Anestesia, imunomodulação e recorrência de câncer. Quais as evidências atuais?

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1 Anestesia, imunomodulação e recorrência de câncer. Quais as evidências atuais? Essa apresentação é isenta de conflitos de interesse. Florentino Mendes men.men@terra.com.br

2 Câncer, sistema Imune e Anestesia Imunovigilância: Ø Células tumorais reconhecidas são eliminadas. Imunorresistência: Imunotolerância: Imunoseleção. Imunossupressão. J Allergy Clin Immunol 2010;125:S

3 Câncer e Anestesia Tumor primário Proliferação angiogênese Invasão separação Linfáticos Veias Capilares Extravasamento Aderência a parede de vasos Parada órgãos Êmbolos/circulação Interação com linfócitos, plaquetas e outros componentes do sangue Transporte Metástases Condições Microambiente Proliferação Angiogênese BJA 2010;105:

4 Sistema Imunológico Barreiras - (pele e mucosas). Inata (natural) Cél. fagocíticas (neutrófilos, monócitos e macrófagos). Cél. Liberam mediadores inflamatórios (basófilos, mastócitos e eusinófilos). Cél. Natural Killer NK. Adquirida Linfócitos B Linfócitos T Complemento. Proteínas de fase aguda. Citocinas. (Antígeno,Imunoglobulinas, citocinas) Goldman s Cecil Medicine, 24Th Ed, 2012, p

5 Resposta Imunológica - Inata Natural Killer Receptor ativador Natural Killer Receptor inibitório Sem ataque Molécula Ubíquo Morte MHC classe I Perfurina Granzimas Célula normal Célula anormal falta moléculas MHC classe I NEJM 2000;343:37-49.

6 Resposta Imunológica - Inata TAs NEJM 2008;358:

7 Sistema Imunológico Citocinas IL-1 Sintetizada monócitos e leucócitos. Meia vida de 6 min. Ativa neutrófilos. Prot. C FNT-α Sintetizada monócitos, macrófagos e céls. T. Meia vida > 20min (endotoxinas, LPS). Síntese induzida por IL-1. Prot. C IL-6 Síntese induzida por FNT-α e IL-1. Pode ser detectada por dez dias. Prot. C IL-8 Monócitos, leucócitos, cél. Endoteliais. Responde FNT-α e IL-1. Ativa ataque de leucócitos. IL-10 Suprime profundamente a ativação de macrófagos. Inibe a secreção de citocinas pelos mesmos. IL-13 Inibe a ativação de macrófagos. Br J Anaesth 2009; 102:

8 Resposta Imunológica LESÃO KERATINÓCITOS Vasodilatadores Vasculatura Sensibilização nociceptores Terminais nervosos Nature 2010;1-10. Published online. Oct,14.

9 Resposta Imunológica Fundamentals of Inflammation, 2010, p

10 Câncer Cirurgia Metástases Manipulação do tumor. 2.Regulação angiogênese 1. (angiostatina, endostatina). Fator de crescimento tumoral. 4.Resposta inflamatória. 5.Supressão da imunidade celular. 3. (imunossupressão) Ann Surg Oncol 2003,10:

11 Câncer e Anestesia A imunidade celular Não erradica o tumor primário. Pode eliminar a doença residual.. BJA 2010;105:

12 Câncer - Metástases Cél. tumorais Imunossensíveis Imunorresistênci a BJA 2010;105:

13 Câncer Cirurgia - Metástases Células NK Reconhecem e lisam células (Antígeno de superfície). Primeira linha defesa contra tumores. Primeira linha defesa contra metástases. Anesth Analg 2010;110:

14 Câncer e Anestesia Célula tumorais produzem PG Mecanismo para evitar a resposta celular do hospedeiro. Inibidores de COX-2 têm efeito antitumoral. Câncer mama COX-2. BJA 2010;105:

15 Câncer Cirurgia - Metástases Mastectomia Coorte, retrospectivo, N = 319. Câncer de mama. Cetorolaco dose única antes da cirurgia. Seguimento de 4,5 anos. Recorrência (6%) X (17%) controle. Anesth Analg 2010;110:

16 Câncer e Anestesia Lidocaina - concentrações clínicas inibem a proliferação tumoral. Inibe a habilidade invasiva da célula cancerígena. Ropivacaina - suprime o crescimento de células neoplásicas BJA 2010;105:

17 Imunossupressão - Anestesia Órgãos linfoides. Fibras simpáticas. Suprimem / Inibem a resposta imune. Ø Agonistas adrenérgicos. Ø Cortisol. Bloqueio com Anestésico Local. Curr Opin Anaesthesiol 2001;14:

18 Imunossupressão - Anestesia Prostatectomia Radical Coorte retrospectivo, seguimento 2,8 a 12,8 a, PSA N Geral opióides Peridural + Geral Risco de Recorrência % (IC95% 17-78%) Anesthesiology 2008; 109:

19 Câncer Cirurgia - Metástases Prostatectomia radical, retrospectivo, N = 261. AG + Peridural torácica X AG + Cetorolaco-Morfina Sem diferença: Recorrência bioquímica câncer. Sobrevivência câncer. Sobrevida. Anesthesiology 2010;113;

20 Câncer Cirurgia - Metástases Opioides Estimulam angiogênese (COX-2). PGE2 Receptores µ3, expressos imunócitos, regulam atividade NK. Receptores µ3 expressos células tumorais. Anesth Analg 2010;110:

21 Câncer e Anestesia Existe associação entre transfusões alogênicas de sangue e câncer. ( Blood Rev 2007; 21: J Surg Res 2011; 166:

22 Resposta Inflamatória - Crônica Resposta Vascular Resposta Tecidual Células plasma Anticorpo Fibroblasto Tr an s mi gr aç ão Linfócito Macrófago Liberação de quimiocinas e fator ativador de linfócitos, monócitos e macrófagos. Colágeno Fundamentals of Inflammation, 2010, p

23 Endotélio Início Invasão - Proliferação Ativação Células endoteliais Macrófagos Mastócitos, Fibroblastos Produção/Liberação Citocinas Quimiocinas FVDE Fatores Angiogênicos FVCE Fator vascular crescimento do endotélio FCP Fator de crescimento plaquetário FCF Fator de crescimento fibroblasto FNT-α Fator de necrose tumoral Adenosina Diferenciação - Maturação Formação do tubo Dissociação da junção das células endoteliais Digestão proteolítica da membrana basal Restauração da junção endotelial Deposição da Membrana basal Migração e proliferação celular Fatores Angiostáticos Endostatina Angiostatina Angiopoietina-2 IFN-γ (interferon gamma) Óxido nítrico Dauphinee SM, Karsan A. Endothelial Dysfunction and Inflammation. 2010,1-243.

24 Resposta Imunológica - Inata J. Leukoc. Biol. 2009; 86:

25 Câncer e Anestesia Metanálise, N = 185, 5 ECR Anestesia: Espinal X Geral Ø Sem influência na função de linfócitos NK. ( Of Clinical Anesthesia 2012;24:3-7. Journal

26 Resposta Imune Transoperatória Alteram ou suprimem a resposta imune após cirurgia. Medo, estresse, trauma tecidual, hipotermia, sangramento e transfusão, cortisol e catecolaminas, hiperglicemia. Curr Opin Anaesthesiol 2006;19: