Câncer de pulmão não pequenas células: suas diferentes faces de diagnóstico e tratamento Clarissa Mathias Núcleo de Oncologia da Bahia Hospital Português
Declaração de Conflito de Interesse Categorias de Potencial Conflito de Interesse Patrocínio de transporte e/ou hospedagem em Congressos Patrocínio em estudos clínicos e/ou experimentais subvencionados pela indústria Indústria(s) AZ, Roche, Merck Roche, Pfizer, Boehringer Ser conferencista/palestrante em eventos patrocinados pela indústria AZ, Roche, Merck
Caso Clínico Mulher, 70 anos, hipertensa, diabética, não fumante Em outubro de 2009, apresentou episódios de tosse seca associados a dispnéia e perda de 3 quilos no período de 3 meses Em março, procurou um pneumologista Em março, procurou um pneumologista que solicitou exames incluindo uma TC de tórax:
TC de Tórax
Paciente e e submetida a broncoscopia com biópsia que mostrou adenocarcinoma de pulmão Estadiamento: cintilografia, RNM de cérebro e TC de abdomem superior negativos para metástases
Histologia e Perfil Molecular Paciente c/cpnpc Adenocarcinoma Mutação EGFR Ausência mutação EGFR Inibidor de tirosina cinase EGFR EML 4 ALK crizotinibe Pemetrexede Estudo clínico Platina-paclitaxel-bevacizumabe Pemetrexede Manutenção
Material da biópsia enviado para pesquisa da mutação no EGFR. Resultado mostrou positividade para mutação no EXON 19
Histologia i e Perfil Molecular l Paciente c/cpnpc Adenocarcinoma Mutação EGFR Inibidor de tirosina cinase EGFR
Mapa das mutações HER1/EGFR Leu858 (Paez) Thr766 (Blencke) gefitinibe, erlotinibe Região deletada E746-I757 (Lynch) Gly719 (Lynch) Blencke S, et al. J Biol Chem 2003;15435 40 Lynch TJ, et al. N Engl J Med 2004;350:2129 39 Paez JG, et al. Science 2004;304:1497 500
Mutações conhecidas por ativar o HER1/EGFR que sustentam a sensibilidade do CPNPC a Gefitinibe ou Erlotinibe Ligação ao ligante EFG Tirosina i quinase autophos TM Y Y Y 718 745 776 835 858 861 869 964 Exon Paez GXGXXG K R H DFGL L Y 18 19 20 21 22 23 24 LREA Lynch Pao Sensível a gefitinibe Sensível a erlotinibe Nunca tratado com TKI Pao W, et al. Proc Natl Acad Sci USA 2004;101:13306 11
IPASS: Desenho do estudo Pacientes Virgens de quimioterapia Idade > 18 anos Histologia adenocarcinoma Não fumantes ou fumantes leves * Expectativa de vida > 12 semanas OS 0-2 Doença mensurável estágio IIIB/IV Gefitinibe (250 mg/dia) Carboplatina (AUC 5 ou 6) / Paclitaxel (200mg/m 2 ) 3 semanas* Desfechos Primário - Sobrevida livre de progressão (não inferioridade) Secundário - Taxa objetiva de resposta - Sobrevida geral - Qualidade de vida - Sistemas relacionados a doença - Segurança e tolerabilidade Exploratório - Biomarcadores - mutação EGFR - nº de cópias do gene EGFR - expressão da proteína EGFR * Nunca fumou < 100 cigarros ao longo da vida; ex-fumantes leves, pararam 15 anos atrás e fumaram 10 maços anos; # limitado a um máximo de 6 ciclos Carboplatina/paclitaxel foi oferecido aos pacientes em uso de gefitinibe mediante progressão OS, status do desempenho; EGFR, receptor do fator de crescimento epidérmico
Sobrevida livre de progressão na população ITT 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 Mok et al., ESMO 2008
IPASS Análise de Biomarcador 1217 pacientes randomizados (100%) 1038 consentiram o biomarcador (85%) Amostra não disponível, quantidade insuficiente para envio, citologia apenas, amostra em outro centro 683 forneceram amostras (56%) Avaliável para: Mutação EGFR: 437 (36%) Nº de cópias do gene EGFR: 406 (33%) EGFR expressão: 365 (30%) Mok et al., ESMO 2008
Sobrevida livre de progressão em pacientes com mutação EGFR positiva e negativa Mok et al., ESMO 2008
Resposta tumoral objetiva (RECIST): deleção do exon 19 (população ITT)
Resposta tumoral objetiva (RECIST): L858R (população ITT)
IPASS: SLP vs SG Probabi ility of PFS 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 PFS Gefitinib Carboplatin/paclitaxel 0 4 8 12 16 20 24 Months of Surviva al Probability 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 OS* Gefitinib Carboplatin/paclitaxel 0 4 8 12 16 20 24 28 Months Gefitinib C/P No. of Pts 609 608 Events 453 (74.4%) 497 (81.7%) Median PFS 5.7 mos 5.8 mos HR=0.74; P<0.001 12-Mo PFS 25% 7% Gefitinib ib C/P Events 223 (36.6%) 227 (37.3%) ORR 43.0% 32.2% Median OS 18.6 mos 17.3 mos HR=0.91; P=NR 12-Mo OS 68% 64% *Follow-up ongoing. C/P=carboplatin/paclitaxel; ITT=intent to treat. Reproduced with permission from Mok. N Engl J Med. 2009;361:947.
Qualidade d de Vida: IPASS
SLP nos diferentes grupos
EUTARC: Tx de Resposta e SLP Response Erlotinib Chemotherapy N=86 N=87 ORR 58% 15% DCR 79% 66% PD 7% 13% Inevaluable 14% 22% Rosell et al. ASCO 2011 Abstract 7503
OPTIMAL: SLP Atualizada Median PFS Erlotinib 13.7 months vs chemo 4.6 months HR 0.164, p<0.00010001 Zhou et al. ASCO 2011 Abstract 7520
Inibidor de Tirosina Cinase em Primeira Linha Monoterapia com inibidor de tirosina cinase em CPNPC portadores de mutação melhora a SLP quando comparados a QT Monoterapia com inibidor de tirosina cinase em CPNPC não deve ser administrada a pacientes que não apresentem a mutação no receptor
Em novembro de 2009, iniciou tratamentot t de primeira i linha com inibidor de tirosina cinase Apresentou melhora sintomática importante após a segunda semana de tratamento e desenvolveu rash cutâneo em face e tronco grau II e paroníquias grau II
TC de Tórax realizada após 60 dias de uso do inibidor da tirosina cinase (janeiro de 2010)
Controles radiológicos eram realizados a cada 3 meses. Após 15 meses (fevereiro de 2011) de uso do inibidor de tirosina cinase, mantinha-se clinicamente estável, TC de tórax com doença estável; estadiamento metastático negativo
TC de tórax para avaliação de dispnéia grau II em abril de 2011 mostrou progressão radiológica i significativa,.
Definição de Resistência Adquirida 1) Pacientes previamente tratados com gefitinibe ou erlotinibe agente único 2) Uma das duas opções: A) Tumor com presença de mutação que aumenta a sensibilidade ao inibidor de tirosina cinase B) Resposta objetiva ao inibidor de tirosina cinase (RECIST ou WHO) ou benefício clínico significativo ou durador >6 meses 3) Progressão sistêmica da doença 4) Ausência de intervenção sistêmica entre a cessação do inibidor e a iniciação de nova terapia Jackman et al. JCO, 2009
Resistência Adquirida EGFR TKIs Proliferação T790M P P C-MET HER3 MET 50% dos casos 30% dos casos 20% dos casos
Inibidores de EGFR Irreversíveis
LUX-Lung 1 Desenho do Estudo Adenocarcinoma Est IIIB/IV Progressão após 1 ou 2 linhas de tratamento e >12 sem de ITK ECOG 0-2 2: Afatinibe 50mg dia Desfechos Primário - Sobrevida Global Secundário SLP Tx de resposta 1: Placebo Segurança Miller et al, ESMO 2010
SLP por um painel independente
Sobrevida Global l
Afatinibe ib + Cetuximabe pós-itk: Fase IB
Inibidores Irreversíveis São clinicamente ativos Não está claro se eles retardam ou previnem resistência adquirida Toxicidades semelhantes Vários estudos de fase III em andamento
Na ausência de estudo clínico a ser oferecido
IPASS: taxas de resposta a carbo/taxol por estado de mutação
Estudo de Fase III Comparando Docetaxel Vs Pemetrexede como Tratamento t de Segunda Linha no CPNPC Avançado Et Estudo Multicêntrico t i Internacional DCT(288) PTX(283) RO 8,8% 9,1% SLP med SV med 2,9 m 2,9 m 7,9 m 8,3 m SV 1 ano 29,7% 29,7% Hanna NH, JCO 2004
1.00 Docetaxel (n=276) Pemetrexed (n=265) Median survival (months) 7.9 8.3 Sobrevid da 0.75 0.50 1-year survival (%) 29.7 29.7 HR=0.99 (0.8, 1.2) 0.25 Pemetrexede Docetaxel 0 0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.0 17.5 20.0 22.5 Meses HR = hazard ratio Hanna N, et al. J Clin Oncol 2004;22:1589 97
Percentual de pacientes Pemetrexede (n=265) Docetaxel (n=276) Valor de p Neutropenia febril 19 1,9 12,7 <0,001001 Neutropenia 5,3 40,2 <0,001 Infecção com G 3/4 de 0 3,3 0,004 neutropenia Diarréia 0,4 4,0 0,006 Alopecia (todos os graus) 11,3 42,44 <0,001 001 Internação devido NF 1,5 13,4 <0,001 Uso de G-CSF 2,6 19,2 < 0,001 Hanna NH, JCO 2004
HR 0.60 HR 95% HR 0.60 CI 0.60 of HR (0.50 0.72) 95% P value 95% CI CI of <.0001 of HR HR (0.50 0.72) P value <.0001 MTFS=0.4 m 1 yr TFS=6.1% MTFS=0.4 mos mos 1 yr 1 yr TFS=6.1% MTFS=1.2 m 1 yr TFS=12.2% MTFS=1.2 mos mos 1 yr 1 yr TFS=12.2%
Pemetrexede vs Docetaxel Objetivo Primário: não-inferioridade na sobrevida para pemetrexede 88% dos pacientes com DC de 0 ou 1 Toxicidade, particularmente mielosuppressão, associada com os dois braços (docetaxel > pemetrexede) Atividade antitumoral comparável bem como sobrevida Hanna N, et al. J Clin Oncol 2004;22:1589 97
Abril de 2011 Paciente iniciou Pemetrexede agente único Não apresentou melhora sintomática Após 2 ciclos: TC de tórax mostrava piora radiológica
Dogma na Oncologia Pacientes que progridem em determinado tratamentp devem descontinuar este tratamento Exceções: - Câncer de mama Her2 positivo - Câncer de próstata t - GIST
Questão No momento de progressão de doença, o inibidor de tirosinai cinase deve ser descontinuado?
Curso clínico de pacientes individuais Após parar o erlotinibe ou gefitinibe Após reiniciar o erlotinibe ou gefitinibe 1 Ausência de mudança Ausência de mudança 2 Aumento da tosse Tosse estável 3 Convulsões/ aumento mets SNC Mets SNC estáveis 4 Ausência de mudança Ausência de mudança 5 Aumento da tosse Tosse estável 6 Aumento do derrame pleural Melhora clínica 7 Ausência de mudança Ausência de mudança 8 Tosse e febre resolução 9 Aumento da dor Dor estabilizou 10 Aumento da tosse, hemoptise Melhora da tosse e da hemoptise *11 Insuf hepática MOrte *12 Dor e fraqueza Ausência de mudança *13 Aumento da fraqueza Aumento da dor *Patients came off study before completing the 4 PET/CT and CT scans for the primary endpoint Patient required drainage of pleural effusion prior to resumption of gefitinib
Julho de 2011 Inibidor de tirosina cinase reiniciado Nova resposta radiológica e sintomática após 40 dias Paciente continua evoluindo satisfatoriamente.
Alvo # 1 em Câncer de Pulmão NEJM 2006