Padrões de tratamento e efetividade relativa da terapia adjuvante com inibidores da aromatase ou tamoxifeno em doentes com carcinoma invasivo da mama Jornadas ROR Sul 2015 Grupo de Estudos em Cancro da Mama Centro Hospitalar de Lisboa Norte Fundação Champalimaud Hospital Beatriz Ângelo Hospital CUF descobertas Instituto Português de Oncologia de Lisboa FG Registo Oncológico Regional do Sul Dana-Farber Cancer Institute Fevereiro de 2014
Introdução O cancro da mama é o cancro mais frequente no sexo feminino a nível mundial 1 >90% diagnosticados em estadio precoce/localmente avançado 2 Terapia com intenção curativa 1 - IARC. "GLOBOCAN 2012: estimated cancer incidence, mortality and prevalence worldwide in 2012." World Health Organization. 2 - Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program. SEER Stat Fact Sheets: Breast Cancer. National Cancer Institute.
Introdução 70% são recetores de estrogénio positivo 1 Terapia hormonal reduz em 50% o risco de recidiva 2 Em mulheres pós-menopausicas (>80% dos diagnósticos 3 ): Normas de orientação clínica ESMO/St Gallen/ASCO/NCCN 4-7 : (por 10 anos) Inibidores da aromatase (por 5 anos) Sequência de Inibidor da aromatase (TAM 2 a 3 anos IA 5 anos; TAM 5 anos IA 5 anos) 1 - Anderson, William F., et al. Journal of the National Cancer Institute 106.8 (2014): dju165. 2 - Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. The lancet 378.9793 (2011): 771-784. 3 - Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program. SEER Stat Fact Sheets: Breast Cancer. National Cancer Institute. 4 - Cardoso, F., et al, The Breast 23.5 (2014): 489-502 e Annals of Oncology (2014): mdu385. 5 - Goldhirsch, A., et al. Annals of Oncology 24.9 (2013): 2206-2223. 6 - Burstein, Harold J., et al. Journal of Clinical Oncology 32.21 (2014): 2255-2269. 7 - NCCN guidelines Breast Cancer; version 1.2015
Introdução Perfil de efeitos adversos distinto (EAG/SAE): 1 - : fenómenos tromboembólicos (AVC [3 vs 2%] e TVP/TEP [5 vs 3%]), cancro do endométrio (0.8 vs 0.2%). - Inibidores da aromatase: fraturas ósseas (11 vs 8%) Perfil de preços distinto (ambulatório): (5 anos) Agente selecionado Generis 20 mg cp, 60 uni. (4498697) Custos Por dia (unidade) Por ano 0,28 EUR 101,77 EUR Inib. Aromatase (5 anos) Anastrozol Germed 1 mg cp, 30 uni. (5256474) 1,17 EUR 427,05 EUR Tam IA (2 anos 3 anos) Combinação dos anteriores 0,87 EUR 1 317,65 EUR 1 ATAC trial. The lancet oncology 7.8 (2006): 633-643. 2 - Valor ponderado ([2/5 * Tam] + [3/5 * IA]). Fonte de preços: www.infarmed.pt (ambulatório). Tabela de preços a valores de 05 de Fevereiro de 2015. Opção entre inibidor de aromatase e prestador reflete preço/uni. mais baixo (anastrazol [1.17 /u] < exemestano [1.44 /u] < letrozole [1.52 /u]).
2002 2003 Introdução 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 01/2005: ASCO Technology Assessment on Estudo ATAC (Tam vs AI) 01/2005: Estudo ATAC (68 meses) the Use of Aromatase Inhibitors As Adjuvant HR recidiva para IA = 0.82 (0.70-0.96; HR recidiva P = 0.014) para IA: 0.87 (0.78 0.97; p=0.01) Therapy for Postmenopausal Women With 12/2010: Estudo HR SG para IA: 0.97 (0.85 1.12); p=0.7 Hormone ATAC (120 Receptor Positive meses) [RH+] Breast Cancer Estudo ITA HR (Tam recidiva vs Tam AI) para IA: 0.86 (0.78 0.95); p=0.003 HR recidiva HR sobrev. para IA pós = 0.36 recidiva (0.17-0.75; 12/2005: para IA: Estudo P = 0.87 0.006) (0.74 BIG 1-98 1.02); (Tam; p=0.07 IA; Tam IA; 25.8 m.) HR recidiva para IA: 0.81 (0.70-0.93); P = 0.003 11/2011: Estudo IES BIG (Tam Frequência 1-98 vs (104.4 Tam AI) de meses) morte Tam vs IA: 4.8% vs 4.1% (NS) HR recidiva HR para recidiva IA: 0.82 para (0.74 0.92) IA = 0.68 (0.56-0.82; P < 0.001) HR SG para IA: 0.79 (0.69 0.90) Estudo MA-17 (Tam: IA vs placebo) HR recidiva para IA = 0.57 (0.43-0.75; P < 0.001)
Introdução Meta-análise (ao nível do doente) EBCTCG 1 9 885 doentes TAM vs IA (monoterapia) Melhoria de SG e SLD SG HR 0.86 (0.76-0.97); p=0.014 11798 TAM vs TAM IA (sequencial) Melhoria de SG e SLD SG HR 0.84 (0.73-0.97); p=0.015 1 - John F. Forbes, Mitchell Dowsett, Rosie Bradley et al. J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr 529)
Objetivos específicos A exposição a Inibidores da Aromatase aparenta conferir benefício relativo em termos de sobrevivência global quando comparada com O perfil de efeitos adversos e de custos é diferente Neste estudo pretendemos: Caracterizar os padrões de tratamento e a sua evolução temporal em centros portugueses Explorar a efetividade relativa dos inibidores da aromatase comparada com tamoxifeno num coorte de base populacional
Coorte retrospetivo Métodos Doentes dos centros contribuintes do grupo de estudos: CHLN, HBA, Hospital CUF e IPO Lisboa Ilegibilidade: sexo feminino, pós-menopáusicas, cancro da mama estádio I-III, RH+ e terapia hormonal adjuvante Braços do estudo Braço 1 (IA): exposição a IA adjuvante; 2006-2008 Braço 2 (TAM): tamoxifeno adjuvante; 2006-2008 Exp. IA TAM 2006 2008 2014
Diagrama do estudo Doentes pós-menopáusicas, estádio I-III, tratadas sistemicamente nos centros do grupo de estudo entre 2006 e 2008 (N= 1614) Doentes com RH positivos e histologia conhecida (N= 1315) Recetores hormonais desconhecidos (N= 27) Recetores hormonais negativos (N= 225) Sem informação de histologia (N=0) Sem informação de terapia hormonal (N=32) Sem informação de sobrevivência (N= 0) 1283 doentes elegíveis para a análise primária
Métodos Outcomes primários: uso relativo das diferentes estratégia de hormonoterapia, sobrevivência global Outcome secundário: custos por centro Considerações estatísticas - Teste de diferenças: Chi 2 de Pearson - Teste de tendências: variance-weighted least squares - Análise de sobrevivência: métodos de Kaplan-Meier, teste de log-rank e modelos multivariados de Cox o Landmark analysis aos 24 meses (viés de seleção)
Resultados
Características clínicas e patológicas iniciais Terapia Sequencial Inibidor da aromatase Exposição a Inib. Arom. Número de doentes (%) 756 (59) 322 (25) 205 (16) 527 (41) Follow-up de SG (meses) Mediana P25 P75 76 (65 85) 78 (71 88) 72 (62 84) 76 (67 87) Idade ao diagnóstico (meses) Mediana P25 P75 Tipo histológico, % Carcinoma Invasivo NST Carcinoma Lobular Invasivo Outros 66 (58 76) 82 5 13 Exposição a Inib. Arom. 63 (56 71) 85 4 11 66 (59 75) 83 10 7 64 (57 72) 84 6 9
Características clínicas e patológicas iniciais Terapia Sequencial Inibidor da aromatase Exposição a Inib. Arom. Número de doentes (%) 756 (59) 322 (25) 205 (16) 527 (41) Estadio TNM simplificado, % Estádio I Estádio II Estádio III Desconhecido Grau histológico, % Grau I Grau II Grau III Não se aplica/desconhecido 57 33 10 4 25 65 9 9 Exposição a Inib. Arom. Recetores hormonais, % RE e RPg concordantes 79 71 71 71 25 52 23 4 13 56 15 16 24 49 28 14 11 74 15 19 24 51 25 8 14 69 17 17 Estado HER2 (patologia), % Positivo Negativo Desconhecido 9 91 6 21 79 8 13 87 6 16 79 6 Quimioterapia (neo)adjuvante, % Sim Não Desconhecido 29 71 0.1 75 25 0 65 35 0.5 71 29 0.2
Terapia hormonal adjuvante - Global 2006 59.4 15.9 24.7 2007 60.0 17.7 22.3 2008 57.7 14.7 27.6 0 20 40 60 80 100 Prescrição relativa (%) Terapia sequencial Teste de tendências p = 0.384
Terapia hormonal adjuvante - Global Estádio I 77.8 7.9 14.3 Estádio II 49.4 17.7 32.9 Estádio III 36.6 25.7 37.7 0 20 40 60 80 100 Prescrição relativa (%) Terapia Sequencial Teste de diferença - p = 0.001
2008 2006 2007 Terapia hormonal adjuvante Global por ano Estádio I 73.7 9.0 17.3 Estádio I 81.3 8.2 10.5 Estádio II 49.2 16.9 33.9 Estádio II 50.7 20.3 29.1 Estádio III 43.4 24.5 32.1 Estádio III 36.2 29.0 34.8 0 20 40 60 80 100 Prescrição relativa (%) 0 20 40 60 80 100 Prescrição relativa (%) Terapia sequencial Terapia sequencial Estádio I 77.9 6.9 15.2 Estádio II 48.6 16.4 35.0 Teste de diferença p < 0.001 Estádio III 31.9 23.2 44.9 0 20 40 60 80 100 Prescrição relativa (%) Terapia sequencial
Terapia hormonal adjuvante Centros Centro A 25.1 52.5 22.4 Centro B 67.1 7.3 25.6 Centro C 54.3 21.0 24.7 Centro D 45.5 18.2 36.4 0 20 40 60 80 100 Prescrição relativa (%) Terapia sequencial Teste de diferença p < 0.001
2008 2006 2007 Terapia hormonal adjuvante Por centro e ano Centro A 37.5 31.9 30.6 Centro A 16.9 62.7 20.3 Centro B 65.8 10.9 23.3 Centro B 68.1 9.0 22.9 Centro C 54.5 22.7 22.7 Centro C 52.4 28.6 19.0 Centro D 100.0 Centro D 100.0 0 20 40 60 80 100 Prescrição relativa (%) 0 20 40 60 80 100 Prescrição relativa (%) Terapia sequencial Terapia sequencial Centro A 20.5 62.5 17.0 Centro B 67.1 3.4 29.5 Centro C 55.3 15.8 28.9 Teste de diferença p < 0.001 Centro D 33.3 22.2 44.4 0 20 40 60 80 100 Prescrição relativa (%) Terapia sequencial
Estádio III Estádio I Estádio II Terapia hormonal adjuvante Por centro e estádio Centro A 40.3 29.9 29.9 Centro A 20.2 57.1 22.6 Centro B 85.5 4.0 10.5 Centro B 55.6 8.1 36.3 Centro C 65.0 7.5 27.5 Centro C 50.0 26.7 23.3 Centro D 25.0 50.0 25.0 Centro D 100.0 0 20 40 60 80 100 Prescrição relativa (%) 0 20 40 60 80 100 Prescrição relativa (%) Terapia Sequencial Terapia sequencial Centro A 5.3 81.6 13.2 Centro B Centro C 46.8 8.6 44.6 20.0 60.0 20.0 Teste de diferença p < 0.001 (todos) Centro D 25.0 75.0 0 20 40 60 80 100 Prescrição relativa (%) Terapia sequencial
Terapia hormonal adjuvante Tempo sob terapia Monoterapia Sequencial Inib. Arom. Sequencial Data final disponível, n (%) 247 (32.67) 78 (38.05) 128 (44.14) Mediana, meses P25 P75 55.61 (37.61 59.87) 58.87 (41.80 61.41) 60.56 (53.92 71.46)
Sobrevivência global por terapia hormonal 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 No. em risco Inibidor da aromatase Exp. a IA Tempo mediano, mo. NA NA Eventos (n, %) 171 (22.62) 101 (19.17) Log-rank p=0.098 HR ajustado 0.577, IC 95% 0.403 0.825; p=0.003 2 3 4 5 6 7 8 Tempo de Follow-up (anos) 716 681 656 626 455 208 38 506 495 482 462 337 168 35 Referência: Tratamento com tamoxifeno. *Ajustado em modelo multivariado para idade ao diagnóstico, estádio TNM, grau histológico, estádio HER2 e centro.
Estádio III Estádio I Sobrevivência Global(%) Estádio II Estratificação por estádio 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Log-rank p=0.087 HR 2.42, IC 95% 1.03 5.69; p-ajustado=0.042 2 3 4 5 6 7 8 Tempo de Follow-up (anos) No. em risco 411 408 399 394 389 383 277 Inibidor da aromatase 42 42 41 40 38 36 26 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Log-rank p=0.302 HR 1.09, IC 95% 0.62 1.94; p-ajustado=0.751 2 3 4 5 6 7 8 Tempo de Follow-up (anos) No. em risco 239 235 226 212 200 188 132 Inibidor da aromatase 86 86 85 82 80 73 48 100 90 80 70 60 Teste de interação p < 0.010 50 40 30 20 10 0 No. em risco Inibidor da aromatase Log-rank p=0.018 HR 0.35, IC 95% 0.12 0.98; p-ajustado=0.047 2 3 4 5 6 7 8 Tempo de Follow-up (anos) 70 70 65 54 49 40 33 49 48 45 42 41 39 27 Referência: Tratamento com tamoxifeno. *Ajustado em modelo multivariado para idade ao diagnóstico, grau histológico, estádio HER2 e centro.
Sobrevivência Global(%) Estratificação por estado axilar Estado N neg. Estado N pos. 100 90 80 100 90 80 70 70 60 60 50 50 40 30 20 10 0 Log-rank p=0.763 HR 1.27, IC 95% 0.73 2.20; p-ajustado=0.398 40 30 20 10 0 Log-rank p<0.001 HR 0.33, IC 95% 0.21 0.51; p-ajustado<0.001 2 3 4 5 6 7 8 Tempo de Follow-up (anos) No. em risco 536 525 515 503 361 176 33 Inibidor da aromatase 194 192 185 177 127 62 9 2 3 4 5 6 7 8 Tempo de Follow-up (anos) No. em risco 158 139 127 112 84 31 5 Inibidor da aromatase 287 281 277 265 201 104 25 Referência: Tratamento com tamoxifeno. *Ajustado em modelo multivariado para idade ao diagnóstico, dimensão do tumor, grau histológico, estádio HER2 e centro.
Estimativa de custos (ambulatório) (5 anos) Agente selecionado Generis 20 mg cp, 60 uni. (4498697) Custos Por dia (unidade) Por ano 0,28 EUR 101,77 EUR Inib. Aromatase (5 anos) Anastrozol Germed 1 mg cp, 30 uni. (5256474) 1,17 EUR 427,05 EUR Tam IA (2 anos 3 anos) Combinação dos anteriores 0,87 EUR 1 317,65 EUR Preço ponderado por centro/doente ao longo de 5 anos Centro A 1.604,50 Centro B 903,90 Δ 43,66% Centro C 1.117,01 Centro D 1.198,27 1 Valor ponderado ([2/5 * Tam] + [3/5 * IA]). Fonte de preços: www.infarmed.pt (ambulatório). Tabela de preços a valores de 05 de Fevereiro de 2015. Opção entre inibidor de aromatase e prestador reflete preço/uni. mais baixo (anastrazol [1.17 /u] < exemestano [1.44 /u] < letrozole [1.52 /u]).
Estádio III Estádio I Estádio II Estimativa de custos por centro e estadio Centro A 1.318,39 Centro A 1.680,96 Centro B 687,24 Centro B 1.032,41 Centro C 932,75 Centro C 1.194,60 Centro D 1.591,90 Centro D 508,85 Centro A 1.978,98 Centro B 1.130,13 Centro C 1.700,57 Centro D 1.728,65
Conclusões Padrões de tratamento: - Exposição a IA é frequente (porém <50%); - Heterogeneidade de prática por centro; - Seleção de doentes com maior risco antecipado para IA; - Duração de terapia de acordo com boas práticas clínicas à data de diagnóstico. Efetividade relativa: - Exposição a IA associada a benefício de sobrevivência; - Benefício absoluto menor em doentes de baixo risco Importante diferencial de custos por doente/ano
Limitações do estudo e passos futuros Limitações Mortalidade global, não mortalidade específica por cancro - Riscos competitivos de morte em população envelhecida Impossibilidade de aferir real adesão à terapia Avaliação não toma em conta impacto na qualidade de vida das doentes nem aborda métricas de farmaco-economia Passos futuros Caracterizar estratégias de HT em doentes pré-menopáusicas: - Caracterizar duração da terapêutica - Identificar doentes que beneficiam de terapêutica extensa Promover a discussão em torno da criação de NOC e avaliar a sua adesão
Agradecimentos Grupo de Estudos em Cancro da Mama Grant HMSP-ICS/0004/2011 Grant HMSP-ICJ/0007/2013
Padrões de tratamento e efetividade relativa da terapia adjuvante com inibidores da aromatase ou tamoxifeno em doentes com carcinoma invasivo da mama Jornadas ROR Sul 2015 Grupo de Estudos em Cancro da Mama Centro Hospitalar de Lisboa Norte Fundação Champalimaud Hospital Beatriz Ângelo Hospital CUF descobertas Instituto Português de Oncologia de Lisboa FG Registo Oncológico Regional do Sul Dana-Farber Cancer Institute Fevereiro de 2014
Eventos adversos - vs Anastrazol (ATAC trial)
Estadio por centro Centro A Centro B Centro C Centro D Estadio TNM simplificado, % Estádio I Estádio II Estádio III Desconhecido 36 44 20 NR 45 40 15 NR 50 37 13 NR 36 27 37 NR Teste de diferença p < 0.001
Sobrevivência Global(%) Estratificação por estado axilar Estado HER2 neg. Estado HER2 pos. 100 90 80 100 90 80 70 70 60 60 50 50 40 30 20 10 0 Log-rank p=0.162 HR 0.56, IC 95% 0.38 0.82; p-ajustado=0.003 40 30 20 10 0 Log-rank p=0.862 HR 0.694, IC 95% 0.24 2.03; p-ajustado=0.507 2 3 4 5 6 7 8 Tempo de Follow-up (anos) No. em risco 619 593 572 547 392 180 33 Inibidor da aromatase 398 388 381 365 267 130 27 No. em risco Inibidor da aromatase 2 3 4 5 6 7 8 Tempo de Follow-up (anos) 59 55 54 52 43 22 5 77 77 73 69 51 28 6 Referência: Tratamento com tamoxifeno. *Ajustado em modelo multivariado para idade ao diagnóstico, dimensão do tumor, grau histológico, estádio HER2 e centro.
Sub-análise por histologia (CDI vs CLI) 100 90 80 70 60 p de interação = 0.250 50 40 30 20 10 0 2 3 4 5 6 7 8 Tempo de Follow-up (anos) Tam/CDI Tam/CLI IA/CDI IA/CLI
Sub-análise por histologia (CDI vs não-cdi) 100 90 80 70 60 p de interação = 0.250 50 40 30 20 10 0 2 3 4 5 6 7 8 Tempo de Follow-up (anos) Tam/CDI Tam/Outro IA/CDI IA/Outro
Smith IE, Dowsett M. N Engl J Med 2003;348:2431-2442.