Compartilhe conhecimento! 72 Shares Uma apresentação da Doença de Tay-Sachs, uma gangliosidose causada por alteração genética e, infelizmente, ainda sem tratamentos efetivos. Dr. Sidney Volk, Pediatra Olá seguidor do PortalPed! Você conhece a Doença de Tay-Sachs? Eu até já havia ouvido falar, mas nunca havia estudado a respeito. Nesse início de 2018, tive a oportunidade de acompanhar a internação de uma criança portadora da doença em um dos hospitais em que trabalho. Tive a oportunidade de conversar com a família, que já havia perdido outra filha para a mesma doença, e pude sentir no discurso dos pais a angústia e o sofrimento pelo qual passaram na busca pelo diagnóstico há alguns anos. Fui estudar, fui aprender um pouco sobre o assunto e trago para vocês um resumo daquilo que li e aprendi. Espero que seja útil para você! A Doença de Tay-Sachs (DTS) é uma gangliosidose, causada por uma alteração genética, de herança autossômica recessiva, que leva a uma alteração na produção e atividade da enzima hexosaminidase A. Essa enzima está presente nos lisossomos e é responsável pela degradação de fosfolipídeos. Tay-Sachs é uma
doença rara, neurodegenerativa e, até o presente momento, incurável. Ela pode ser agrupada com outras doenças causadas por ausência ou defeito de hidrolases lisossômicas, levando ao acúmulo de alguma substância que os lisossomos deveriam degradar, mas não conseguem. O lisossomo Lembro que o lisossomo é uma organela citoplasmática que contém diversas enzimas hidrolíticas (glicosidases, sulfatases, fosfatases, lipases, fosfolipases, proteases e nucleases), que atuam num meio ácido (ph ao redor de 5) para realizar a lise dessas substâncias, que, por sua vez, são transportadas através do citoplasma até os lisossomos após sinalização e endocitose, num mecanismo complexo que eu não me atrevo a detalhar aqui. A deficiência de apenas uma única enzima pode prejudicar a degradação de toda uma macromolécula, ocasionando uma doença de depósito lisossomal. Além desse sistema, as falhas do complexo mecanismo de sinalização intracelular, dos ativadores enzimáticos e dos cofatores para tais reações também podem ocasionar doenças desse grupo. São exemplos de doenças de depósito lisossomal: a doença de Gaucher; a doença de Niemann-Pick; a cistinose; a leucodistrofia metacromática, entre outras. Os pacientes portadores de doenças de depósito lisossomal normalmente são assintomáticos ao nascimento e
começam a apresentar os sintomas no decorrer do primeiro ano de vida. Entretanto, as alterações celulares já estão presentes e podem ser evidenciadas ainda na fase fetal, num exame anátomo-patológico. Um pouco de história A DTS foi descrita primeiramente por um oftalmologista britânico (já vamos entender logo abaixo o porquê de ter sido um oftalmologista), Waren Tay, em 1881. Ele descreveu um segundo caso, na mesma família, três anos depois. Em 1887, Bernard Sachs, um neurologista americano, publicou uma descrição anátomo-patológica do córtex cerebral de um paciente portador da enfermidade. Daí a homenagem do nome da doença aos seus primeiros descritores. A deficiência da atividade da enzima hexosaminidase só foi descoberta em 1969. As Gangliosidoses GM2 Esse subgrupo de doenças de depósito lisossomal, autossômicas recessivas, são caracterizadas pelo acúmulo intralisossomal do gangliosídeo GM2 (G de gangliosídeo, M de monosiálico 1 ácido siálico, e 2 por ter sido o segundo a ser descrito). Essa substância é um glicolipídeo presente especialmente em células neurais. A hidrólise do GM2 pela beta-hexosaminidase necessita que o GM2 seja acoplado a um cofator substratoespecífico (ativador de GM2). Existem, por sua vez, duas isoenzimas beta-hexosaminidase, a Hex A (1 subunidade alfa e 1 subunidade beta) e a Hex B (2 subunidades beta). Somente a Hex A consegue atuar no complexo GM2-cofator. Defeitos em três genes, seja o HEXA (cromossomo 15 responsável pela subunidade alfa), o HEXB (cromossomo 5 responsável pela subunidade beta) ou o GM2A (cromossomo 5 responsável pelo cofator), podem causar gangliosidoses GM2. São elas: Doença de Tay-Sachs: mutação no Hex A; Doença de Sandhoff: mutação no Hex B; Deficiência do ativador GM2. Existem ainda pseudodeficiências, com enzimas alteradas, porém funcionais, sem grandes repercussões clínicas. Dentro desse grupo, observamos diferentes apresentações dos sintomas, ou seja, diferentes fenótipos. Podemos ter uma doença neurodegenerativa rapidamente progressiva, com morte antes da idade escolar (DTS clássica e Sandhoff), até uma forma subaguda, com sintomas neurológicos lentamente progressivos, permitindo que o paciente atinja a adolescência e a idade adulta. Neste último, os sintomas iniciais podem ser apenas dificuldade de equilíbrio, ou dificuldade em subir e descer escadas. Em todas as três doenças, é característica a presença de células neuronais entumecidas, com depósito de muito material
Já existem mais de 170 mutações conhecidas no gene da HEXA. O nível de atividade enzimática correlaciona-se de forma inversamente proporcional com a gravidade dos sintomas. lisossômico. A Doença de Tay-Sachs: SUBFORMAS E DIAGNÓSTICO Também conhecida como gangliosidose GM2 tipo 1, apresenta três principais subformas: B e B1, com mutações da subunidade alfa da beta-hexosaminidase, e a subforma AB, com mutação no ativador GM2. A forma clássica da doença traz uma criança fenotipicamente normal ao nascimento, mas que, ao longo do primeiro ano de vida, manifesta involução neurológica, convulsões, distúrbios visuais, hipotonia, demência e evolui a óbito antes da idade escolar. Esses pacientes apresentam o exame de fundo de olho alterado, no qual é possível observar um ponto vermelho vivo na região da mácula, envolto por área contíguas de material esbranquiçado, que são os acúmulos de GM2. Ponto vermelho vivo na região da mácula, rodeado por depósito de material esbranquiçado. Fonte Por conta da infiltração neuronal pelo GM2, os neurônios se tornam inchados e progressivamente disfuncionais. Inicialmente, há um aumento do tamanho do cérebro, que rapidamente evolui para atrofia. Após a suspeita clínica, o diagnóstico normalmente é feito pela dosagem sérica do nível de atividade da hexosaminidase, num teste que se constitui de duas fases: uma primeira de lise térmica da Hex A e avaliação da capacidade da Hex B de lisar um substrato fluorogênico específico, e uma segunda fase, em que se avalia a capacidade total de lise, subtraindo-se o resultado do primeiro teste para avaliar a Hex A. Esse teste tem suas limitações, porém é o exame inicial a ser realizado. O estudo genético complementa o diagnóstico. Crianças com a deficiência do cofator podem apresentar quadro clínico indistinguível da DTS, porém com atividade de hexosaminidase A normal ou aumentada, o que pode confundir o diagnóstico. TAY-SACHS: Tratamento A maior parte das doenças de depósito lisossomal não tem tratamento específico. Em comum a todas, devemos trabalhar no sentido de as diagnosticar cada vez mais precocemente, para agirmos antes que o depósito cause
disfunção celular. Algumas doenças desse grupo têm sido tratadas com reposição da enzima defeituosa ou ausente, ou com transplante de medula. Entretanto, na DTS, ainda não temos tratamento efetivo. Normalmente é feito apenas o aconselhamento genético para as famílias portadoras do gene defeituoso e o tratamento de suporte aos pacientes doentes. Eles necessitam de terapias de estimulação e posturais, fisioterapia, tratamento das infecções, ajuste de via de alimentação, controle das convulsões, entre outros. Normalmente, a morte se dá por complicações infecciosas. As perspectivas de tratamento com terapia gênica e reposição enzimática são opções teoricamente possíveis, porém ainda não disponíveis. Referências bibliográficas 1. Lysosomal storage diseases. Carlos R. Ferreira and William A. Gahl. Transl Sci Rare Dis. 2017; 2(1-2): 1 71 2. Uptodate