, Holanda, Brasil, Reino Unido, Alemanha, Argentina, Espanha, Itália, Bélgica, Suécia, Suíça, Áustria, Nova Zelândia, Estados Unidos, África do Sul, Canadá. www.separ.es/air.brasil Quem deve ser registrado Portadores de deficiência de A1AT: PiZZ PiSZ Outras variações raras 6
Deficiência de Alfa-1 Antitripsina Tratamento Manejo da Deficiência de α-1 antitripsina Diagnóstico precoce Cessação tabagismo Imunizações Broncodilatadores Reconhecimento de exacerbações Tratamento substitutivo com reposição de α-1 antitripsina Posologia proposta para reposição de A1AT 120 mg/kg a cada 14 dias 180 mg/kg a cada 21 dias 60 mg/kg a cada 7 dias* 50 mg/kg a cada 7 dias Adaptado de Normativa da SEPAR. Arch Bronconeumol 2006; 42: 645-659 7
Efeito do tratamento substitutivo semanal Wewers. N Eng J Med 1987; 316: 1055-1062 Efeito do tratamento substitutivo Infecções respiratórias Antes tratamento Durante tratamento N indivíduos N infecções/ano Lieberman. Chest 2000; 118: 1480-1485 Taxa de declínio de VEF1 em portadores de Deficiência de α-1 antitripsina Stoller JK. Lancet 2005; 365: 2225 36 8
Efeito do tratamento substitutivo Mortalidade Mortalidade Meses AATD Registry. Am J Respir Crit Care Med 1998;158:49-59 Reposição de alfa-1 antitripsina Cumprir todos os critérios: Baixa dosagem de alfa-1 antitripsina Fenótipo PiZZ ou variantes raras Enfisema pulmonar comprovado com VEF 1 < 80% Ter parado de fumar há mais de 6 meses Descartar deficiência de IgA (dosagem de Ig) Adaptado de Normativa da SEPAR. Arch Bronconeumol 2006; 42: 645-659 Conclusões A deficiência de α-1 antitripsina é a alteração genética mais comum e mais estudada É pouco diagnosticada e há atraso no diagnóstico Deve-se tentar o diagnóstico mais precoce possível (rastreamento): não fumar 9
Conclusões A deficiência de Alfa-1 antitripsina está associada a: Maior mortalidade Maior taxa de declínio da função pulmonar O tratamento com reposição de alfa-1 antitripsina: Reduz taxa de declínio do VEF 1 Reduz exacerbações Reduz mortalidade 10