ANEMIA DA DOENÇA CRÔNICA Sandra Regina Loggetto Congresso Brasileiro de Hematologia e Hemoterapia Hemo 2006 Recife-PE
Definição ADC ou anemia da inflamação crônica Adquirida Doenças inflamatórias como infecções, artrite, doença inflamatória intestinal e câncer Principal causa de anemia em hospitalizados e doentes crônicos Roy CN Pediatr Res 53:507-512,2003
Doenças associadas a ADC Infecção aguda e crônica Viral, bacteriana, parasitária, fúngica Câncer Hematológico e sólido Autoimune ARJ, LES, vasculites, sarcoidose, doença inflamatória intestinal Transplantes Rejeição crônica em órgãos Doença renal crônica Cash JM - Am J Med 87:638-644,1989. Hobisch-Hagen P - Crit Care Med 29:743-747, 2001 Weiss, G NEJM, 2005;352:1011-1023
Fisiopatologia Imune Citocinas e células SRE alteram: Hemostasia do ferro Proliferação progenitores eritróides Produção da eritropoitina Meia vida GV Weiss, G NEJM, 2005;352:1011-1023
Fisiopatologia Invasão microorganismos Crescimento células neoplásicas Alterações autoimune Weiss, G NEJM, 2005;352:1011-1023 Ativação células T (CD3+) e monócitos Ativar mecanismo imune Produção de citocinas Células T monócitos ou macrófagos INF gama TNFalfa IL1 IL6 IL10
Fisiopatologia INF gama (células T) e lipopolissacárides Estimulam a expressão + hepcidina proteína transportadora de Fe para dentro do inibem a saída macrófago (DMT1) do Fe do macrófago Aumenta a captação de ferro ferroso (Fe +2 ) Weiss, G NEJM, 2005;352:1011-1023
Fisiopatologia INF gama (células T) e lipopolissacárides Inibem a expressão da ferroportina (tira o ferro da membrana do GV) Mantem o Fe no GV Diminui Fe circulante Weiss, G NEJM, 2005;352:1011-1023
Fisiopatologia IL6 (monócitos/macrófagos) e lipopolissacárides Estimulam a expressão hepática da hepcidina (proteína de fase aguda) Inibe a absorção duodenal de ferro Weiss, G NEJM, 2005;352:1011-1023
Fisiopatologia IL10 (monócitos/macrófagos) = citocina antiinflamatória Aumenta a expressão do receptor da transferrina na membrana do macrófago Aumenta a ligação do complexo ferro-transferrina no macrófago Weiss, G NEJM, 2005;352:1011-1023
Fisiopatologia TNFalfa (monócitos/macrófagos) Lesão membrana do GV Estimula a fagocitose pelo macrófago fagocita GV lesados para reciclar o ferro Diminui sobrevida GV Weiss, G NEJM, 2005;352:1011-1023 Cartwright, GE Semin Hematol, 1966,3:351-375 Roy CN Pediatr Res 53:507-512,2003
Fisiopatologia TNF alfa, IL1, IL6, IL10 (monócitos/macrófagos) Estimulam o estoque de ferritina e Retém Fe no macrófago Weiss, G NEJM, 2005;352:1011-1023
Fisiopatologia TNF alfa (monócitos/macrófagos) e INFgama (céls T) Inibem a produção de eritropoitina e Retém Fe no macrófago + IL1 inibem diferenciação e proliferação dos precursores dos GV Weiss, G NEJM, 2005;352:1011-1023
Fisiopatologia Resumo Diminuição do Fe circulante Diminuição biodisponibilidade do Fe Diminuição da atividade da eritropoitina Inibem a eritropoiese anemia
Patogênese implicações no tratamento Alteração do fluxo normal do ferro entre os tecidos Tentativas de se elevar o ferro sérico não resultam em melhora da eritropoiese Fe VO: sem resposta Fe EV: padrão resposta inferior quando comparado anemia ferropriva Cartwright, GE Semin Hematol, 1966,3:351-375
Patogênese implicações no tratamento Resposta pobre dos precursores eritróides a eritropoitina Alteração da disponibilidade do ferro + Hb não se forma sem ferro, mesmo na presença de eritropoitina Tratamento com eritropoitina tem resposta variável, que pode melhorar com associação com ferro Means JR, RT Baillieres Best Pract Res Clin Haematol,2000,13:151-162
Patogênese implicações no tratamento Diminuição da sobrevida dos GV circulantes Se GV de indivíduos normais forem dados a pacientes com ADC estes GV são eliminados da circulação mais rapidamente Interferir nas transfusões Cartwright, GE Semin Hematol, 1966,3:351-375 Roy CN Pediatr Res 53:507-512,2003
Laboratório Normocrômica normocítica Hb 8,0-9,5 g/dl Reticulocitopenia pela diminuição da produção de GV Pode microcítica se deficiência de ferro associada Diminuição do ferro sérico Diminuição da capacidade total de ligação do ferro Weiss G., Hematology 2000; 42-45 Denz H, Fuchs D, Wachter H. Blood 1992; 79:2797. Weiss, G NEJM, 2005;352:1011-1023
Laboratório Ferritina normal ou aumentada Ferro medular normal ou aumentado ferro armazenado mas não utilizado para produção de precursores eritróides Não se tem exame definitivo para diferenciar ADC e anemia ferropriva receptor de transferrina solúvel = índice útil log ferritina Weiss G., Hematology 2000; 42-45 Denz H, Fuchs D, Wachter H. Blood 1992; 79:2797 Roy CN Pediatr Res 53:507-512,2003
Laboratório Receptor de transferrina solúvel Está expresso nos eritroblastos Anemia ferropriva aumento da produção de precursores eritróides na MO aumentam eritroblastos aumenta receptor ADC: normal
ADC x Ferropriva Variável ADC Ferropriva Ambas Ferro Transferrina / nl Sat transferrina Ferritina nl / / nl Receptor da transferrina solúvel nl nl / Relação receptor transferrina solúvel / log ferritina Baixo: < 1 Alto: > 2 Alto: >2 Níveis de citocina nl
Laboratório Eritropoitina Útil se Hb < 10 g/dl Se Hb > 10 g/dl níveis EPO normais Miller, CB NEJM, 1990;322:1689-1692
Tratamento Racional pode ser necessário em 20-30% casos (adultos) anemia pode comprometer função cardíaca para manter oxigenação anemia pode comprometer outras doenças pneumopatia, renal, câncer Nissenson,AR Arch Inter Med,2003;163:1820
Tratamento Doença de base Transfusão Ferro EPO
Tratamento Anemias graves Sangramentos Transfusão Neoplasias: nível de anemia compromete a qualidade de vida e coloca em risco a sobrevida do paciente
Tratamento Ferro VO: pouca absorção pela diminuição de sua absorção intestinal tem função no metabolismo energético celular Nutriente para microorganismos e neoplasias evitar ARJ e IRenal: pode dar pois o Fe inibe a formação de TNFalfa, diminuindo a atividade anti-inflamatória Doença inflamatória intestinal: Fe EV tem boa resposta
Tratamento Eritropoitina neoplasias, I renal, HIV (+ mielossupressão) Quando anemia compromete a qualidade de vida 100 U/Kg SC 3x/semana 8-12 semanas Sem resposta adequada: 150 U/Kg até 300 U/Kg Fe VO mesmo se estoques normais Alteração na mobilização do ferro
Tratamento Eritropoitina eventos adversos IRC: Convulsão, hipertensão arterial
Conclusões O conhecimento da fisiopatologia permite melhores estratégias terapêuticas Tratamento doença de base Eritropoitina Ferro Transfusões
Conclusões Futuro quelante de ferro para estimular a produção de eritropoitina antagonistas da hepcidina para superar a retenção do ferro pelo SRE hormônios e citocinas para estimular a eritropoiese sob condições inflamatórias