Aterosclerose e Dislipidemia: Visão Geral 1

Aterosclerose e Dislipidemia: Visão Geral 1 A doença vascular aterosclerótica é a principal causa de morbidade e de mortalidade nos Estados Unidos, sendo responsável por mais de um terço de todos os óbitos a cada ano. Em qualquer momento, 16 milhões de norte-americanos são portadores de doença cardíaca coronariana, quase seis milhões sofrem acidente vascular cerebral e oito milhões apresentam problemas de claudicação decorrentes de doença arterial periférica. A dislipidemia é o fator de risco modificável mais prevalente e importante para aterosclerose, afetando um em cada dois cidadãos norte-americanos adultos. O tratamento adequado reduz em 25%-50% o risco de morte cardíaca, infarto do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral, procedimentos de revascularização e doença arterial periférica. A despeito desses benefícios, menos de 20% dos adultos seguem as orientações para controle do colesterol, e centenas de milhares de vidas se perdem anualmente pela não implementação de medidas preventivas estabelecidas pelas autoridades. Esta obra reúne as últimas diretrizes e estudos clínicos em um guia passo a passo conciso e prático para redução do risco cardiovascular e para tratamento da dislipidemia. Essas medidas formam a base estratégica de tratamentos cujo objetivo é interromper a progressão da aterosclerose, estabilizando placas com propensão a ruptura, evitando a trombose arterial e melhorando o prognóstico cardiovascular. Aterosclerose A. Introdução. A aterosclerose é um distúrbio crônico que inicia a partir de uma lesão do endotélio, com alteração na função endotelial, acúmulo de lipoproteínas contendo apolipoproteína (apo) B

14 Christie M. Ballantyne, James H. O Keefe, Jr. & Antonio M. Gotto, Jr. nas paredes dos vasos e desenvolvimento de processos inflamatórios crônicos envolvendo macrófagos, linfócitos T e células de músculos lisos (Figuras 1.1 e 1.2). B. Patogênese. O evento inicial na aterosclerose é uma lesão endotelial causada por fatores de risco tradicionais (dislipidemia, hipertensão, tabagismo, diabetes) e por novos fatores de risco (infecção, inflamação sistêmica, possivelmente proteína C reativa [PCR], homocisteína) (Figura 1.1). A lesão do endotélio resulta em função endotelial alterada, expressão suprarregulada de moléculas de adesão (p. ex., molécula de adesão de células vasculares 1 [VCAM-1] e molécula de adesão intercelular 1 [ICAM-1]), vasorreatividade anormal (com redução do óxido nítrico) e comprometimento da fibrinólise (inibidor 1 do ativador de plasminogênio [PAI-1] aumentado e ativador de plasminogênio tecidual [tpa] reduzido). A partir desse momento, as lipoproteínas aterogênicas penetram nas paredes dos vasos, onde se modificam e se incorporam na placa aterosclerótica (Figura 1.2). C. Terapia lipídica e o novo paradigma da doença cardíaca coronariana. As placas ateroscleróticas mais perigosas (p. ex., placas Homocisteína Doenças infecciosas Inflamação sistêmica (PCR?) Recrutamento de monócitos e leucócitos Dislipidemia Permeabilidade alterada Agressões Diabetes Endotélio Fatores de crescimento/ quimioatraentes Tabagismo Hipertensão ou força de cisalhamento de alta tensão Hipoxia Substâncias vasoativas Migração focal intimal de macrófagos, linfócitos T e células de músculos lisos Atividade procoagulante/ comprometimento da fibrinólise Figura 1.1 Lesão endotelial e aterosclerose. A aterosclerose é causada por uma lesão endotelial que provoca respostas inflamatórias localizadas. As várias causas de lesão e as vias que provocam inflamações locais oferecem alvos potenciais para prevenção e tratamento da aterosclerose.

Fundamentos em Dislipidemia e Aterosclerose 15 LÚMEN LDL ÍNTIMA LDL oxidado Lp-PLA2 Monócitos Moléculas aderentes Liso-FC + OxAG Citocinas Capuz fibroso Macrófago Célula espumosa Porção de líquido MÉDIA Figura 1.2 Papel do LDL e de outras partículas na aterosclerose. As lipoproteínas aterogênicas contendo apo B (lipoproteína de baixa densidade [LDL], lipoproteína de densidade intermediária [IDL], resíduos de lipoproteína de densidade muito baixa [VLDL], lipoproteína (a) [Lp(a)]) infiltram-se nas paredes dos vasos e se ligam aos proteoglicanos. As modificações do LDL nas paredes dos vasos são acionadas por enzimas, como a fosfolipase A 2 associada a lipoproteínas (Lp-PLA 2 ), resultando na geração de lisofosfatidilcolina e de ácidos graxos oxidados que, por sua vez, suprarregulam as moléculas de adesão e as quimiocinas para recrutamento de leucócitos para a parede vascular. O LDL presente nas paredes dos vasos também pode ser modificado por outros mecanismos, incluindo oxidação por leucócitos, que promove a captação de LDL oxidado por macrófagos, com secreção de quimiocinas, citocinas e Lp-PLA isso resulta na incorporação e acúmulo de macrófagos carregados de lipídeos (células espumosas) na placa aterosclerótica. Liso-FC = lisofosfatidilcolina; oxag = ácidos graxos oxidados. propensas a rupturas) não são necessariamente aquelas que provocam estreitamento mais grave. Ao contrário, a maioria das síndromes coronarianas são causadas por lesões agudas < 70% estenóticas (não obstrutivas) antes de ulceração e trombose (Figura 1.3). Placas não obstrutivas com inflamação intensa (estimulada por lipoproteínas oxidadas nas paredes dos vasos), núcleos ricos em lipídeos e capuzes fibrosos finos são mais propensos a ulcerações e rupturas que lesões obstrutivas de longa duração, com calcificação intensa e capuzes fibrosos espessos de tecido colagenoso denso. Reduções moderadas no colesterol LDL diminuem a progressão da doença arterial coronariana na maioria dos pacien-

16 Christie M. Ballantyne, James H. O Keefe, Jr. & Antonio M. Gotto, Jr. Íntima Artéria não aterosclerótica Placa vulnerável Capuz fibroso Porção de líquido Placa estável Média Lúmen Adventícia Figura 1.3 Macrófago Linfócito Capuz fibroso fino Grande porção de líquido Muitas células inflamatórias Poucas células de músculos lisos LDL HDL Angiotensina II Resistência à insulina? Estresse oxidativo? Pressão arterial Medidas que podem estabilizar o ateroma Evolução e estabilização de placas ateroscleróticas. Capuz fibroso espesso Porção de líquido menor Poucas células inflamatórias Matriz extracelular densa O tratamento agressivo da dislipidemia transforma placas inflamadas e friáveis (vulneráveis) em placas estáveis e fibróticas, menos propensas a ulceração, ruptura e trombose. A estabilização plaquetária pode estar relacionada à reabsorção de macrófagos e à deposição lipídica extracelular, a reduções na inflamação neointimal e à manutenção da integridade dos capuzes fibrosos. Figura extraída de Nat Med 2002; 8:1257-62. Reimpressa com autorização. tes, e a regressão das lesões é mais frequente com reduções no LDL-C. Entretanto, os efeitos benéficos da terapia lipídica resultam mais da estabilização da placa do que de mudanças na gravidade da estenose, que, em geral, são modestas e desproporcionais a reduções de 25% a 50% em eventos cardiovasculares relevantes. A estabilização das placas, que pode ser concluída em períodos variando de semanas a meses com tratamento agressivo da dislipidemia, pode estar relacionada à reabsorção de macrófagos e à deposição extracelular de lipídeos, a reduções na inflamação neointimal e à manutenção da integridade dos capuzes fibrosos. Os tratamentos eficazes transformam placas inflamadas e friáveis em placas estáveis e fibróticas, menos propensas a ulceração, ruptura e trombose. Além disso, a farmacoterapia para modificação de lipídeos melhora a

Fundamentos em Dislipidemia e Aterosclerose 17 disfunção endotelial causada pela dislipidemia, resultando em efeitos vasodilatadores, antitrombóticos e anti-inflamatórios adicionais. Em pacientes portadores de doença cardíaca coronariana, o tratamento da dislipidemia e de outros fatores de risco concomitantes é essencial para melhorar o prognóstico cardiovascular no longo prazo. Dislipidemia A. Definição. A dislipidemia é definida como um estado lipídico plasmático anormal. As anormalidades lipídicas comuns incluem níveis elevados de colesterol total, colesterol LDL, Lp(a) e triglicerídeos; níveis baixos de colesterol HDL e preponderância de pequenas partículas de LDL denso. Essas anormalidades são encontradas isoladamente ou em combinações. B. Prevalência. Aproximadamente 50% dos norte-americanos adultos têm nível elevado de colesterol total, sendo que a imensa maioria de pacientes com doença vascular aterosclerótica possui alguma forma de dislipidemia, embora seu colesterol total não seja significativamente distinto do de pacientes sem aterosclerose; de 35% a 40% de todos os casos de doença cardíaca coronariana ocorrem em pacientes com níveis normais de colesterol total (< 200 mg/dl). A despeito dos benefícios incontestáveis da terapia lipídica, menos de dois terços dos indivíduos com níveis elevados de colesterol LDL encontram-se em tratamento e, desse total, somente um terço segue as orientações estabelecidas pelo National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (ATP III). C. Fatores de risco de doença cardíaca coronariana. Níveis elevados de colesterol total e de colesterol LDL, e níveis baixos de colesterol HDL, são os principais fatores de risco lipídico modificáveis para doença cardíaca coronariana e outras formas de doença vascular aterosclerótica. Estima-se que, para cada 1% de redução no colesterol LDL e para cada 1% de aumento no colesterol HDL, o risco de eventos cardiovasculares se reduz em 2 e 3%, respectivamente. Outros fatores de risco lipídico modificáveis

18 Christie M. Ballantyne, James H. O Keefe, Jr. & Antonio M. Gotto, Jr. importantes para doença cardíaca coronariana incluem níveis elevados de triglicerídeos, Lp(a), pequenas partículas densas de LDL e Lp-PLA 2. Relação entre colesterol LDL e risco de doença cardíaca coronariana A. Dados epidemiológicos. A relação entre o nível de colesterol LDL e eventos de doença cardíaca coronariana foi estabelecida com base em vários estudos observacionais e testes clínicos da terapia lipídica: para cada diminuição de 1 mg/dl no colesterol LDL, o risco relativo de eventos de doença cardíaca coronariana se reduz em 1% (Figura 1.4). Uma metanálise de mais de 30 testes intervencionais que utilizaram dieta, medicamentos ou cirurgia 3,7 Risco relativo de doença cardíaca coronariana (escala logarítmica) 2,9 2,2 1,7 1,3 1,0 0 40 70 100 130 160 190 Colesterol LDL (mg/dl) Figura 1.4 Relação entre níveis de colesterol LDL e risco relativo de doença cardíaca coronariana. As relações logarítmica e linear entre colesterol LDL e risco de doença cardíaca coronariana são consistentes com um vasto grupo de dados de estudos epidemiológicos e de testes clínicos. Para cada alteração de 30 mg/dl no colesterol LDL, o risco relativo de doença cardíaca coronariana altera-se proporcionalmente em cerca de 30%. O risco relativo é de 1,0 para colesterol LDL de 40 mg/dl. De: NCEP ATP III guideline update (Circulation 2004; 110:227-239).

Fundamentos em Dislipidemia e Aterosclerose 19 para abaixar o nível de colesterol mostrou que, para cada 1% de redução no colesterol total, a mortalidade foi reduzida em 1,1% e a mortalidade cardiovascular diminuiu 1,5% (Circulation 1995; 91:2274-82; Circulation 1998; 97:946). Os benefícios se estendem aos níveis de colesterol LDL de 50 a 70 mg/dl, bem abaixo da meta de LDL-C inferior a 100 mg/dl que havia sido recomendada para pacientes de alto risco. Nos Estados Unidos, o nível médio de colesterol é quase duas vezes o valor do nível fisiológico normal (Figura 1.5). B. Distúrbios genéticos que afetam os lipídeos e a doença cardíaca coronariana. Os distúrbios hereditários que elevam os níveis de colesterol LDL, tais como hipercolesterolemia familiar causada por mutações no gene do receptor de LDL ou apo B-100 defeituosa, provocam doença cardíaca coronariana aterosclerótica prematura. Por outro lado, mutações que resultam em níveis baixos vitalícios de colesterol LDL, tais como a pró-proteína convertase subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) estão associadas a reduções acentuadas em eventos de doença cardíaca coronariana. Evidências de benefícios da terapia lipídica na aterosclerose: Estudos com imagens A. Estudos angiográficos. Vários estudos utilizaram a angiografia serial para avaliar a progressão ou regressão de lesões ateroscleróticas, em resposta a terapias lipídicas agressivas ou placebo (Tabela 11.2; pp. 168-183). Nos estudos com estatina, o aumento percentual no diâmetro da estenose foi de 1 a 3% menor, em termos anuais, nos pacientes com tratamento agressivo do que nos pacientes tratados com placebo. Apesar de melhoras inexpressivas na gravidade das lesões, a terapia para redução de lipídeos resulta em reduções acentuadas (de 25% a 50%) em eventos cardiovasculares importantes, principalmente devido à estabilização da placa. Como demonstra a Figura 1.6, níveis mais elevados de colesterol LDL estavam associados a maior progressão da aterosclerose, ao passo que a estabilização e regressão exigiam níveis de colesterol LDL bem abaixo de 100 mg/dl. Além disso, aumentos nos níveis do colesterol HDL na terapia com estatinas

20 Christie M. Ballantyne, James H. O Keefe, Jr. & Antonio M. Gotto, Jr. Seres humanos modernos: Norte-americano adulto Caçador-coletor Seres humanos: Hazda* Inuit Ikung Pigmeus San** Primatas selvagens: Babuíno Macaco gritador Macaco noturno Mamíferos selvagens: Cavalo Javali Queixada Rinoceronte negro Elefante africano Figura 1.5 50 70 90 110 130 150 170 190 210 Colesterol total médio (mg/dl) Níveis de colesterol total em várias populações. De maneira geral, os níveis de colesterol total em caçadores-coletores, em primatas selvagens e em mamíferos selvagens variam de 70 a 140 mg/dl (colesterol LDL de 35 a 70 mg/dl). Nos seres humanos ocidentais modernos, os níveis médios de colesterol total (208 mg/dl; colesterol LDL de 130 mg/dl) são quase duas vezes os valores normais, e a aterosclerose está presente em até 50% dos indivíduos com 50 anos de idade (Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002; 22:849-54). Por outro lado, evidências de populações de caçadores-coletores que seguem o estilo de vida do homo sapiens nativo indicam níveis médios de colesterol total de 100 a 150 mg/dl (colesterol LDL de 50 a 75 mg/dl) e nenhuma evidência de aterosclerose, mesmo em indivíduos na oitava década de vida (Eur J Clin Nutr 2002; 56:S42-52). * N. de T. Grupo étnico da Tanzânia. N. de T. Antes conhecidos como esquimós. N. de T. Um dos grupos étnicos mais antigos do mundo, que vive no Deserto de Kalahari (Botsuana e Namíbia). ** N. de T. Um dos grupos étnicos mais antigos do mundo, que vive no Deserto de Kalahari (Botsuana e Namíbia).

Fundamentos em Dislipidemia e Aterosclerose 21 Alteração percentual no diâmetro da estenose versus LDL-C em tratamento Alteração em % na estenose/ano 1,4 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 0,2 0,4 0,6 0,8 ASTEROID MARS PLAC I LCAS LCAS CCAIT MAAS 1 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160 170 180 LDL-C (mg/dl) em tratamento CCAIT MARS MAAS PLAC I R 2 = 0,78 p = 0,0003 Figura 1.6 Relação entre os níveis de colesterol LDL e a progressão angiográfica da aterosclerose. Quadrados pretos = grupo em tratamento; quadrados brancos = grupo-placebo. De: Circulation 2008; 117:2458-66. Reimpresso com autorização. Consulte nomes, objetivos e resultados dos estudos nas páginas 168-183. também estavam associados a efeitos mais favoráveis sobre a aterosclerose (Figura 1.7). B. Estudos com ultrassom intravascular coronariano. No estudo Reversal of Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering (REVER- SAL), uma dose de 40 mg/dia de pravastatina (colesterol LDL de 110 mg/dl no tratamento) resultou na progressão da aterosclerose, ao passo que uma dose de 80 mg/dia de atorvastatina (colesterol LDL de 79 mg/dl no tratamento) não apresentou o mesmo resultado (p. 183). Uma das indicações da bula da rosuvastatina é desacelerar a progressão da aterosclerose (Figura 1.8). C. Estudos de ultrassom na carótida. Resultados semelhantes usando a espessura da íntima-média carotídea como desfecho foram

22 Christie M. Ballantyne, James H. O Keefe, Jr. & Antonio M. Gotto, Jr. Alteração em % na estenose por ano 1,4 1,2 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,2 0,4 0,6 0,8 MARS MAAS CCAIT LCAS PLAC I CCAIT MARS PLAC I MAAS LCAS ASTEROID 1,0 5 0 5 10 15 20 Alteração percentual no HDL-C Figura 1.7 Relação entre os níveis de colesterol HDL e a progressão angiográfica da aterosclerose. Alteração percentual no diâmetro da estenose versus alteração percentual no colesterol HDL em estudos angiográficos de terapias com estatinas. De: Circulation 2008; 117:2458-66. Consulte nomes, objetivos e resultados dos estudos nas páginas 168-183. obtidos nos estudos Atorvastatin vs. Simvastatin Atherosclerosis Progression (ASAP, p. 169) e Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol (ARBI- TER, p. 168): a regressão da aterosclerose foi observada com terapia mais intensiva com estatinas (atorvastatina), enquanto a progressão da aterosclerose foi observada com terapia menos intensiva com estatinas (sinvastatina e pravastatina). Mais recentemente, o estudo Measuring Effects on Intima-Media Thickness: an Evaluation of Rosuvastatin (METEOR, p. 177) mostrou que, mesmo em pacientes que não atendem aos critérios do ATP III para início de terapias para redução de lipídeos, o tratamento com 40 mg de rosuvastatina reduziu significativamente a progressão da espessura da íntima-média carotídea, em comparação com placebo (Figura 1.9) (JAMA 2007; 297:1344-53). Em consequência, a redução efetiva nos níveis do colesterol LDL pode interromper a progressão da aterosclerose em indivíduos

Fundamentos em Dislipidemia e Aterosclerose 23 Alteração média no percentual de volume do ateroma (%) 1,8 1,2 0,6 0 0,6 REVERSAL atorvastatina ASTEROID rosuvastatina A-Plus placebo CAMELOT placebo ACTIVATE placebo REVERSAL pravastatina 1,2 50 60 70 80 90 100 110 120 Colesterol LDL médio (mg/dl) r 2 = 0,95 p<0,001 Figura 1.8 Relação entre os níveis de colesterol LDL e as alterações percentuais no volume do ateroma em estudos de ultrassom intravascular. A alteração média no percentual de volume do ateroma avaliada por ultrassom intravascular foi correlacionada diretamente com o nível médio de colesterol LDL na terapia com estatinas ou placebo em estudos de outras intervenções. De: JAMA 2006; 295:1556-65. com doença subclínica detectada por ultrassom que não estiverem classificados como pacientes de alto risco pelos fatores de risco tradicionais (a dose inicial normal de rosuvastatina é de 10 mg/dia). D. Estudos com imagens por ressonância magnética (IRM). O estudo Outcome of Rosuvastatin Treatment on Carotid Artery Atheroma: a Magnetic Resonance Imaging Observation (ORION, p. 179) comparou os efeitos de 5 mg de rosuvastatina e de altas doses de rosuvastatina na aterosclerose da carótida avaliada por IRM. Nenhum tratamento reduziu a progressão da aterosclerose da carótida. Entretanto, em pacientes com placas com núcleos necróticos ricos em lipídeos basais, a proporção média da parede do vaso composta de núcleos necróticos ricos em lipídeos foi reduzida em 41% (Am Heart J 2008; 155:584.e.1-8).

24 Christie M. Ballantyne, James H. O Keefe, Jr. & Antonio M. Gotto, Jr. Alteração na EIM de 12 sítios carotídeos (mm) +0,03 +0,02 +0,01 0,00 0,01 Placebo + 0,0131 mm/ano (n = 252) Rosuvastatina 40 mg 0,0014 mm/ano (n = 624) p < 0,0001 (rosuvastatina versus placebo) 1 2 Tempo (anos) P = NS (rosuvastatina versus inclinação zero) Placebo: alteração no EIMC (95% CI) Rosuvastatina 40 mg: alteração no EIMC (95% CI Figura 1.9 Resultados do estudo METEOR. Novecentos e oitenta e quatro homens e mulheres com baixo escore de risco de Framingham, aterosclerose subclínica variando de branda a moderada e colesterol LDL-C elevado foram randomizados para receber 40 mg/dia de rosuvastatina ou placebo e avaliados por ultrassom carotídeo modo-b no início do estudo e na linha básica e depois de dois anos (avaliação em 876 pacientes). O desfecho primário do índice de alteração do EIM carotídeo máximo para 12 locais mostrou progressão significativamente menor com rosuvastatina (-0,0014 versus +0,0131 com placebo; p < 0,001). De: JAMA 2007; 297:1344-1353. EIM = espessura íntima-média; EIMC = espessura íntima-média carotídea. Evidências de benefícios da terapia lipídica na aterosclerose: estudos de eventos clínicos A. Estudos com estatinas versus placebo. Vários estudos amplos e randomizados de terapia com estatinas, controlados por placebo, mostraram reduções na morbidade e na mortalidade cardiovascular e na mortalidade por todas as causas com terapia lipídica para prevenção primária e secundária (Tabela 11.1, pp. 151-167). Sem dúvida, as estatinas são a classe de medicamentos ideal para melhorar a dislipidemia e o prognóstico cardiovascular. Além de abaixar os níveis de colesterol LDL de 18% a 55%, reduzem também as pequenas partículas de LDL denso (aterogênicas), elevam os níveis de colesterol HDL de 5% a 15% e reduzem os

Fundamentos em Dislipidemia e Aterosclerose 25 Eventos de doença cardíaca coronariana (%) 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 1 y = 0,0599x 3,3952 R 2 = 0,9305 p = 0,0019 AFCAPS-S ASCOT-S WOSCOPS-S ASCOT-P AFCAPS-P WOSCOPS-P 55 75 95 115 135 155 175 195 Colesterol LDL (mg/dl) Figura 1.10 Relação entre níveis de colesterol LDL e eventos de doença cardíaca coronariana nos estudos de prevenção PRIMÁRIA. As taxas de eventos de doença cardíaca coronariana nos estudos de prevenção primária (duração de 4 a 5 anos) são diretamente proporcionais aos níveis de colesterol LDL no tratamento. P = placebo; S = estatina. De: J Am Coll Cardiol 2004; 43:2142-6. Consulte nas páginas 151-167 os nomes, objetivos e resultados dos estudos. níveis de triglicerídeos de 7% a 30%. Quando as taxas de eventos de doença cardíaca coronariana são comparadas graficamente em relação aos níveis de colesterol LDL, observa-se uma relação direta aparente, sem limite inferior, nos estudos de prevenção primária e secundária (Figuras 1.10 e 1.11). No Heart Protection Study (HPS), o estudo mais amplo das estatinas até o momento, 20.536 pacientes com doença arterial oclusiva ou diabetes foram randomizados para receber 40 mg/dia de sinvastatina ou placebo. Depois de cinco anos, a sinvastatina reduziu o risco de morte coronariana em 18% (5,7% versus 6,9%; p = 0,0005). O fato mais importante é que os pacientes com níveis de colesterol LDL basal inferiores a 100 mg/dl (~ 70 mg/dl ou menos no tratamento) apresentaram a mesma redução no risco relativo de doença cardíaca coronariana que os pacientes com níveis de colesterol LDL basal acima de 100 mg/dl. Da mesma forma, no Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT, p. 154) e

26 Christie M. Ballantyne, James H. O Keefe, Jr. & Antonio M. Gotto, Jr. Eventos de doença cardíaca coronariana (%) 30 25 20 15 10 5 IDEAL-A PROVE IT-A HPS-P 4S-S HPS-S IDEAL-S LIPID-P CARE-P LIPID-S CARE-S / TNT-A10 PROVE IT-PR TNT-A80 4S-P 0 30 50 70 90 110 130 150 170 190 210 Colesterol LDL (mg/dl) Figura 1.11 Relação entre colesterol LDL e eventos de doença cardíaca coronariana nos estudos de prevenção SECUNDÁRIA. As taxas de eventos de doença cardíaca coronariana nos estudos de prevenção secundária (duração de cinco anos, exceto o teste PROVE IT [dois anos]) são diretamente proporcionais aos níveis de colesterol LDL no tratamento. A= atorvastatina; A80/A10 = atorvastatina 80 mg/10 mg; P = placebo; PR = pravastatina; S = estatina. De: J Am Coll Cardiol 2004; 43:2142-6. Consulte, nas páginas 151-167, os nomes, objetivos e resultados dos estudos. no Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS, p. 155), a terapia com estatinas reduziu o risco de doença cardíaca coronariana de 25% a 37%, em comparação com placebo, sendo que os benefícios foram estendidos aos pacientes com níveis de colesterol LDL basal inferiores a 116 mg/dl (~ 80 mg/dl ou menos no tratamento). Esses estudos indicaram que a tolerância à terapia com estatinas foi satisfatória e o tratamento foi extremamente seguro: os efeitos hepáticos e musculares adversos não foram diferentes em relação ao grupo tratado com placebo, e a ocorrência de rabdomiólise foi muito rara. B. Estudos com estatinas versus estatinas. A primeira evidência direta que dá suporte à hipótese de quanto mais baixo melhor vem do estudo Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy (PROVE IT), que randomizou 4.162 pacientes portadores da síndrome coronariana aguda para iniciar tratamento

Fundamentos em Dislipidemia e Aterosclerose 27 hospitalar de redução intensiva do colesterol LDL com 80 mg/ dia de atorvastatina (nível médio de colesterol LDL de 62 mg/ dl) ou tratamento-padrão para reduzir o colesterol LDL com 40 mg/dia de pravastatina (nível médio de colesterol LDL de 95 mg/ dl). Depois de dois anos, a atorvastatina reduziu em 16% (22,4% versus 26,3%; p = 0,005) o desfecho primário de morte, infarto do miocárdio, angina instável com hospitalização, revascularização depois de 30 dias e acidente vascular cerebral (p. 163). O estudo Treating to New Targets (TNT), que comparou o uso de 80 mg/dia versus 10 mg/dia de atorvastatina (p. 165), e o estudo Incremental Decrease in Endpoint through Aggressive Lipid Lowering (IDEAL), que comparou o uso de 80 mg/dia de atorvastatina versus 20-40 mg/dia de sinvastatina (p.159), forneceram evidências adicionais comprovando que terapias mais agressivas com estatinas aumentam mais a redução de eventos do que as terapias moderadas. Há uma grande expectativa de que o Study of the Effectiveness of Additional Reduction of Cholesterol and Homocysteine (SEARCH), atualmente em curso, comparando o uso de 80 mg/dia versus 20 mg/dia de sinvastatina apresente uma definição mais precisa do papel de reduções mais intensivas nos níveis do colesterol LDL sobre eventos cardiovasculares. Reduções mais intensivas nos níveis do colesterol LDL também evitam ou retardam a progressão da aterosclerose. Terapia intensiva com estatinas e prognóstico cardiovascular: quanto mais baixo melhor A. Implicações. Atualmente, múltiplas linhas de evidências indicam a importância da utilização ampla e mais intensiva de farmacoterapias de modificação lipídica, o que levou o ATP III a atualizar suas orientações, recomendando metas de colesterol LDL mais baixas para pacientes com risco extremamente alto (meta de colesterol LDL < 70 mg/dl) ou moderadamente alto (meta de colesterol LDL < 100 mg/dl) de doença cardíaca coronariana (Circulation 2004; 110:227-239) (Capítulo 2). Mais recentemente, com base em dois estudos publicados logo em seguida à atualização do ATP III, que deram suporte adicional aos benefícios cardiovasculares

28 Christie M. Ballantyne, James H. O Keefe, Jr. & Antonio M. Gotto, Jr. de reduções intensivas do LDL Treating to New Targets (TNT; p. 165) e Incremental Decrease in Endpoints through Aggressive Lipid Lowering (IDEAL; p. 159), a AHA/ACC publicou, em 2006, uma atualização das orientações para prevenção secundária, afirmando que é razoável tratar pacientes com doença cardíaca coronariana ou outras formas de doença aterosclerótica para reduzir até um nível de colesterol LDL inferior a 70 mg/dia (Circulation 2006; 113:2363-2372). O tratamento intensivo do colesterol LDL para atingir níveis abaixo de 70 mg/dl foi associado a efeitos favoráveis sobre a progressão/regressão da aterosclerose coronariana. Além disso, os tratamentos intensivos com estatinas interrompem a progressão de doenças carotídeas, medida pela espessura íntima-média carotídea, e reduzem os núcleos necróticos ricos em lipídeos das placas carotídeas. Esses resultados têm implicações imediatas e profundas no tratamento dos pacientes. Nos Estados Unidos, há um adicional de 13 milhões de indivíduos, além de muitos milhões mais ao redor do mundo, com risco de doença cardíaca coronariana, sem níveis elevados de colesterol LDL, que devem ser considerados para receber terapias farmacológicas de alteração de lipídeos. Estimativas conservadoras indicam que as terapias com estatinas nesses pacientes poderiam evitar 67.000 mortes coronarianas, 78.000 acidentes vasculares cerebrais, 117.000 infartos do miocárdio não fatais e 146.000 procedimentos de revascularização por ano. Isso significa dizer que médicos que manejam 1.000 pacientes de alto risco, com o uso adequado de terapias de redução de lipídeos mais a implementação de outras medidas de redução de risco (cessação do tabagismo, controle da hipertensão, diabetes e obesidade), poderiam evitar uma morte IM ou AVC a cada 12 dias. B. Implementação. A despeito dos enormes benefícios das estatinas (e de outras terapias farmacológicas de alteração de lipídeos), menos de 60% dos pacientes com doença cardíaca coronariana estão sendo tratados com uma das estatinas, e menos de 20% dos pacientes tratados têm níveis de colesterol LDL abaixo de 70 mg/ dl. Além disso, mais de 50% dos pacientes interrompem a terapia farmacológica de alteração de lipídeos por própria conta. Para otimizar o prognóstico cardiovascular, é imprescindível iniciar a farmacoterapia de alteração de lipídeos em todos os indivíduos

Fundamentos em Dislipidemia e Aterosclerose 29 com indicação, iniciando com uma dose suficiente para atingir reduções de pelo menos 30 a 40% no colesterol LDL (consulte a Tabela 2.5), e executar a titulação da dosagem para cima em intervalo de seis semanas, até atingir as metas estabelecidas para o colesterol LDL, usando terapia de combinação, se necessário. No caso de pacientes com doença cardíaca coronariana, diabetes ou risco equivalente ao de doença cardíaca coronariana, com uma meta opcional de colesterol LDL inferior a 70 mg/dl, deve-se levar em consideração aplicação de terapias iniciais que garantam reduções iguais ou superiores a 50% (consulte a Tabela 2.6). A adesão do paciente ao tratamento também deve ser reforçada em cada visita.