Novas perspectivas no tratamento da síndrome coronariana aguda (SCA)

Novas perspectivas no tratamento da síndrome coronariana aguda (SCA) Autores: Dr. Rui Fernando Ramos Dr. Otávio Rizzi Coelho Dr. Expedito Ribeiro

2 Novas perspectivas no tratamento da síndrome coronariana aguda

A evolução da terapia antitrombótica na síndrome isquêmica aguda coronária A EVOLUÇÃO DA TERAPIA ANTITROMBÓTICA NA SÍNDROME ISQUÊMICA AGUDA CORONÁRIA Rui Fernando Ramos Médico responsável pela Unidade Coronária do Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia SP. CRM-SP: 34.362 Introdução O tratamento da síndrome isquêmica aguda (SIA) é baseado principalmente na utilização de antiagregantes plaquetários e anticoagulantes. No início da década de 1990, a terapia antitrombótica era basicamente realizada com o uso do ácido acetilsalicílico (AAS) e da heparina não fracionada, além de uma estratégia de tratamento conservadora. Posteriormente, novos medicamentos passaram a fazer parte do arsenal terapêutico da SIA, tais como os inibidores da glicoproteína IIb/IIIa, o clopidogrel e a heparina de baixo peso molecular. A partir do ano 2000, novos anticoagulantes, como 3

Novas perspectivas no tratamento da síndrome coronariana aguda a bivalirudina (não disponível no mercado brasileiro) e o fondaparinux, foram incorporados ao tratamento da SIA. Inúmeros estudos realizados com esses medicamentos mostraram benefício com uso destes fármacos na redução de eventos cardíacos maiores, entretanto, à custa de um aumento da incidência de eventos hemorrágicos. Paralelamente aos novos antitrombóticos, os estudos mostraram o benefício da utilização da estratégia invasiva precoce quando comparada à estratégia conservadora nestes pacientes, principalmente com o implante dos stents coronários (figura 1). Recentemente, dois novos Figura 1. Evolução do tratamento antitrombótico e estratégia de tratamento na síndrome isquêmica aguda (SIA) Trat. antitrombótico heparina Trat. antiplaquetário aspirina Estratégia tratamento conservadora Evolução do tratamento da sca HBPM Invasiva Precoce Bivalirudina IGP IIb/IIIa Clopidogrel Prazugrel Ticagrelor Fondaparinux Prism-Plus Replace 2 Ictus Pursuit Cure Oasis-5 Isar-React 2 Essence Tactics Timi-18 Synergy Acuity 1991 PCI 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 ~5% stents ~85% stents Stents farmacológicos Risco isquêmico Risco de sangramento Adapted from and with the courtesy of stevem Manoukian, MD 4

A evolução da terapia antitrombótica na síndrome isquêmica aguda coronária antiplaquetários estão sendo incorporados no tratamento destes pacientes o ticagrelor e o prasugrel. Atualmente, em relação à terapia anticoagulante, a heparina de baixo peso molecular é a mais utilizada, sendo a enoxaparina sua principal representante. O estudo SINERGY 1 comparou a enoxaparina e a heparina não fracionada no tratamento de pacientes com SIA e estratégia invasiva precoce planejada em uso de clopidogrel e inibidores da glicoproteína IIb/IIIa, e demonstrou a sua não inferioridade em relação à heparina não fracionada na redução de óbito ou infarto agudo do miocárdio em 30 dias e seis meses à custa de um aumento na incidência de sangramento maior, segundo TIMI score. Posteriormente, o estudo OASIS 5 comparou o fondaparinux 2, um anticoagulante antifator Xa, com a enoxaparina e mostrou a sua não inferioridade em relação à enoxaparina na redução de eventos cardiovasculares como óbito, IAM e isquemia recorrente em nove dias de evolução, com a redução da incidência de sangramento maior, com consequente redução significativa da mortalidade em 30 dias e em seis meses de seguimento mesmo em pacientes fazendo uso de clopidogrel e inibidores da glicoproteína IIb/ IIIa. Entretanto, houve uma maior incidência de trombo de cateter em pacientes submetidos à cinecoronariografia. Esse problema foi, enfim, resolvido com a utilização de bolus de 50-100U/Kg de heparina não fracionada no laboratório de hemodinâmica. 5

Novas perspectivas no tratamento da síndrome coronariana aguda Atualmente, a escolha do anticoagulante deve levar em consideração também as comorbidades dos pacientes, como a presença de insuficiência renal, risco de sangramento, trombocitopenia e a estratégia de tratamento. A tabela 1 mostra qual é a terapia anticoagulante de escolha quando um desses fatores está presente. Em relação à terapia antiagregante plaquetária, novos progressos têm sido realizados com a utilização de fármacos que atuam nos receptores P2Y 12. A ativação destes receptores ocorre em um estágio prévio ao da ativação dos receptores da glicoproteína IIb/IIIa (figura 2). Após a sua aderência à àrea lesada, as plaquetas secretam tromboxane A2, difosfato de adenosine (ADP), trombina e outras substâncias que recrutam e amplificam a ativação plaquetária. O ADP liberado se liga aos receptores P2Y 12 e inicia uma cascata de eventos que ativam o receptor da glicoproteína IIb/IIIa. Tabela 1. Fatores para escolha da terapia anticoagulante na SIA Condição HNF HBPM FONDA BIVAL. Ins. renal grave cautela evitar evitar melhor Risco sangramento neutro evitar sim sim Trombocitopenia pior evitar melhor melhor Cate precoce sim sim? evitar sim Continuar anticoagulante até a revascularização efetiva ou oito dias de internação, o que ocorrer primeiro. 6

A evolução da terapia antitrombótica na síndrome isquêmica aguda coronária Figura 2. Papel do receptor P2Y 12 na agregação plaquetária 3 Trombina Coagulação inflamação Shear Colageno TxA 2 superficie Procoagulante P. selectina expressão CD-40L ADP x Ativação do Receptor P2Y 12 ativação sustentada membrana fosfolipides Ativação GPIIb/IIIa Agregação plaquetária Clopidogrel Plasugrel Tricagrelor Cangrelor PRT128 secreção granulos Amplificação TxA 2 Amplificação ADP Gurbel PA et al. Rev Cardiovasc Med. 2006;7:S20-S28. A ativação do receptor IGP IIb/IIIa causa, então, a agregação plaquetária irreversível. Portanto, o bloqueio dos receptores P2Y 12 é fundamental para a inibição da agregação plaquetária. O Clopidogrel foi o primeiro medicamento disponível cujo mecanismo de ação fosse a inibição dos receptores P2Y 12. O estudo CURE 4, que avaliou o papel do clopidogrel associado à aspirina por três a 12 meses em pacientes com SIA, demonstrou uma redução relativa de risco de 20% no objetivo primário (óbito cardiovascular, infarto agudo do miocárdio (IAM) e acidente vascular cerebral 7

Novas perspectivas no tratamento da síndrome coronariana aguda (AVC) em relação ao uso da aspirina isolada), benefício que se manteve em qualquer grupo avaliado (revascularização miocárdica (RM), intervenção coronária percutânea (ICP) ou tratamento clínico). O estudo CREDO 5, que avaliou o uso da asssociação clopidogrel e aspirina versus aspirina isolada em pacientes submetidos à ICP eletiva, demonstrou uma diminuição do desfecho composto de óbito, infarto agudo do miocárdio (IAM) e revascularização do vaso urgente (6,8% contra 8,3%, redução relativa de risco de 18%). O benefício ocorreu principalmente nos pacientes que receberam clopidogrel 6 horas antes do procedimento, mas tornou-se estatisticamente significativo quando o bolus de clopidogrel foi administrado pelo menos 15 horas antes do procedimento. Após um ano de seguimento, houve uma diminuição significativa dos eventos de óbito, IAM e AVC (RR=26,9% IC=95% 3. 9-44. 4%). Entretanto, estudos clínicos demonstram uma expressiva variabilidade de ação do clopidogrel em relação à resposta da inibição da agregação plaquetária. Esta variabilidade pode ocorrer devido a fatores genéticos, interações com medicações ou características clínicas dos pacientes. Sua ação é dependente do citocromo P450 (CYP 450) e causada por uma metabolização hepática dupla para se tornar um metabólito ativo. A variabilidade da ação do clopidogrel pode ocorrer devido a vários outros fatores, como mostrados 6,9, na figura 3. 8

A evolução da terapia antitrombótica na síndrome isquêmica aguda coronária Recentemente, uma dose maior do clopidogrel foi avaliada em pacientes com SIA no estudo CURRENT-OASIS 7 10. Os pacientes receberam uma dose dupla de clopidogrel, 600 mg em bolus, seguida de dose dupla oral,150 mg por uma semana, e, posteriormente, a dose usual de 75 mg ao dia versus a dose de 300 mg em bolus seguida de dose única diária de 75 mg ao dia. Não houve benefício significativo entre os dois braços na redução do desfecho primário (óbito CV, IAM, AVC). O benefício com diminuição do desfecho primário ocorreu somente no subgrupo de Figura 3. Causas da variabilidade da resposta ao clopidogrel Variabilidade da resposta do clopidogrel Absorção intestinal Metabilismo hepático via do citrocromo P450 Metabólito ativo Receptor P2Y 12 (inibição irreversível) Expressão do IGP IIb/IIIa Aderência pobre Administração inadequada Absorção variável Interação droga-droga Polimorfismo genético enzimas CYP (CYP3A4/5, CYP2C19, CYP1A2) Interação droga-droga Polimorfismo genético do receptor P2Y12 Via alternadas da ativação plaquetária Liberação do ADP circulante alta reatividade basal plaquetas Polimorfismo genético O Donoghue M, Wiviott SD. Circulation 2006;114:e600-e606. 9

Novas perspectivas no tratamento da síndrome coronariana aguda pacientes submetidos à ICP, devido à diminuição de IAM. Esse estudo mostrou também uma diminuição significativa de trombose de stent. Recentemente, outro inibidor da agregação plaquetária que também inibe os receptores P2Y 12 de forma irreversível foi avaliado. O prasugrel, antiplaquetário mais potente do que o clopidogrel, 11 foi avaliado somente em pacientes submetidos à ICP, associado à aspirina e comparado à associação aspirina e clopidogrel, demonstrando benefício na redução do desfecho primário composto (óbito CV, IAM, AVC) à custa de diminuição do IAM não fatal. Houve, também, uma diminuição de trombose de stent nestes pacientes em torno de 50%. Em relação à segurança, houve um aumento de sangramento maior no grupo prasugrel. O estudo mostra uma redução de 23 IAM para cada mil pacientes tratados, com a ocorrência de seis sangramentos maiores. Em pacientes com antecedentes de AVC ou acidente isquêmico transitório (AIT), ocorreu uma maior incidência de AVC, um efeito deletério nesta população. Além disso, o prasugrel não demonstrou benefício na redução de eventos cardiovasculares na população acima de 75 anos e naqueles abaixo de 50 kg. 11 O ticagrelor, outro inibidor dos receptores P2Y 12, mas de efeito reversível, demonstrou benefícios no tratamento, principalmente com diminuição da mortalidade, e será discutido posteriormente. 10

A evolução da terapia antitrombótica na síndrome isquêmica aguda coronária Com a evolução da terapia antitrombótica no tratamento da SIA, observou-se a diminuição de eventos isquêmicos associada a um aumento do sangramento, o que muitas vezes anula esse benefício. Os estudos de SIA apresentam uma incidência variada de sangramento, muito menor do que a incidência observada no mundo real, o que foi verificado no registro CRUSADE 12-15 (figura 4). O registro GRACE 16, que avaliou 24 mil pacientes, demonstrou que, independentemente do tipo de SIA (angina instável, IAM sem supra do segmento ST ou Figura 4. Incidência de sangramento maior em vários estudos e no registro CRUSADE Sangramento maior em estudos de SCA e crusade 14 12 11,5 10 9,1 % sangramento 8 6 4 7,1 4,6 3,0 2,4 2 0 ESSENCE Petersen et al PURSUIT Boersma et al SYNERGY CRUSADE Sangramento maior: AVCH + HTC >12% ou 15% ± transfusão Cohen NEJM 1997; Petersen JAMA 2004; PURSUIT NEJM 1998; Boersma Lancet 2002, Synergy Ferguson JJ Jama 2004; Crusade Yang X JACC 2005. 11

Novas perspectivas no tratamento da síndrome coronariana aguda IAM com supra do segmento ST), a presença de sangramento é marcador de maior mortalidade hospitalar. Da mesma forma, a análise de quatro estudos que somaram mais de 26 mil pacientes (GUSTO II, PARAGON A e B e PURSUIT) demonstrou que pacientes que evoluíram com sangramento durante hospitalização, independentemente de sua gravidade (leve, moderada ou grave), apresentaram maior mortalidade com 30 dias e seis meses de evolução quando comparados àqueles que não apresentaram sangramento. 17 No estudo de Mehran et al., que avaliou o impacto do IAM ou sangramento em 30 dias na evolução de 12 meses, foram avaliados 13.819 pacientes do estudo ACUITY. 18 O paciente que evoluiu com IAM no primeiro mês após randomização apresentou um risco 3,1 (IC=95% 2,4-3,9) maior de óbito no seguimento de 12 meses, e aquele com sangramento maior apresentou risco 3,5 vezes (IC=95% 2,7-4,4) vezes maior de óbito. O risco de óbito em 12 meses é praticamente o mesmo de um paciente que evoluiu com um IAM. Entretanto, o paciente que apresenta um sangramento maior e é submetido a transfusão sanguínea tem uma evolução pior. Vários são os fatores de risco para sangramento, estes fatores podem ser clínicos ou relacionados ao procedimento. Na tabela ao lado, estão os fatores de risco identificados no estudo REPLACE-2. 12

A evolução da terapia antitrombótica na síndrome isquêmica aguda coronária Diante do exposto, não existem dúvidas de que o tratamento atual da SIA deve ter um objetivo composto da redução de eventos isquêmicos cardiovasculares associada à segurança com a redução do sangramento (menor, maior, trombocitopenia ou transfusão). Tabela 1. Marcadores de sangramento maior (dados do estudo REPLACE-2) Fatores de risco Características basais Razão chance IC 95% Idade > 75 1.482 1.009 até 2.176 0,045 Genero (M vs. F) 0,652 0.477 até 0.890 0,0072 Angina prévia 1.589 1.077 até 2.345 0,0197 Clearence Creatinina* 0.993 0.987 até 0.998 0,0061 Anemia 1.403 1.015 até 1.939 0,0401 Fatores de risco Peri-procedimentos Grupo de tratamento (BIV vs. H+IGP) 0.508 0.352 até 0.733 0,0003 Tratamento IGP IIb/IIIa 2.679 1.591 até 4.512 0,0002 Duração procedimento > 1h 2.049 1.217 até 3.449 0,0069 p Tempo de remoção do sheat > 6h 1.614 1.064 até 2.448 0,0244 Tempo uco (dias)+ 1.25 1.183 até 1.321 <0.0001 BIA 8.705 3.433 até 22.072 <0.0001 Feit F et al, Unpublished (in manuscript) 13

Novas perspectivas no tratamento da síndrome coronariana aguda BENEFÍCIOS DO USO DE TICAGRELOR NA SÍNDROME CORONÁRIA AGUDA Otávio Rizzi Coelho Coordenador da Comissão de Extensão e Assuntos Comunitários; Chefe da disciplina de Cardiologia na Faculdade de Ciências Médicas Univesidade Estadual de Campinas (Unicamp). CRM-SP: 18.460 Introdução Nesse tópico, será discutido o estudo PLATO 20, realizado com ticagrelor e publicado no New England Journal of Medicine em 30 de agosto de 2009, mesmo dia em que foi apresentado no Congresso Europeu de Cardiologia. As diretrizes para o tratamento da síndrome coronária aguda (SCA) preconizavam o uso de AAS com clopidogrel como terapia antitrombótica padrão nos pacientes com essa patologia. 21 Entretanto, como já apresentado pelo dr. Rui Ramos, a eficácia do clopidogrel pode ser deficiente devido a vários fatores: 14

Benefícios do uso de ticagrelor na síndrome coronária aguda A transformação se apresenta lenta e variável ao metabólito ativo; A inibição plaquetária é modesta e também variável; e O risco de sangramento é aumentado e existe um risco de trombose de stent e IAM em respondedores lentos. Isso fez com que novas moléculas fossem desenvolvidas, entre elas, o AZD6140, que recebeu o nome de ticagrelor. O ticagrelor pertence a uma nova classe química de antiagregantes plaquetários chamada de ciclo pentil triazolo pirimidina (CPTP) 22 e apresenta as seguintes características: Ação direta Por não ser uma pró-droga, não há a necessidade de ativação metabólica; Rápido início do efeito inibitório sobre o receptor P2Y 12 ; e Maior inibição da agregação plaquetária do que o clopidogrel. Ligação reversível O grau de inibição reflete a concentração plasmática; Supressão do efeito mais rápida do que o clopidogrel; e Recuperação funcional de todas as plaquetas circulantes. Para se testar de maneira definitiva a eficácia e a 15

Novas perspectivas no tratamento da síndrome coronariana aguda tolerabilidade desse produto na SCA, foi desenhado o PLATO 20, um estudo randomizado, multicêntrico e duplo-cego que randomizou 18. 624 pacientes com SCA sem supra de segmento ST de risco moderado a alto, e com SCA com supra de segmento ST. Todos os pacientes tratados ou não com clopidogrel foram randomizados dentro das primeiras 24 horas do evento isquêmico. No grupo clopidogrel, os pacientes recebiam uma dose de ataque de 300 mg seguida de manutenção de 75 mg ao dia. A critério médico, era permitido o uso de uma segunda dose de 300 mg no momento da angioplastia. No grupo ticagrelor, os pacientes recebiam uma dose de ataque de 180 mg seguida de manutenção de 90 mg, duas vezes ao dia. Também era permitida uma dose de 90 mg adicional no momento da angioplastia. Os pacientes tiveram um seguimento de seis a 12 meses, e o composto primário de eficácia foi óbito CV, IAM, AVC. Houve também um desfecho primário de segurança, que consistiu na avaliação de sangramento maior total (figura 5). Foram randomizados 9. 333 pacientes no grupo ticagrelor e 9.291 no grupo clopidogrel. Não houve diferença significativa entre os dois grupos em relação a suas características basais, tempo de início de tratamento, aderência ao tratamento e tipo de procedimento invasivo realizado (tabela 3). 16

Benefícios do uso de ticagrelor na síndrome coronária aguda Figura 5. Desenho do estudo PLATO NSTE-SCA (risco moderado a alto) STEMI (se PCI primária) Tratados ou nunca tratados com Clopidogrel; randomizados dentro de 24 horas do evento índice (N=18.624) Clopidogrel Se pré-tratados, sem dose de ataque adicional; se nunca tratados, dose de ataque padrão 300 mg, seguida por manuteção de 75 mg uma vez ao dia; (300 mg adicional permitidos pré-pci) Ticagrelor dose de ataque de 180 mg, seguida por manutenção de 90 mg duas vezes ao dia; (90 mg adicionais pré-pci) 6-12 meses de exposição Desfecho primário: óbito CV + IM + AVC Desfecho primário de segurança: Sangramento importante total PCI=intervenção coronária percutânea; ASA=ácido acetilsalicílico; CV=cardiovascular; TIA=ataque isquêmico transitório Tabela 3. Características basais dos pacientes estudo PLATO Características Ticagrelor (n= 9.333) Clopidogrel (n= 9.291) Idade mediana, anos 62,0 62,0 Mulheres, % 28,4 28,3 Fatores de risco CV, % Tabagismo atual Hipertensão Dislipidemia Diabetes mellitus História, % Infarto do miocárdio Intervenção coronária percutânea Revascularização do miocárdio ECG na inclusão, % Elevação persistente do segmento ST Depressão do segmento ST 36,0 65,8 46,6 24,9 20,4 13,6 5,7 37,5 50,7 35,7 65,1 46,7 25,1 20,7 13,1 6,2 37,8 51,2 Troponina / positiva * % 85,3 86,0 17

Novas perspectivas no tratamento da síndrome coronariana aguda Resultados de eficácia O resultado do estudo foi altamente favorável ao ticagrelor. Houve uma redução absoluta de eventos cardiovasculares principais de aproximadamente 2%. No final de doze meses, o desfecho primário de eficácia (óbito CV, IAM e AVC) ocorreu em 11,7% no grupo clopidogrel versus 9,8% no grupo ticagrelor (hazard ratio, 0,84; 95% intervalo de confiança [IC=0,77 a 0,92; p< 0,001]), demonstrando uma redução do risco relativo de 16% (figura 6). Ou seja, os pacientes que fizeram uso de ticagrelor tiveram um desfecho primário composto de óbito Figura 6. Estimativa cumulativa (curva Kaplan-Meyer) para o tempo da ocorrência do primeiro desfecho primário de eficácia Estimativa K-M de tempo para o primeiro evento de eficácia primária (composto de óbito CV, IM ou AVC) 13 12 Clopidogrel 11,7 11 10 9,8 9 8 Ticagrelor 7 6 5 4 3 2 1 0 HR 0,84 (IC 95%=0,77-0,92), p= 0.0003 0 60 120 180 240 300 360 N em risco Dias após randomização Ticagrelor Clopidogrel 9.333 9.291 8.628 8.521 8.460 8.362 8.219 8.124 6.743 6.743 5.161 5.096 4.147 4.047 K-M=Kaplan-Meier; HR=taxa de risco; IC=intervalo de confiança Incidência cumulativa (%) 18

Benefícios do uso de ticagrelor na síndrome coronária aguda CV, IAM e AVC significativamente menor que o grupo dos pacientes que receberam clopidogrel, o medicamento considerado padrão no tratamento da SCA. Quando o endpoint primário de eficácia foi separado entre os primeiros 30 dias de randomização e do 31º dia ao final do estudo, a diferença entre os dois fármacos aumenta gradativamente, demonstrando que a vantagem obtida no início do tratamento com ticagrelor aumenta no transcurso da manutenção quando comparado com clopidogrel (figura 7). Na análise dos endpoints secundários (óbito total, IAM, AVC), o resultado foi favorável novamente para tica- Figura 7. Desfecho primário de eficácia ao longo do tempo (Composto de óbito CV, IM ou AVC) Incidência cumulativa (%) 8 6 4 2 0 Clopidogrel 5,43 4,77 Ticagrelor HR 0,88 (IC 95%=0,77-1,00), p= 0.045 0 10 20 30 Incidência cumulativa (%) 8 6 4 2 Clopidogrel Ticagrelor HR 0,80 (IC 95%=0,70-0,91), p= 0.001 0 31 90 150 210 270 330 6,60 5,28 N em risco Ticagrelor Clopidogrel 9.333 9.291 Dias após randomização 8.942 8.875 8.827 8.763 8.763 8.688 8.673 8.688 Dias após randomização* 8.543 8.437 8.397 8.286 7.028 6.945 6.480 4.822 6.379 4.751 * Exclui sujeitos de pesquisa com qualquer evento primário durante os primeiros 30 dias. 19

Novas perspectivas no tratamento da síndrome coronariana aguda grelor, com redução do risco relativo de 16%. Em outra análise do endpoint secundário composto de óbito CV, IAM, AVC, isquemia, acidente isquêmico transitório (AIT) e eventos trombóticos arteriais, houve uma maior redução com o ticagrelor (12%, p< 0,001). Da mesma forma, houve uma menor incidência de IAM (16%, p < 0,005) e óbito CV (redução de 21%, p< 0,001) no grupo ticagrelor (figura 8). A incidência de AVC foi similar entre os dois grupos (p< 0,22). A incidência de morte por qualquer causa (total) também foi menor no grupo que recebeu ticagrelor, quando Figura 8. Incidência de desfechos secundários de eficácia Desfechos secundários de eficácia ao longo do tempo Incidência cumulativa (%) 7 6 5 4 3 2 1 0 N em risco Ticagrelor Clopidogrel Infarto do miocárdio Clopidogrel 6,9 5,8 Ticagrelor HR 0,84 (IC 95%=0,75-0,95), p= 0.005 0 80 120 180 240 300 380 Dias após randomização 9.333 9.291 8.678 8.560 8.520 8.279 8.405 8.177 Incidência cumulativa (%) 6.796 5.210 4.191 6.703 5.136 4.109 7 6 5 4 Clopidogrel 5,1 4,0 Ticagrelor 3 2 1 0 HR 0,79 (IC 95%=0,69-0,91), p= 0.001 0 80 120 180 240 300 380 Dias após randomização 9.333 9.291 Óbito cardiovascular 8.294 8.822 8.865 8.780 8.626 8.589 7.119 5.482 4.419 7.079 5.441 4.364 20

Benefícios do uso de ticagrelor na síndrome coronária aguda comparado com clopidogrel (4,5%, vs. 5,9%; p< 0,001), com uma redução relativa de 22%. Em relação a uma complicação importante no procedimento invasivo, que é a trombose de stent, houve menor incidência de trombose definitiva no grupo ticagrelor, de 33% (p< 0,009); redução de 25% na trombose provável ou definitiva e de 23% na trombose possível, provável ou definitiva. Resultados de segurança Em relação ao endpoint primário de segurança (tempo para sangramento maior), que atualmente passa a ter um aspecto muito importante devido à evidência de uma pior evolução com a sua ocorrência, o estudo PLATO 20 demonstrou uma incidência similar de sangramento entre ticagrelor e clopidogrel (figura 9). Essa semelhança entre os grupos se manteve quando utilizado qualquer critério de sangramento (figura 10). Devido à ocorrência de bradicardia em estudos preliminares com o uso de ticagrelor, o estudo PLATO realizou uma monitoração cardíaca através do Holter. Houve maior quantidade de pausas ventriculares com o ticagrelor versus clopidogrel (p< 0,01), mas não houve diferenças entre os grupos entre as pausas ventriculares maiores ou iguais a cinco segundos. Da mesma forma, não houve diferença 21

Novas perspectivas no tratamento da síndrome coronariana aguda Figura 9. Incidência do desfecho primário de segurança estudo PLATO Tempo até o sangramento maior evento primário de segurança Taxa estimada K-M (% por ano) N em risco Ticagrelor Clopidogrel 15 10 5 9.235 9.186 7.246 7.305 6.826 6.930 6.545 6.670 Ticagrelor Clopidogrel HR 1,04 (IC 95%=0,95-1,13), p= 0.434 0 0 60 120 180 240 300 360 Dias a partir da primeira dose IP 5.129 5.209 11,58 11,20 3.783 3.841 3.433 3.479 entre os grupos na necessidade de implante de marca-passo, síncope, bradicardia ou bloqueio de ramo. Portanto, as pausas que ocorreram no grupo ticagrelor não ocasionaram nenhuma alteração hemodinâmica nos pacientes. Outro achado encontrado com maior frequência no grupo ticagrelor foi a dispneia (13,8% ticagrelor versus 7,8% no grupo clopidogrel, com significância estatística). A descontinuidade do tratamento em razão desse evento adverso também foi maior no grupo ticagrelor. Apenas 0,9% não continuaram no estudo PLATO devido a esse evento adverso. Não houve nenhuma diferença 22

Benefícios do uso de ticagrelor na síndrome coronária aguda Figura 10. Incidência de sangramento maior avaliada por diferentes critérios Sangramento maior total ITaxa estimada K-M (% por ano) 13 NS 12 11,6 11,2 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 PLATO sangramento maior NS 7,9 7,7 NS 8,9 8,9 TIMI Transfusão de sangramento hemácias* maior NS 5,8 5,8 PLATO sangramento ameaça à vida/ Ticagrelor Clopidogrel NS 0,3 0,3 Sangramento fatal fatal Sangramento importante e sangramento maior ou menor, de acordo com critérios TIMI, refere-se aos eventos não adjudicados analisados com o uso de análise estatística programada em conformidade com a definição descrita em VViviott SD et al. NEJM2007;357:2001-15 * Proporção de sujeitos de pesquisa (%); NS=não significante entre os grupos no surgimento de neoplasias, ocorrendo uma menor incidência de tumores benignos no grupo ticagrelor. Após os resultados do estudo PLATO, pôde-se chegar à seguinte conclusão: Baseado em mil sujeitos de pesquisa internados por SCA, o uso de ticagrelor em vez do uso de clopidogrel durante 12 meses resultou em: - 14 óbitos a menos; - 11 infartos do miocárdio a menos; - De seis a oito casos com trombose em stent a menos; 23

Novas perspectivas no tratamento da síndrome coronariana aguda - Nenhum aumento de sangramento que necessitasse de transfusão; e - Mudança de nove sujeitos de pesquisa para o tratamento com tienopiridina devido aos sintomas reversíveis de dispneia. O tratamento de 54 sujeitos de pesquisa com ticagrelor em vez de clopidogrel durante um ano prevenirá um evento de óbito CV, IM ou AVC. Baseado no PLATO, pode-se dizer que a inibição reversível, mais intensa do receptor P2Y 12, promove, durante um ano com ticagrelor em comparação com o clopidogrel em uma ampla população SCA com ou sem elevação do segmento ST: - Redução do infarto do miocárdio e da trombose no stent; - Redução da mortalidade cardiovascular e total; e - Nenhuma alteração do risco global de sangramento maior. Dessa forma, ticagrelor passou a ser uma alternativa mais eficaz que o clopidogrel para a prevenção contínua de eventos isquêmicos, trombose no stent e óbito para o tratamento agudo e de longa duração dos pacientes com SCA. 24

O uso de ticagrelor na intervenção coronária percutânea O USO DE TICAGRELOR NA INTERVENÇÃO CORONÁRIA PERCUTÂNEA Expedito Ribeiro Diretor do Serviço de Hemodinâmica e Cardiologia Intervencionista INCOR SP. CRM-SP: 23.847 Introdução Os stents coronários atualmente são utilizados em mais de 90% dos procedimentos realizados em cardiologia intervencionista. Entretanto, no início os stents eram utilizados somente em situações emergenciais, porque o risco de trombose era muito elevado. A primeira publicação sobre a trombose de stent ocorreu em 1991, na revista New England Journal of Medicine, em que Patrick Serryus relatou uma incidência de 24% de trombose de stent. 23 Posteriormente, outros autores também publicaram números elevados de trombose de stents, porém bem 25

Novas perspectivas no tratamento da síndrome coronariana aguda menores (7% a 8%) quando se associou AAS a dipiridamol ou AAS a dipiridamol e varfarina. A evolução dos conhecimentos passa por dois importantes estudos que reduziram as chances de trombose dos stents a patamares baixos. Os dois estudos são do ano de 1995; O primeiro de Morice et al. 24, que, utilizando aspirina, ticlopidina, um tienopirídinico pertencente a uma nova classe de fármacos antiagregantes plaquetários e heparina de baixo peso molecular, conseguiram reduzir a 1,2% a incidência de trombose dos stents coronários. O outro artigo é o de Colombo A. et al. 25, que utilizaram ticlopidina e aspirina associados à pós-dilatação com balões de alta prtessão, e fizeram reduzir para 0,6% a incidência em 30 dias da chance de trombose. O estudo STARS 26 que randomizou pacientes para receberem AAS e ticlopidina, AAS e varfarina, e AAS demonstrou que a associação de AAS e ticlopidina resultava em um efeito extremamente benéfico em termos de redução da trombose. Este estudo randomizado confirma os relatos iniciais não randomizados. Essa redução de trombose com o advento do duplo bloqueio na agregação plaquetária fez com que os stents passassem a ser utilizados de forma mais ampla no contexto da cardiologia intervencionista. Entretanto, a ticlopidina apresentava elevada incidência de efeitos adversos, e também necessitava de 72 horas para sua ação máxima. Surgiu, então, o clopidogrel, fármaco mais utilizado até hoje que, quando associado 26

O uso de ticagrelor na intervenção coronária percutânea ao AAS, apresenta uma redução significativa da incidência de trombose de stent. Como já mencionado anteriormente, o clopidogrel também apresenta algumas limitações em termos de eficácia e potência de ação. Com isso, surge uma nova geração de antiagregantes plaquetários, dentre os quais está o ticagrelor. O ticagrelor é um antagonista oral reversível do receptor P2Y 12 não tienopiridínico e não é uma pró-droga. É um fármaco de ação direta que, por isso, tem maior ação, maior rapidez e maior potência como antiagregante plaquetário. O estudo PLATO efetuou um importante subestudo que analisou 13.408 pacientes (72% do total) que foram tratados com intervenção coronária percutânea (ICP) primária. 27 Esse subestudo tem o mesmo desenho do PLATO global e os mesmos desfechos primários de eficácia e segurança. As características basais dos pacientes nos dois grupos foram similares. É importante citar que nesse subestudo aproximadamente 48% dos pacientes em cada um dos grupos tinham IAM com elevação do segmento ST; 52% no grupo ticagrelor e 54% no grupo clopidogrel tinham depressão do segmento ST; e 28% e 29%, respectivamente, apresentavam inversão da onda T. Além disso, 82% no grupo ticagrelor e 84% no grupo clopidogrel tinham troponina positiva na primeira medida realizada. Aproximadamente, 97% dos pacientes em cada grupo foram submetidos à cinecoronariografia com uma mediana de 0,62 hora. A ICP durante a internação foi re- 27

Novas perspectivas no tratamento da síndrome coronariana aguda alizada em 76% no grupo ticagrelor e em 77% no grupo clopidogrel. Entre os pacientes com IAM com supra do segmento ST, a mediana foi de 0,47 hora com ticagrelor e 0,48 hora com clopidogrel. Aproximadamente, 5% a 6% dos pacientes, respectivamente, foram encaminhados posteriormente à cirurgia de revascularização miocárdica. Em relação às medicações utilizadas, 100% fizeram uso de AAS; 41% do grupo ticagrelor e 40% do grupo clopidogrel fizeram uso de heparina de baixo peso molecular; fondaparinux e bivalirrudina foram utilizadas em uma incidência muito baixa; os inibidores da Gp IIb/IIIa foram utilizados em aproximadamente 20% dos pacientes. Resultados de eficácia O desfecho primário (óbito CV, IAM, AVC) ocorreu em 10,65% no grupo clopidogrel e em 9,02% no grupo ticagrelor (p< 0,0025), com redução de 16% do desfecho primário a favor de ticagrelor (figura 11). Em relação à mortalidade por todas as causas, houve uma incidência de 5,08% com o clopidogrel e de 3,94% com ticagrelor, com uma redução de 19% a favor do último (p< 0,01). A incidência de trombose, que é um fator extremamente complicador na cardiologia intervencionista, foi 38% menor no grupo ticagrelor quando comparado ao grupo clopidogrel (1,6% versus 1,0%, p< 0,003). 28

O uso de ticagrelor na intervenção coronária percutânea Figura 11. Estimativa cumulativa (curva Kaplan-Meyer) para o tempo da ocorrência do primeiro desfecho primário em pacientes submetidos a intervenção invasiva estudo PLATO Taxa estimada K-M (% por ano) 15 10 5 Clopidogrel Ticagrelor 10,65 8,95 0 0 60 120 180 240 300 360 Tempo após a randomização (dias) N em risco Clopidogrel Ticagrelor 6.676 6.732 6.129 6.236 6.034 6.134 5.881 5.972 4.815 4.889 3.680 3.735 2.965 3.048 Resultados de segurança Não houve diferença entre o grupo ticagrelor e o grupo clopidogrel no desfecho primário de segurança (tempo para sangramento maior), sendo a incidência de 11,6% e de 11,5%, respectivamente (figura 12). O ticagrelor foi mais eficaz na redução de eventos cardiovasculares principais, sem aumento da incidência de sangramento. De forma similar ao PLATO global, a dispneia foi o evento adverso mais comum encontrado no grupo ticagrelor, entretanto, somente 0,9% dos pacientes necessitaram suspender o fármaco por esse evento adverso. 29

Novas perspectivas no tratamento da síndrome coronariana aguda Figura 12. Incidência do desfecho primário de segurança estudo PLATO invasivo Taxa estimada K-M (% por ano) 15 10 5 Clopidogrel Ticagrelor 11,6 11,5 0 0 60 120 180 240 300 360 Tempo após a randomização (dias) N em risco Clopidogrel Ticagrelor 6.585 6.651 5.215 5.235 4.984 4.947 4.786 4.755 3.753 3.726 2.754 2.741 2.496 2.503 O uso de ticagrelor, avaliado no subestudo PLATO invasivo, é um antagonista reversível e mais intenso do receptor P2Y 12 e uma alternativa mais eficaz que clopidogrel em pacientes com SCA tratados com uma estratégia invasiva para prevenção de eventos cardiovasculares e redução de trombose, sem, entretanto, aumento de sangramento maior. Para finalizar, poucos estudos recentes de novos fármacos antiagregantes plaquetários ou antitrombínicos conseguiram demonstrar, como no PLATO, uma redução tão expressiva de mortalidade total, que é o principal desfecho nos pacientes com SCA. 20 30

Debate entre os especialistas DEBATE ENTRE OS ESPECIALISTAS Dr. Rui: Teoricamente, a maior causa de sangramento durante a SCA é o procedimento percutâneo, com taxas aproximadas de 80%, 15% gastrintestinal e o restante AVCH, etc. Você acredita que a alteração da via de acesso do procedimento para a via radial diminuiria muito o sangramento a ponto de não haver diferença entre os antiagregantes plaquetários? Dr. Expedito: A primeira consideração é que se deve ter muito cuidado com a utilização de muitos fármacos. Se analisarmos um caso, por exemplo, de um paciente que está em uso de AAS, clopidogrel, enoxaparina e inibidores da glicoproteína IIb/IIIa e que será submetido a procedimento percutâneo pela via femoral (a via mais utilizada atualmente), existirá uma chance maior desse paciente apresentar complicações hemorrágicas. Isso ocorre predominantemente pela associação de fármacos inibidores que agem na formação do trombo vermelho como no trombo branco plaquetário. Portanto, deve-se ter critério na escolha da melhor terapia antitrombótica para um determinado tipo de paciente. Como exemplo, deve-se sempre ajustar as doses dos fármacos em mulheres com baixo peso corpóreo, em idosos, hipertensos, pacientes com antecedentes de AVC prévio e em portadores de insuficiência renal. Outra questão importante que deve ser considerada é a via de acesso. Esse é um tema que está despertando grande interesse entre os especialistas devido principalmente a evidências recentes de redução da incidência de sangramento quando utilizada essa via de acesso. 28 De fato, existe uma tendência mundial para uma maior utilização dessa técnica. 31

Novas perspectivas no tratamento da síndrome coronariana aguda Entretanto, novamente, deve-se ter critérios para a utilização dessa via que contemplem, por exemplo, a curva de aprendizado do hemodinamicista. Dr. Rui: Com o avanço da terapia antitrombótica na SIA, você acha que ainda existe uma indicação para os inibidores da glicoproteína IIb/IIIa? Dr. Otávio: Na época da realização dos primeiros estudos com os inibidores da glicoproteína IIb/IIIa, havia grande entusiasmo e expectativa de que essa classe de medicamentos iria mudar completamente o tratamento da SIA. Com a experiência acumulada desse fármaco, observou-se que os resultados estavam aquém dos esperados e havia um risco aumentado de sangramento maior. Atualmente, na Unicamp, essa classe de medicamentos, especificamente o tirofiban, é utilizada em pacientes de alto risco, como diabéticos, que são tratados clinicamente, ou seja, não são submetidos a intervenções coronárias. Outra indicação ocorre quando o paciente com SIA não responde ao tratamento farmacológico padrão, e o hemodinamicista decide utilizar esse fármaco como tentativa de melhora dos resultados da intervenção coronária percutânea. Devemos lembrar novamente que deve haver critérios para a utilização desse fármaco em associação com outras terapias antitrombóticas, devido à evidência de maior incidência de sangramento. Por esse motivo que, após o diagnóstico da SIA, o primeiro passo a ser realizado é a estratificação de risco do paciente. A associação de vários medicamentos antitrombóticos somente deve ser realizada em pacientes considerados de muito alto risco e com ajuste criterioso de dose. 32

Debate entre os especialistas Dr. Rui: Qual é a sua opinião em relação ao prasugrel, que é um inibidor não reversível do receptor P2Y12, teoricamente dez vezes mais potente que o clopidogrel e que no estudo TRITON-TIMI 3811 demonstrou maiores benefícios que o clopidogrel? Dr. Otávio: Devemos lembrar que o estudo TRITON 11 avaliou somente pacientes submetidos à intervenção coronária percutânea, e ainda não existem dados publicados sobre o uso de prasugrel em pacientes tratados clinicamente. Sabe-se que, apesar do avanço da cardiologia intervencionista, aproximadamente 40% a 50% dos pacientes têm alta da Unidade Coronária com tratamento clínico, ou seja, sem ser submetidos à intervenção coronária percutânea. Um fato importante demonstrado no estudo TRITON 11 foi o aumento da incidência de sangramento com o uso de prasugrel, quando comparado com o uso de clopidogrel. Quando se analisa o benefício final líquido, ou seja, a vantagem do prasugrel em relação à redução de eventos tromboembólicos associada à desvantagem em relação ao aumento de sangramento, existe um benefício favorável ao clopidogrel. Na análise do estudo, verificou-se um maior risco do uso de prasugrel em pacientes com antecedentes de AVC, idosos acima de 75 anos e pacientes com baixo peso corpóreo, o que contraindica o seu uso nesses pacientes. O prasugrel pode ser considerado um avanço em relação ao clopidogrel, e o ticagrelor é um avanço ainda maior se considerarmos os resultados dos estudos avaliados até o momento, principalmente no paciente clínico. No entanto, o principal problema do uso do clopidogrel é a ausência de uma resposta previsível. Sabe-se que cerca de 8% a 30% dos pacientes em uso de clopidogrel podem apresentar uma resposta inadequada, entretanto, não se 33

Novas perspectivas no tratamento da síndrome coronariana aguda sabe qual paciente irá apresentar essa ineficácia. Para isso, pode-se utilizar as provas de agregação plaquetária. Existem nove testes disponíveis, sendo que quatro apresentam valor prognóstico. Entretanto, no estudo GRAVITAS 29, a utilização de uma dose dobrada de clopidogrel nos pacientes com pior resposta não apresentou nenhum benefício clínico. A análise do estudo OASIS 7 10 também demonstrou que o uso de uma dose de ataque de clopidogrel seguida de dose de manutenção dobrada por somente um período resultou em benefício na redução, principalmente de isquemia recorrente no subgrupo de pacientes submetidos à intervenção coronária percutânea. Isso é extremamente complicado para o clínico que trata o paciente, porque não se tem como avaliar a ação e a eficácia do medicamento. Em relação a isso, tanto prasugrel como ticagrelor parecem mais eficientes e melhores para o manejo quando comparados com clopidogrel. Dr. Rui: Você tem alguma experiência com prasugrel na intervenção coronária percutânea? Dr. Expedito: A minha experiência é bem pequena. Nós temos sugerido a utilização de prasugrel para pacientes diabéticos, principalmente para aqueles com os quais serão utilizadas técnicas de bifurcação. Ocorreram dois casos de trombose de stent; em um desses casos, o paciente era de alto risco com uma lesão coronária longa, em que foi implantado um stent não farmacológico. Havia preferência ao tratamento cirúrgico, entretanto, o paciente se encontrava em pré-operatório para extirpação de um tumor benigno na mandíbula. A trombose intrastent ocorreu no 5º dia e respondeu bem ao tratamento com tirofiban e clopidogrel 34

Debate entre os especialistas e aspiração do trombo com expansão do stent. O paciente recebeu o prasugrel e avaliamos a eficácia com o exame VERIFY NOW e está evoluindo bem. Nós estamos na fase em que ainda iremos decidir qual é a melhor terapia antitrombótica para determinado tipo de paciente. O dr. Otávio complementa que, para os clínicos, o estudo PLATO 20 apresentou uma grande vantagem, que foi o grande número de pacientes (mais de 18 mil) e a avaliação de todas as apresentações e tratamento da SIA (IAM com e sem supra do segmento ST; submetidos à intervenção coronária percutânea, revascularização miocárdica ou tratamento clínico). Isso deixa o médico mais tranquilo na sua prescrição. O dr. Rui lembra ainda que os pacientes do estudo PLA- TO 20 já poderiam estar em uso do clopidogrel na randomização do estudo, fato que não ocorreu no estudo TRITON 11. Esse fato é bastante semelhante ao que provavelmente ocorrerá no dia a dia e permite uma maior segurança ao uso do ticagrelor. Dr. Rui: Qual deve ser a conduta em relação à necessidade de cirurgia de revascularização miocárdica com os novos antiagregantes plaquetários? Dr. Otávio: Na bula do ticagrelor consta a necessidade de suspensão por cinco dias. No entanto, no estudo PLA- TO 20, houve uma vantagem evidente no subgrupo de pacientes submetidos à revascularização miocárdica e em uso de ticagrelor, quando comparado com o uso de clopidogrel. Com isso, deve-se pesar a recomendação de se aguardar um período maior, ainda que haja comprovação de benefício demonstrada no estudo PLATO. 30 35

Novas perspectivas no tratamento da síndrome coronariana aguda Dr. Otávio: Os testes de agregação plaquetária são indicados para utilização de forma rotineira? Se não, quando devem ser indicados e qual é a sua aplicabilidade clínica? Dr. Rui e dr. Expedito: O dr. Expedito responde que existem testes disponíveis no Brasil, como o VerifyNow, que é um teste comprovado como elemento útil na avaliação dos resultados dos esquemas antiplaquetários. Entretanto, ainda existem várias dúvidas em relação ao seu uso e indicação no mundo real do manuseio destes pacientes. O dr. Otávio lembra que o uso de agregômetros avaliado no estudo GRAVITAS 29, em que a decisão terapêutica foi baseada no resultado do teste de agregação plaquetária e a dose de clopidogrel dobrada em pacientes considerados pouco responsivos, não evidenciou nenhum benefício clínico nessa abordagem. O dr. Rui complementa que, com o advento dos novos antiagregantes plaquetários tais como prasugrel e ticagrelor, que não apresentam evidências de resistência, existe uma tendência à redução do uso de testes de agregação plaquetária. Referências 1. Ferguson JJ et al. Enoxaparin vs unfractionated heparin in high-risk patients with non-st-segment elevation acute coronary syndromes managed with an intended early invasive strategy: primary results of the SYNERGY randomized trial. JAMA 2004;292(1):45-54. 2. Yusuf S et al. Comparison of fondaparinux and enoxaparin in acute coronary syndromes. NEJM 2006;354:1464-76. 3. Gurbel PA. The relationship of platelet reactivity to the occurrence of poststenting ischemic events: emergence of a new cardiovascular risk factor. Rev Cardiovasc Med 2007;7:S20 S28. 4. Fox KAA et al. Benefits and Risks of the Combination of Clopidogrel and Aspirin in Patients Undergoing Surgical Revascularization for Non ST-Elevation Acute Coronary Syndrome. The Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent 36

Debate entre os especialistas ischemic Events (CURE) Trial. Circulation 2004;110:1202-1208. 5. Steinhubl SR, Berger PB, Mann JT for the CREDO Investigators. Early and Sustained Dual Oral Antiplatelet Therapy Following Percutaneous Coronary Intervention. A Randomized Controlled Trial. JAMA 2002;288:2411-2420. 6. Gurbel PA, Tantry US. Clopidogrel resistance? Thromb Res 2007;120:311-321. 7. Taubert D et al. Impact of P-glycoprotein on clopidogrel Absorption. Clin Pharmacol Ther 2006;80:486-501. 8. Von Beckerath N, Kastrati A, Wieczorek A et al. A double-blind, randomized study on platelet aggregation in patients treated with a daily dose of 150 or 75 mg of clopidogrel for 30 days. Eur Heart J 2007;28:1814-9. 9. O Donoghue, Wiviott SD. Clopidogrel response variability and future therapies. Circulation 2006;114:e600-e606. 10. Mehta SR et al. Double-dose versus standard-dose clopidogrel and high-dose versus low-dose aspirin individuals undergoing percutaneous coronary intervention for acute coronary syndromes (CURRENT-OASIS 7): a randomized factorial trial. Lancet 2010;376(9748):1233-43. 11. Antman EM et al. Early and late benefits of prasugrel in patients with acute coronary syndromes undergoing percutaneous coronary intervention: a TRI- TON-TIMI 38 (Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition with Prasugrel-Thrombolysis In Myocardial Infarction) analysis. J Am Coll Cardiol 2008;51(21):2028-33. 12. Cohen M et al. A comparison of low-molecular-weight- heparin with unfractionated heparina for unstable coronary artery disease. N Eng J Med 1997;337:447-52. 13. Petersen JL et al. Efficacy and Bleeding Complications Among Patients Randomized to Enoxaparin or Unfractionated Heparin for Antithrombin Therapy in Non ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndromes. JAMA 2004;292(1):89-96. 14. Boersma E et al. Predictors of Outcome in Patients With Acute Coronary Syndromes Without Persistent ST-Segment Elevation Results From an International Trial of 9461 Patients. Circulation 2000;101:2557-2567. 15. The PURSUIT Trial Investigators. Inhibition of platelet glycoprotein IIb/IIIa with eptifibatide in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 1998;339:436 443. 16. Moscucci M, Fox KAA, Cannon CP for the GRACE Investigators. Predictors of major bleeding in acute coronary syndromes: the Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE). Eur Heart J 2003;24:1815-23. 17. Rao SV et al. Impact of bleeding severity on clinical outcome among patients with acute coronary syndromes. Am J Cardiol 2005;96:120-1206. 18. Mehan R et al. Associations of major bleeding and myocardial infarction with the incidence and timing of mortality in patients presenting with non-st-elevation acute coronary syndromes: a risk model from the ACUITY trial. Eur Heart J 2009;30(12):1457 1466. 19. Feit F et al. Predictors and impact of major hemorrhage on mortality following percutaneous coronary intervention from the REPLACE-2 trial. Am J Cardiol 2007;100(9):1364-9. 20. Wallentin L et al. Ticagrelor versus Clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. New Engl J Med 2009;361:1045-57. 37

Novas perspectivas no tratamento da síndrome coronariana aguda 21. Anderson JL, Adams CD, Antman EM et al. ACC/AHA 2007 guidelines for the management of patients with unstable angina/non STelevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 2002 Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina/Non ST- Elevation Myocardial Infarction). J Am Coll Cardiol 2007;50:e1 e157. 22. Bula e monografia do produto. 23. Serruys PW, Strauss BH, Beat KJ et al. Angiographic follow-up after placement of a self-expanding coronary-artery stent. N Engl J Med 1991;324:13 17. 24. Morice MC, Zemour G, Benveniste G, et al. Cathet Cardiovasc Diag 1995:35(1);1-7. 25. Colombo A et al. Intracoronary Stenting Without Anticoagulation Accomplished With Intravascular Ultrasound Guidance. Circulation 1995;91:1676-1688. 26. Leon MB, Baim DS, Popma JJ et al. A clinical trial comparing three antithrombotic-drug regimens after coronary-artery stenting. Stent Anticoagulation Restenosis Study Investigators. N Engl J Med 1998;339(23):1665-71. 27. Cannon CP, Harrington RA, James S et al. Comparison of ticagrelor with clopidogrel in patients with a planned invasive strategy for acute coronary syndromes (PLATO): a randomised double-blind study. Lancet 2010;375:283 93. 28. Jolly SS, Yusuf S, Cairns J et al. Radial versus femoral access for coronary angiography and intervention in patients with acute coronary syndromes (RIVAL): a randomised, parallel group, multicentre trial. Lancet 2011;377(9775):1409-20. 29. Price MJ et al. Standard- vs high-dose clopidogrel based on platelet function testing after percutaneous coronary intervention: the GRAVITAS randomized trial. JAMA 2011;305(11):1097-105. 30. Wallentin L, Becker RC, Budaj A et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes undergoing coronary artery bypass surgery: results from the PLATO (Platelet Inhibition and Patient Outcomes) trial. J Am Coll Cardiol 2011;57(6):672-84. Planmark Editora Ltda. Tel. : (11) 2061-2797 www.editoraplanmark.com.br 2011 Planmark Editora Ltda. OS 2364 Todos os direitos reservados. 38

BRILINTA (ticagrelor) é um membro da classe química ciclopentiltriazolopirimidinas (CPTP), que é antagonista seletivo e reversível do receptor da adenosina difosfato (ADP), agindo sobre o receptor de ADP P2Y 12 que pode prevenir a ativação e agregação plaquetária mediada por ADP. O ticagrelor é ativo por via oral e interage reversivelmente com o receptor plaquetário de ADP P2Y 12. O ticagrelor não interage com o sítio de ligação ADP, mas sua interação com o receptor plaquetário de ADP P2Y 12 previne a transdução de sinal. Indicações: BRILINTA é indicado para a prevenção de eventos trombóticos (morte cardiovascular [CV], infarto do miocárdio [IM] e acidente vascular cerebral [AVC]) em pacientes com Síndrome Coronariana Aguda ([SCA] angina instável, infarto agudo do miocárdio sem elevação do segmento ST [IAMSSST] ou infarto agudo do miocárdio com elevação do segmento ST [IAMCSST]), incluindo pacientes tratados clinicamente, e aqueles que são tratados com intervenção coronária percutânea (ICP) ou cirurgia de revascularização do miocárdio (RM). Contraindicações: BRILINTA é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade ao ticagrelor ou a qualquer componente da fórmula. Este medicamento é contraindicado a pacientes com sangramento patológico ativo, com antecedente de hemorragia intracraniana e/ou com insuficiência hepática grave. Cuidados e Advertências: Advertências: Risco de sangramento - Assim como com outros agentes antiplaquetários, o uso de BRILINTA em pacientes com reconhecido risco aumentado de sangramento deve ser balanceado em relação ao benefício em termos de prevenção de eventos trombóticos. Não existem dados com BRILINTA em relação ao benefício hemostático de transfusões de plaquetas; BRILINTA circulante pode inibir as plaquetas transfundidas. Uma vez que a co-administração de BRILINTA com desmopressina não diminuiu o tempo de sangramento padrão, é improvável que a desmopressina seja efetiva no manuseio clínico do sangramento. Terapia antifibrinolítica (ácido aminocapróico ou ácido tranexâmico) e/ou fator VIIa recombinante pode aumentar a hemostasia. BRILINTA pode ser retomado após a causa de sangramento ter sido identificada e controlada. Cirurgia - Se um paciente necessita de cirurgia, os médicos devem considerar o perfil clínico de cada paciente, bem como os benefícios e riscos da terapia antiplaquetária continuada determinando quando a interrupção do tratamento BRILINTA deve ocorrer. Pacientes com insuficiência hepática moderada - É aconselhada cautela em pacientes com insuficiência hepática moderada, pois não há estudos com BRILINTA nesses pacientes. Pacientes com risco de eventos bradicárdicos - Devido a experiência clínica limitada nestes pacientes, recomenda-se precaução. Dispneia - Dispneia, geralmente de leve a moderada e frequentemente de resolução espontânea sem a necessidade de descontinuação do tratamento, foi relatada em pacientes tratados com BRILINTA (aproximadamente 13,8%). Outros - A co-administração de ticagrelor com altas doses de ácido acetilsalicílico (>300 mg) não é recomendada. Descontinuações - Os pacientes que requerem a descontinuação de BRILINTA estão em risco aumentado para eventos cardíacos. A descontinuação prematura do tratamento deve ser evitada.. Gravidez: Categoria B - Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. (vide bula completa do produto). Interações medicamentosas: Efeitos de outros medicamentos em BRILINTA - Medicamentos metabolizados pela CYP3A4 - potentes inibidores da CYP3A4: a co-administração de cetoconazol com ticagrelor aumentou a C max e AUC de ticagrelor igual a 2,4 vezes e 7,3 vezes, respectivamente. A C max e AUC do metabólito ativo foram reduzidas em 89% e 56%, respectivamente. Outros potentes inibidores da CYP3A4, devem ter efeitos similares e não devem ser administrados concomitantemente com BRILINTA ). - indutores da CYP3A4: a co-administração de rifampicina com ticagrelor diminuiu a C max e AUC de ticagrelor em 73% e 86%, respectivamente. A C max do metabólito ativo foi inalterada e a AUC diminuiu em 46%, respectivamente. Outros indutores da CYP3A4 devem diminuir a exposição ao ticagrelor e poderiam resultar em eficácia reduzida de BRILINTA. Efeitos de BRILINTA em outros medicamentos - Medicamentos metabolizados pela CYP3A4 - a co-administração de ticagrelor com sinvastatina aumentou a C max da sinvastatina em 81% e a AUC em 56% e aumentou a C max em 64% e a AUC em 52% da sinvastatina ácida, com alguns aumentos individuais iguais a 2 a 3 vezes. Consideração de significância clínica deve ser dada referente a magnitude e variação de alterações na exposição a sinvastatina em pacientes que requerem mais de 40 mg de sinvastatina. Não houve efeito da sinvastatina nos níveis plasmáticos de ticagrelor. BRILINTA pode ter efeito similar sobre a lovastatina, mas não é esperado ter um efeito clinicamente significativo sobre outras estatinas. - digoxina (substrato da GpP glicoproteína P): a administração concomitante de ticagrelor aumentou a C max da digoxina em 75% e a AUC em 28%. Portanto, monitoramento laboratorial e/ou clínico adequado é recomendado quando da administração de medicamentos dependentes da GpP glicoproteína P de índice terapêutico estreito como a digoxina concomitantemente com BRILINTA (vide bula completa do produto). Reações adversas: As seguintes reações adversas foram identificadas nos estudos com BRILINTA : Reação muito comum: hiperuricemia, dispneia. Reação comum: cefaléia, tontura, vertigem, epistaxe, dor abdominal, constipação, diarreia, dispepsia, hemorragia gastrointestinal, náusea, vômito, sangramento dérmico ou subcutâneo, rash, prurido, sangramento do trato urinário, creatinina sanguínea aumentada, hemorragia pós-procedimento (vide bula completa do produto). Posologia: O tratamento de BRILINTA deve ser iniciado com uma dose única de 180 mg (dois comprimidos de 90 mg) e então continuada com a dose de 90 mg duas vezes ao dia. Os pacientes que estiverem utilizando BRILINTA devem também tomar ácido acetilsalicílico diariamente a menos que especificamente contraindicado. Após uma dose inicial de ácido acetilsalicílico, BRILINTA deve ser utilizado com uma dose de manutenção de 75-150 mg de ácido acetilsalicílico. O tratamento é recomendado por pelo menos 12 meses, exceto se a interrupção do BRILINTA for clinicamente indicada. Em pacientes com Síndrome Coronariana Aguda (SCA), a interrupção prematura com qualquer terapia antiplaquetária, incluindo BRILINTA, poderia resultar em um aumento do risco de morte cardiovascular ou infarto do miocárdio devido a doença subjacente do paciente. Superdose: Atualmente não há antídoto para reverter os efeitos do BRILINTA e não é esperado que BRILINTA seja dialisável. O tratamento da superdose deve seguir a prática médica local padrão. O efeito esperado da dose excessiva de BRILINTA é a duração prolongada do risco de sangramento associado com a inibição plaquetária. Se ocorrer sangramento, devem ser tomadas medidas de suporte apropriadas. O ticagrelor é bem tolerado em doses únicas de até 900 mg. A toxicidade gastrointestinal foi dose-limitante em um único estudo de aumento de dose. Outros efeitos adversos significativos que podem ocorrer com a superdosagem incluem dispneia e pausas ventriculares. Em caso de superdosagem, deve-se observar os efeitos adversos potenciais e considerar o monitoramento ECG. Apresentação(ões): Comprimidos revestidos de 90 mg em embalagens com 20, 30 ou 60 comprimidos.. USO ADULTO ACIMA DE 18 ANOS DE IDADE. USO ORAL. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. Para maiores informações, consulte a bula completa do produto. (BRL002a) AstraZeneca do Brasil Ltda., Rod. Raposo Tavares, Km 26,9 - Cotia SP - CEP 06707-000 Tel.: 0800-0145578. www.astrazeneca.com.br BRILINTA. MS 1.1618.0238