TUMORES DO FÍGADO. José Velosa

TUMORES DO FÍGADO José Velosa

Tumores Primitivos do Fígado Benignos Tumores epiteliais Hepatocelular Adenoma Hiperplasia nodular focal Hiperplasia nodular regenerativa Epitélio biliar Adenoma ducto biliar Quisto biliar Cistadenoma biliar - mucinoso - seroso Tumores Mesenquimatosos Vascular Hemangioma Hemangioendotelioma infantil Tecido conjuntivo Fibroma Leiomioma Lipomatoso Lipoma Angiomiolipoma T. Epiteliais e mesenquimatosos mistos Hamartoma misto Hamartoma mesenquimatoso Teratoma Quisto epidermóide Malignos Carcinoma hepatocelular Hepatoblastoma Carcinoma misto Colangiocarcinoma Cistadenocarcinoma biliar Angiosarcoma Hemangioendotelioma epitelióide Sarcoma Rabdmiosarcoma embrionário Outros: s. Kaposi; fibrosarcoma; leiomiosarcoma Carcinosarcoma Teratoma Carcinóide Carcinoma adenoescamoso; linfoma 1º

Características dos Tumores Benignos do Fígado Característica Adenoma HNF Hemangioma Incidência 0.001-0.034% 0.3-0.6% 5% Sexo T. Hormonal +++ ++ +/- Sintomas Ocasional Raro Depende do tamanho Associações Glicogenose I, III Hemangioma - Multiplicidade 20% 20% 40% Ecogenicidade Variável Variável Variável Cicatriz central Não Sim Não Malignização Possível Não Não Tratamento Eventual Ressecção Conservador Conservador

Carcinoma Hepatocelular É o tumor mais frequente do fígado Corresponde a 5,6% de todos os cancros É o 5º cancro mais comum no homem e 8º na mulher Apresenta grande variabilidade geográfica na sua incidência A incidência tem aumentado nos países ocidentais Os custos económicos projectados são muito elevados

Carcinoma Hepatocelular em Fígado Cirrótico 40 35 30 25 20 Cirrose 15 10 5 0 CHC 12 10 8 6 4 2 0 Fattovich et al, Gastroenterology 2004 Ano

Taxas de Incidência de CHC por 100.000 Habitantes Nº de casos / ano: 560.000

Incidência de CHC de Acordo com a Região Geográfica Ásia leste África central Ásia sudeste Pacífico África oriental África ocidental Europa sul África sul Europa leste Ásia oriental África norte América sul América norte Austrália Ásia centro sul Europa norte América central 0 10 20 30 40 Incidência de cancro do fígado por 100.000 (sexo masc.) Adaptado de Bosch F et al, Gastroenterology 2004

Nº / 100.000 habitantes Taxas de Óbitos por CHC em Portugal entre 1900-1999 8 7 6 5 4 3 2 1 0 R. Norte R. Alentejo R. Centro R. Algarve R. Lis e v. Tejo 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 Fonte: INE

Factores Etiológicos do CHC Virus: Hepatite B, Hepatite C Doenças metabólicas: Hemocromatose; Tirosinémia; Deficiência de α-1-antitripsina; Esteatohepatite (Diabetes, Obesidade) Toxinas: Álcool, Aflatoxina Hormonas

Prevalência de Cirrose em Doentes com CHC Com Cirrose 85% Com Cirrose 95% N=130 Fattovich et al, 2004 J. Velosa 2005

Risco de CHC de Acordo com a Etiologia da Cirrose Risco Elevado Risco Moderado Risco Reduzido Hepatite vírica Hemocromatose Tirosinémia Álcool Défice de α 1 -antitripsina Hepatite autoimune Doença Wilson Cirrose biliar primária Colangite esclerosante

Prevalência (%) Prevalência de AgHBs e anti-vhc 100% em Doentes com CHC (18 séries: 3.202 doentes) 80% 60% Negativos Anti-VHC AgHBs 40% 20% 0% EUA Europa Japão Ásia África

Factores Etiológicos em 130 Doentes com CHC AgHBs + Outras 37% 24% Anti-VHD + 5% AgHBs +/ Anti-VHC + 34% Anti-VHC + J. Velosa 2001

A Mortalidade por Cancro do Fígado é Mais Elevada nos Homens Obesos Calle et al, N Engl J Med 2003

Incidência de CHC (%) A Incidência de CHC Está Aumentada na Diabetes (Estudo em 173.463 diabéticos e 650.620 sem diabetes) 0,25 0,2 Diabetes 0,15 0,1 P<0.0001 Sem Diabetes 0,05 0 0 2 4 6 8 10 12 14 Anos de seguimento El-Serag et al, Gastroenterology 2004

Factores Etiológicos do CHC Sumário Os vírus da hepatite B e C são responsáveis por cerca de 80-90% dos casos de CHC. O vírus da hepatite C é responsável pelo aumento da incidência de CHC nos países ocidentais. A cirrose, independentemente da etiologia, é um factor subjacente à generalidade dos casos de CHC.

Factores que Influenciam a Progressão para o CHC Hospedeiro Víricos Ambientais Idade Sexo Raça Estádio da dça hepática Comorbilidade Oncogénes Genótipo Replicação vírica Mutações Integração vírica Coinfecções Álcool Toxinas (aflatoxina) Químicos Tabaco

Incidência de CHC (%) A Incidência de CHC Está Relacionada Com a Replicação do VHB (Estudo de Seguimento de 11.893 Homens em Taiwan) 12 AgHBs + / AgHBe + 10 8 6 4 2 0 AgHBs + / AgHBe - AgHBs - 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Anos Yang et al, NEJM 2002

Importância da Infecção Oculta pelo VHB no Desenvolvimento do CHC Histórico: Bréchot et al (NEJM 1982) verificaram que todos os 20 doentes com CHC associado à CH alcoólica tinham DNA VHB integrado. Paterlini et al (Hepatology 1993), detectaram DNA VHB sérico em 50% doentes com CHC sem AgHBs. Adachi et al (Hepatolgy 1992) demonstraram a ocorrência de CHC em portadores crónicos do AgHBs após seroconversão anti-hbs. Huo et al (Hepatology 1998) confirmaram esses dados. DNA VHB integrado em doentes com CHC anti-vhc positivo: 62% CHC DNA VHB + 37% N=73 N=153 Hepatite crónica / Cirrose Pollicino et al, Gastroenterology 2004

Risco Relativo (log) Risco Relativo de CHC de Acordo com a Ingestão de Álcool e Infecção pelo VHB ou VHC Ingestão de álcool (g/dia) VHC VHB 464 doentes com CHC e 824 controlos. O risco é proporcional ao consumo de álcool, independentemente da duração do consumo e da idade de início. O risco aumenta a partir dos 60g/dia e é semelhante para ambos os sexos. O risco é mais elevado nos que deixaram de beber há menos de 10 anos. Há sinergismo entre o consumo de álcool e os VHB e VHC. Donato F et al, Am J Epidemiol 2002

Cofactores no CHC de Etiologia Vírica Factor Etiológico Cofactor Países desenvolvidos VHC Álcool Países em desenvolvimento VHB Aflatoxina

Risco de Desenvolvimento do CHC Sumário O risco de desenvolvimento do CHC está relacionado com a idade mais avançada, a gravidade das lesões histológicas e condições mórbidas associadas. A co-infecção VHB / VHC aumenta o risco de desenvolvimento do tumor O álcool é um importante cofactor. O síndrome metabólico é uma condição emergente no risco de evolução para o CHC.

Factores de Risco e Hepatocarcinogénese NASH Álcool HFE Hemocromatose VHB Lesão crónica (Hepatite crónica) VHC Activação de factores de crescimento Regeneração hepática (Cirrose) Aflatoxina Alterações genéticas Adenoma? Carcinoma hepatocelular

A Hepatocarcinogénese é um Processo em Múltiplas Etapas Displasia Grandes células Fígado normal Inflamação (Hepatite crónica) Regeneração (Cirrose) Displasia Peq células Nódulo displasia baixo grau Nódulo displasia alto grau CHC CHC

Patogénese do CHC Sumário A carcinogénese hepática é um processo dinâmico que se desenvolve em etapas sucessivas. A instabilidade genómica e as aberrações cromossómicas condicionam a transformação neoplásica. Nos nossos doentes a mutação p53 parece ser determinante. O mecanismo de carcinogénese não é uniforme: varia de acordo com o agente etiológico. A persistência do agente etiológico é um factor decisivo na progressão para o tumor.

Formas de Apresentação do CHC Nódulo hepático em doente com cirrose Cirrose hepática descompensada Síndrome paraneoplásico

Diagnóstico do CHC Métodos de Imagem Ecografia hepática TAC RM Marcadores biológicos α-fetoproteína desgama-carboxiportrombima α-fucosidase Histologia

Diagnóstico do Nódulo Hepático Doente com Cirrose Carcinoma hepatocelular Nódulo displásico Macronódulo Doente sem Cirrose Hemangioma Hiperplasia nodular focal Adenoma Metástase Carcinoma hepatocelular Esteatose

Nódulo na Ecografia em Doente com Cirrose < 1 cm 1-2 cm > 2 cm Repetir eco a intervalos 3-4 M 2 ex. imagem dinâmicos 1 ex. imagem dinâmico Padrão vascular típico e concordante Padrão vascular típico com 1 técnica Padrão vascular atípico com ambas as técnicas Padrão vascular atípico Padrão vascular típico ou AFP>200 ng/ml Estável durante 18-24 M Aumento Biópsia Voltar ao protocolo de vigilância (6-6 M) Diagnóstico de CHC Não diagnóstica Outros diagnósticos Proceder de acordo com tamanho da lesão Repetir biópsia ou ex. imagem Positiva Negativa Tratar como carcinoma hepatocelular

Tratamento Tratamento do CHC Benefício Tratamento cirúrgico Ressecção cirúrgica Sobrevivência Transplantação Sobrevivência Tratamento loco-regional Percutâneo Injecção álcool Radiofrequência Quimioembolização Tratamentos sistémicos Sobrevivência Sobrevivência Sobrevivência Sem benefício

Sobrevivência (%) Carcinoma Hepatocelular Sobrevivência Pós-Transplante 100 80 Transplante Sem terapêutica 60 40 20 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Anos

Prevenção do Carcinoma Hepatocelular Hepatite B Vacinação Terapêutica antivírica Hepatite C Impedir a transmissão Terapêutica antivírica (erradicação vírica) Aflatoxina Higiene alimentar Cirróticos Evitar álcool, tabaco, obesidade

Colangiocarcinoma A incidência tem vindo a aumentar nos países ocidentais, principalmente a forma intra-hepática (10-20% das neoplasias malignas do fígado) Factores de risco Colangite esclerosante Infestações parasitárias (Opisthorcis viverrini) Litíase intra-hepática Malformações biliares Diagnóstico Imagiológico CA 19-9, K-ras, p53, p16

Conclusões I. Os dois principais tumores malignos do fígado (CHC e CC) estão a aumentar de frequência. II. III. O CHC é o culminar de um longo processo de adaptação celular em que sobrevêm alterações genéticas e instabilidade genómicas. A vigilância com ecografia é determinante para o diagnóstico precoce. A cirurgia, e em particular o transplante, é a melhor opção terapêutica.

A Proliferação Celular Está Aumentada nos Doentes com CHC CHC Ki67 J Velosa 2005

O CHC Pode Resultar da Desdiferenciação de Hepatócitos Maduros ou da Paragem de Maturação de Células Progenitoras CHC com células progenitoras Desdiferenciação Paragem da maturação Alterações genéticas Hepatócito Célula progenitora Adaptado de Roskams T, 2003

Controlo da lesão do DNA pelo p53 Apoptose Paragem do crescimento (Reparação DNA) p53 normal Mutações e aneuploidia Mutações e aberrações cromossómicas p53 mutante Adaptado de Carson & Lois, Lancet 1995

DNA VHB (cópias/ml) CHC na Infecção Oculta pelo VHB Portador AgHBs Infecção oculta 10 7 Anti-HBc AgHBs Anti-HBs 10 5 10 3 Hepatite crónica Cirrose CHC 0 Anos

Hepatite crónica PROLIFERAÇÃO CELULAR Cirrose Nódulo displásico Ki67 CHC Ki67 Ki67 Ki67

PROLIFERAÇÃO CELULAR NA DISPLASIA DE GRANDES E PEQUENAS CÉLULAS DGC Ki67 DPC Ki67

A Incidência de CHC na Infecção Pelo VHC Depende da Gravidade da Lesão Histológica 6,9% 5,1% 0,4% 1,5% F 0 /F 1 F 2 F 3 F 4 Yoshida et al, Ann Intern Med 1999

% Doentes com Replicação Vírica Replicação Vírica em Doentes com CHC 100 80 78% 100% DNA-VHB RNA-VHC 60 40 20 0 30% 12% 6% 8% AgHBs + Anti-VHC + Outras etiologias (n=21) (n=27) (n=38) Velosa J et al, J Port Gastroenterol 1999

Replicação Vírica em Doentes com CHC VHB 95% 100% 82% 100% VHC 90% 75% 0% Hepatite crónica 0% Cirrose CHC 11% 0% 0% 5% Hepatite crónica Cirrose CHC Álcool Etiologia desconhecida DNA VHB RNA VHC 68% 0% 0% 18% 0% 0% 0% 12% Cirrose CHC Cirrose CHC J Velosa 2005