Fármacos antifúngicos 1
As doenças infecciosas causadas por fungos são chamadas de micoses e geralmente são de natureza crônica. As infecções fúngicas são geralmente mais difíceis de tratar do que as infecções bacterianas, devido ao crescimento lento dos fungos e à ocorrência frequente das infecções fúngicas em tecidos aos quais os agentes antimicrobianos têm pouco acesso. 2
Os fungos diferentemente das bactérias são organismos eucariotos (apresentam o material genético envolto por membrana) e uma parede celular externa composta por quitina que lhe confere resistência e uma membrana plasmática composta por ergosterol. Já as bactérias possuem uma parede celular composta por peptideoglicano e uma membrana plasmática formada por colesterol. 3
As micoses podem ser classificadas em: Superficiais Subcutâneas Sistêmicas ou profundas Oportunistas A terapia das infecções fúngicas exige tratamento prolongado 4
Nas micoses superficiais: os fungos acometem superfícies cutâneas, como pele, pêlo e unhas bem como as mucosas, como as da orofaringe e da vagina. Nas micoses subcutâneas: o fungo além de infectar a superfície da pele é capaz de acometer gânglios, ossos e tecido muscular. Nas micoses sistêmicas: o fungo é capaz de se disseminar por diferentes órgãos do corpo como: tecido hematopoiético, linfático, gastrointestinal pulmão, baço, rim e SNC. 5
Os principais fungos capazes de causar micoses sistêmicas são: Paracoccidioidomicose: que ataca pulmões principalmente Coccidioidomicose: pulmão Histoplasmose Blastomicose Criptococose 6
7
Os principais fármacos utilizados para o tratamento de micoses subcutâneas e sistêmicas: Anfotericina B Flucitosina Fluconazol Itraconazol Cetoconazol Caspofungina Voriconazol 8
9
Anfotericina B 10
Anfotericina B A anfotericina A e a anfotericina B são antibióticos antifúngicos produzidos por Streptomyces nodosus. A anfotericina A não tem aplicação clínica. 11
Anfotericina B É o fármaco de escolha para o tratamento de micoses sistêmicas. Pode se mostrar: fungicida ou fungiostático vai depender da concentração bem como do microorganismo. 12
A anfotericina B é capaz de se ligar ao ergosterol presente na membrana plasmática do fungo e alterar a permeabilidade da célula através da formação de poros. 13
A formação deste poro gera uma desorganização na função da membrana plasmática permitindo que haja o vazamento de eletrólitos como potássio principalmente, bem como de pequenas moléculas do citoplasma para o meio externo o que acaba resultando na morte do microorganismo. 14
Ocorre resistência Anfotericina B se houver comprometimento da ligação do ergosterol, através da diminuição na concentração de ergosterol da membrana ou de uma modificação da molécula alvo de esterol, reduzindo a sua afinidade pelo fármaco 15
Farmacocinética A absorção gastrintestinal da anfoteracina B é insignificante, por isso é administrada por via EV. Depois de administrada distribui-se por todo organismo tornando-se altamente ligada aos tecidos. Inflamações favorecem a penetração em vários líquidos corporais. Penetra pouco no SNC e atravessa a placenta. Baixos níveis do fármaco e seus metabólitos aparecem na urina durante um longo período ( 7 ou mais semanas após a última dose), em parte é eliminado pela bile. 16
Usos clínicos Em virtude de seu amplo espectro de atividade e ação fungicida, continua sendo um fármaco útil para quase todas as infecções micóticas potencialmente fatais Tratamento de infecções disseminadas e graves em pacientes imunocomprometidos hospitalizados bem como para aqueles com pneumonia fúngica, meningite criptocócica com alteração do estado mental. Administração local com anfotericina B tem sido utilizada com sucesso. 17
Efeitos adversos A anfotericina B tem baixo índice terapêutico devendo a dosagem não ultrapassar 1,5 mg/ Kg. A toxicidade da Anfotericina B pode ser dividida em 2 amplas categorias: Reações imediatas (relacionada com a infusão) Toxicidade cumulativa (ocorrem mais lentamente) 18
Efeitos adversos 1. Reações imediatas Febre Calafrios Espasmos musculares Vômitos Cefaléias Hipotensão Podem ser aliviadas ao diminuir a velocidade de infusão ou reduzir a dose diária. A pré-medicação com antipiréticos, anti-histamínicos ou corticosteróides pode ser útil. 19
Efeitos adversos 2. Toxicidade cumulativa Nefrotoxicidade ou lesão renal constitui a lesão mais comum a longo prazo apesar de ser pouco excretada pela urina. Esse fármaco diminui o fluxo sanguíneo glomerular e tubular renal através de um efeito vasoconstritor sobre as arteríolas renais aferentes, podendo provocar destruição das células tubulares renais. A nefrotoxicidade pode ser reduzida ao evitar a administração concomitante com outros agentes nefrotóxicos. 20
Efeitos adversos Toxicidade cumulativa A anemia normocítica e normocrômica constitui o efeito colateral hematológico mais comum Distúrbios neurológicos podem ser observados após a administração intratecal (convulsões) Trobocitopenia e leucopenia é menos frequente. Flebite e troboflebite são provocadas devido a infusão do fármaco em uma veia periférica. 21
Nistatina 22
Nistatina Mecanismo de ação idêntico ao da anfotericina B. Na atualidade está disponível em : Cremes Pomadas Óvulos ou outras formas de aplicação à pele e mucosas. 23
Farmacocinética É demasiadamente tóxica para administração parenteral, sendo apenas utilizada na forma tópica. A nistatina não é absorvida em grau significativo pela pele, mucosas ou trato gastrointestinal. Tem pouco toxicidade embora seu uso oral seja frequentemente limitado devido a seu gosto desagradável. 24
Uso clínico A nistatina mostra-se ativa contra a maioria das sps de Candida albicans. Algumas indicações: Aftas Candidíase oral (sapinho) e vaginal Efeitos adversos são raros 25
Um homem de 65 anos de idade com leucemia aguda foi recentemente submetido a quimioterapia de indução e, subsequentemente, desenvolveu neutropenia e febre (cuja fonte não foi identificada). A febre persistiu, a despeito do uso de terapia antibacteriana empírica, e foi prescrita a Anfotericina B devido à possibilidade de sepse fúngica. Qual o teste laboratorial MENOS útil na monitorização da toxicidade associada à Anfotericina B? a) Provas de função hepática. b) Potássio sérico c) Magnésio sérico d) Nível sanguíneo de uréia e creatinina sérica e) Hemoglobina e hamatócrito 26
Uma mulher obesa de 55 anos de idade com diabetes mellito de início foi tratada com amoxicilina devido a uma exacerbação aguda de bronquite crônica. Depois de uma semana de terapia, a paciente desenvolve disúria e aumento da frequência urinária. O exame de urina revela de 10 a 50 leucócitos por campo de grande aumento, e a coloração da urina pelo método de Gram mostra numerosas leveduras em brotamento. Qual o melhor antifúngico para tratar essa paciente com cistite por Candida? a) Cetoconazol oral b) Fluconazol oral. c) Itraconazol d) Flucitosina 27
Azóis 28
Os antifúngicos azóis com atividade fungiostática compartilham o mesmo espectro antifúngico e o mesmo mecanismo de ação ( capazes de inibir a síntese do ergosterol nos fungos) Abrangem duas grandes classes: Imidazóis Mais antigos Núcleo azol de 5 membros contém 2 nitrogênios Triazóis Mais recentes Núcleo azol contém 3 nitrogênios 29
Os Imidazóis são:. Cetoconazol oral e tópico Econazol Clotrimazol Miconazol tópico 30
Os triazóis são:. Itraconazol Fluconazol Voriconazol oral Os triazóis sistêmicos são metabolizados mais lentamente que os imidazóis e possuem menos efeitos adversos. 31
A síntese do ergosterol nos fungos ocorre da seguinte forma: Acetoacetil-CoA + Acetil-CoA Mevalonato Escaleno Escaleno-epoxidase Lanosterol Ergosterol 14-alfa-esterol-demetilase 32
Mecanismo de ação As drogas azóis se ligam a uma enzima do citocromo P-450 (14- alfa- desmetilase), desta forma compromete a biossíntese do ergosterol a partir do seu precursor lanosterol na membrana plasmática do fungo o que resulta em membranas celulares danificadas e permeáveis comprometendo assim, o crescimento e multiplicação do fungo. 33
34
CETOCONAZOL 35
Cetoconazol Farmacocinética Foi o primeiro antifúngico oral introduzido para uso clínico É administrado VO e tópico com pequena absorção. Necessita de ph ácido para melhor dissolução e é absorvido pela mucosa gástrica. A ingestão concomitante com antiácidos, bloqueadores H2 ou bloqueadores da bomba de próton podem interferir na absorção deste fármaco. 36
Cetoconazol Farmacocinética Distribui-se bem pelos tecidos mas não penetra no LCR É extensamente metabolizado pelo fígado e excretado preferencialmente pela bile. O cetoconazol foi substituído pelo itraconazol no tratamento de todas as micoses. 37
Útil no tratamento das infecções cutâneas e das mucosas Cetoconazol Uso clínico Em geral mostra-se eficaz no tratamento da candidíase oral, porém o fluconazol é superior Candidíase vulvovaginal com imidazóis tópico é mais barato É usado a 2% no shampoo para dermatite seborréica 38
Cetoconazol Efeitos adversos Mais comuns: Náusea Vômito principalmente em altas doses Anorexia Desconforto epigástrico pode ser reduzido ao tomar-se com alimentos. A elevação das enzimas hepáticas durante a terapia não é incomum 39
Cetoconazol Efeitos adversos Em 10% dos pacientes ocorrem prurido e/ou dermatite alérgica Quando administrado em altas doses provoca uma redução clinicamente significativa na síntese de testosterona 40
Cetoconazol Efeitos adversos Nos homens podem ocorrer: Ginecosmatia Impotência Redução da contagem de espermatozóides Libido diminuída Nas mulheres o uso prolongado pode resultar em menstruações irregulares Não deve ser administrado em gestantes. 41
Cetoconazol Interações medicamentosas Mostra-se um potente inibidor do sistema citocromo p-450 o que pode potencializar os efeitos tóxicos e colaterais de alguns fármacos como varfarina, fenitoína e rifampicina. 42
ITRACONAZOL 43
Itraconazol Farmacocinética Pode ser administrado por VO ou EV e quando administrado por VO é bem absorvido. Distribui-se bem pelos tecidos incluindo ossos e tecidos adiposo Concentrações terapêuticas não são encontradas no LCR 44
Itraconazol Farmacocinética Metabolizado pelo fígado em seu metabólito ativo o hidroxi-itraconazol que também se mostra ativo Excretado pela urina 45
Itraconazol Efeitos adversos Em geral é bem tolerado, mas pode estar associado a : Náusea Desconforto epigástrico Tonteira Cefaléia A administração em altas doses pode causar: Hipotassemia Hipertensão Edema 46 Não usar durante a gestação
FLUCONAZOL 47
Fluconazol Farmacocinética não necessita de ambiente ácido como o cetoconazol para sua absorção gastrintestinal Cerca de 80-90% de uma dose administrado VO é absorvida Distribui-se muito bem pelos tecidos principalmente no LCR, saliva e vagina justificando sua indicação para tratamento de candidíase oral e vaginal. 48
Fluconazol Farmacocinética Cerca de 80% da droga é excretada pelos rins de forma inalterada, enquanto que 10% são excretados pelas fezes. É necessário uma redução das doses na presença de insufici~encia renal. 49
Fluconazol Efeitos adversos É bem tolerado Em menos de 3% dos pacientes foi relatada a ocorrência de náusea, vômitos, dor abdominal, diarréia e erupções cutâneas. Foi relatada a ocorrência de alopecia em pacientes com terapia prolongada em altas doses. Não deve ser administrado em gestantes pois se mostra teratogênico 50
TERBINAFINA 51
Terbinafina Fármaco de escolha para o tratamento das dermatomicoses (pele) e onicomicoses (unhas) Bem tolerado e se mostra mais eficaz que o itraconazol e o griseofulvina 52
Terbinafina Mecanismo de ação A terbinafina quando administrada é capaz de inibir a enzima escaleno epoxidase, desse modo inibindo a conversão do escaleno a lanosterol o que acaba levando a célula fúngica à morte. 53
Terbinafina Farmacocinética Administrado por VO e tópica. Quando administrada por VO é bem absorvida. Distribui-se bem pelos tecidos e tende a se acumular nas unhas, na pele e na gordura. Extensamente metabolizada pelo fígado e excreção renal 54
Terbinafina Efeitos adversos Não deve ser administrado a gestantes. Como sua excreção é renal, em pacientes com insuficiência renal ou cirrose hepática, a velocidade de depuração é diminuída Distúrbios gastrintestinais Distúrbios do gosto e da visão foram registrados 55
Obrigada!!!!!!!!!!!! 56