DEFINIÇÃO DE MARGENS PARA ÓRGÃOS DE RISCO E SUA RELAÇÃO COM COMPLICAÇÕES AGUDAS E TARDIAS DA RADIOTERAPIA CONFORMACIONADA EM CÂNCER DE PRÓSTATA

RODRIGO SOUZA DIAS DEFINIÇÃO DE MARGENS PARA ÓRGÃOS DE RISCO E SUA RELAÇÃO COM COMPLICAÇÕES AGUDAS E TARDIAS DA RADIOTERAPIA CONFORMACIONADA EM CÂNCER DE PRÓSTATA Tese apresentada à Universidade Federal de São Paulo Escola Paulista de Medicina para obtenção do Título de Doutor em Ciências. Orientadora: Profa. Dra. Helena Regina Comodo Segreto Co-orientador: Prof. Dr. Roberto Araujo Segreto SÃO PAULO 2011

Dias, Rodrigo Souza Definição de margens para órgãos de risco e sua relação com complicações agudas e tardias da radioterapia conformacionada em câncer de próstata/ Rodrigo Souza Dias. -- São Paulo, 2011. x, 68f. Tese (Doutorado) Universidade Federal de São Paulo. Escola Paulista de Medicina. Programa de Pós-Graduação em Radiologia e Ciências Radiológicas. Título em inglês: Defining margins for organs at risk and its correlation with acute and late complications of conformal radiotherapy for prostate cancer 1. Câncer de próstata. 2. Radioterapia conformacionada. 3. Complicações agudas e tardias. Copyright 2011 by Rodrigo Souza Dias

UNIVERSIDADE FEDERAL DE SÃO PAULO ESCOLA PAULISTA DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE DIAGNÓSTICO POR IMAGEM Chefe do Departamento: Prof. Dr. Sergio Aron Ajzen Coordenador da Pós-Graduação: Prof. Dr. Giuseppe D Ippolito iii

À minha esposa, aos meus pais e ao meu irmão, pelo apoio e pelo incentivo constante, em quem encontrei ânimo para me dedicar a tantas horas de pesquisa e de coleta de dados. iv

Agradecimentos À Profa. Dra. Helena Regina Comodo Segreto, responsável pelo laboratório de Radioterapia Experimental da Unifesp-EPM, pelo apoio, incentivo, colaboração durante o trabalho e grande amizade. Ao Prof. Dr. Roberto Araujo Segreto, pela orientação dedicada, participante de cada etapa do trabalho e sempre disponível. Ao Dr. Adelmo José Giordanni, pelo apoio e fundamental participação na realização dos tratamentos. Aos Drs. Geison Moreira Freire, Cejana Casimiro de Deus, Ana Paula Diniz Fortuna, Carina Potamianos, Ravenna Nogueira, Paulo Gustavo de Souza e Paulo Lázaro de Moraes, pelo grande auxílio e colaboração no tratamento e seguimento dos pacientes. À enfermeira Patrícia, à equipe de enfermagem, de técnicos e de secretárias do Setor de Radioterapia da Unifesp-EPM, pelo grande auxílio e pela colaboração durante o tratamento dos pacientes. À Sra. Marisa Cuckier pela revisão do trabalho. A todos os amigos que, direta ou indiretamente, colaboraram na execução deste trabalho. v

Sumário Dedicatória... Agradecimentos... Listas... Resumo... iv v vii xiii 1 INTRODUÇÃO... 1 1.1 Objetivo... 4 2 REVISÃO DA LITERATURA... 5 3 MÉTODOS... 10 3.1 Aplicação de margens e delimitação do PRV... 15 3.2 Análise estatística... 16 4 RESULTADOS... 18 4.1 Avaliação da movimentação de bexiga e reto... 18 4.2 Características demográficas... 20 4.3 Características tumorais e do tratamento... 21 4.4 Complicações do tratamento... 22 4.4.1 Alterações urinárias agudas e tardias... 22 4.4.2 Alterações gastrointestinais agudas e tardias... 25 4.4.3 Fatores de risco para complicações... 27 5 DISCUSSÃO... 43 6 CONCLUSÕES... 52 7 ANEXOS... 53 8 REFERÊNCIAS... 57 Abstract Bibliografia consultada vi

Lista de figuras Figura 1 Simulador Acuity usado no planejamento dos pacientes... 12 Figura 2 Figura 3 Figura 4 Figura 5 DRR anterior utilizada para delimitação dos limites superior, inferior e laterais de bexiga e laterais do reto... 13 DRR lateral utilizada para delimitação dos limites anterior e posterior de bexiga e reto... 14 Porcentagens de pacientes com volume de bexiga maior e menor na tomografias sequenciais em relação ao exame inicial... 19 Porcentagens de pacientes com volume de reto maior e menor na tomografias sequenciais em relação ao exame inicial... 19 Figura 6 Frequência de complicações urinárias agudas, conforme graduação... 22 Figura 7 Frequência de complicações urinárias agudas, de intensidade leve e moderada/grave... 22 Figura 8 Frequência de complicações urinárias tardias, conforme graduação... 23 Figura 9 Frequência de complicações urinárias tardias, de intensidade leve e moderada/grave... 23 Figura 10 Estimativa de Kaplan-Meier para sobrevida livre de complicações urinárias grau 2... 24 Figura 11 Frequência de complicações gastrointestinais agudas, conforme graduação... 25 Figura 12 Frequência de complicações gastrointestinais agudas, de intensidade leve e moderada/grave... 25 Figura 13 Frequência de complicações gastrointestinais tardias, conforme graduação... 26 Figura 14 Frequência de complicações gastrointestinais tardias, de intensidade leve e moderada/grave... 26 Figura 15 Estimativa de Kaplan-Meier para sobrevida livre de complicações gastrointestinais grau 2... 27 vii

Figura 16 Dose na bexiga em relação às complicações urinária agudas... 33 Figura 17 Dose na bexiga em relação às complicações urinárias tardias... 33 Figura 18 Dose no PRV da bexiga em relação às complicações urinárias agudas... 35 Figura 19 Dose no PRV da bexiga em relação às complicações urinárias tardias... 35 Figura 20 Dose no reto em relação às complicações gastrointestinais agudas... 37 Figura 21 Dose no reto em relação às complicações gastrointestinais tardias... 38 Figura 22 Dose no PRV do reto em relação às complicações gastrointestinais agudas... 40 Figura 23 Dose no PRV do reto em relação às complicações gastrointestinais tardias... 41 viii

Lista de quadros e tabelas Quadro 1 Estadiamento T para Câncer de Próstata, conforme AJCC 6ª edição... 11 Quadro 2 Complicações gastrointestinais e urinárias, conforme CTC v2.0... 15 Tabela 1 Medidas-resumo da movimentação de bexiga e reto... 18 Tabela 2 Características demográficas dos pacientes em estudo... 20 Tabela 3 Características tumorais e do tratamento... 21 Tabela 4 Distribuição dos indivíduos, segundo tipo de complicação urinária aguda... 28 Tabela 5 Distribuição dos indivíduos, segundo tipo de complicação urinárias tardias... 29 Tabela 6 Complicações urinárias tardias, segundo tipo de complicação urinária aguda... 29 Tabela 7 Distribuição dos indivíduos, segundo tipo de complicação gastrointestinais agudas... 30 Tabela 8 Distribuição dos indivíduos, segundo tipo de complicação gastrointestinais tardias... 31 Tabela 9 Tabela 10 Tabela 11 Tabela 12 Tabela 13 Complicações gastrointestinais tardias, segundo tipo de complicação gastrointestinal aguda... 31 Medidas-resumo das doses em 30% e 60% da bexiga e volume da bexiga, segundo tipo de complicação urinária aguda... 32 Medidas-resumo das doses em 30% e 60% da bexiga e volume da bexiga, segundo tipo de complicação urinária tardia... 32 Medidas-resumo das doses em 30% e 60% do PRV da bexiga e volume PRV da bexiga, segundo tipo de complicação urinária aguda... 34 Medidas-resumo das doses em 30% e 60% do PRV da bexiga e volume PRV da bexiga, segundo tipo de complicação urinária tardia... 34 ix

Tabela 14 Tabela 15 Tabela 16 Tabela 17 Tabela 18 Tabela 19 Medidas-resumo das doses em 10%, 25%, 40% e 60% do reto e volume do reto, segundo tipo de complicação gastrointestinal aguda... 36 Medidas-resumo das doses em 10%, 25%, 40% e 60% do reto e volume do reto, segundo tipo de complicação gastrointestinal tardia... 36 Medidas-resumo das doses em 10%, 25%, 40% e 60% do PRV do reto e volume do PRV do reto, segundo tipo de complicação gastrointestinal aguda... 39 Medidas-resumo das doses em 10%, 25%, 40% e 60% do PRV do reto e volume do PRV do reto, segundo tipo de complicação gastrointestinal tardia... 39 Distribuição dos indivíduos, considerando dose/volume, segundo tipo de complicação gastrointestinal aguda... 42 Distribuição dos indivíduos, considerando dose/volume, segundo tipo de complicação gastrointestinal tardia... 42 x

Lista de abreviaturas e símbolos 2D 3D AJCC BAT BEV CGI cgy cm cm 3 CTC CTV DRR DVH GTV Gy Gy/dia ICRU IGRT IMRT INCA MV mgy/min ml mm Bidimensional Tridimensional American Joint Comitee on Cancer B-mode Acquisition and Targeting Beam s Eye View Complicação gastrointestinal Centigray Centímetro Centímetros cúbicos Common Toxicity Criteria Clinical Target Volume Digitally Reconstructed Radiography Dose-Volume Histogram Gross Tumor Volume gray gray por dia International Commission on Radiation Units and Measurements Image Guided Radiation Intensity-Modulated Radiation Instituto Nacional de Câncer Megavolt Miligray por minuto Mililitros Milímetros xi

NCI NS NTCP OR PSA PRV PTV QUANTEC ROC RTOG SPSS TNM UNIFESP/EPM National Cancer Institute Não significante Normal Tissue Complication Probability Odds Ratio Antígeno Prostático Específico Planning Organ at Risk Volume Planning Target Volume Quantitative Analysis of Normal Tissue Effects in the Clinic Receiver Operating Characteristic Radiation Therapy Oncology Group Statistical Package for the Social Sciences Tumor/Node/Metastasis Universidade Federal de São Paulo/ Escola Paulista de Medicina xii

Resumo Objetivo: avaliar a movimentação de bexiga e reto, na radioterapia conformacionada em pacientes portadores de câncer de próstata e relacionar os histogramas dosevolume destes órgãos e dos mesmos acrescidos de margens, com as complicações decorrentes do tratamento. Métodos: cinquenta pacientes portadores de adenocarcinoma de próstata submetidos à radioterapia conformacionada realizaram tomografias seriadas durante o tratamento, sendo delineados os órgãos de risco, bexiga e reto, e comparados ao exame inicial. Foi obtido um valor de margem individual para cada parede da bexiga e reto, de forma a incluir 90% das variações observadas, medida esta que foi utilizada para definição de margens ao redor destas estruturas e delimitação do PRV bexiga e PRV reto no planejamento de 109 pacientes com diagnóstico de câncer de próstata, tratados no período de 2004 a 2008. O histograma dose-volume para o PRV bexiga e PRV reto foi comparado ao histograma destes órgãos sem as margens. Os dados referentes aos pacientes e ao tratamento foram correlacionados às complicações agudas e tardias, segundo os critérios do CTC v2.0. Resultados: as maiores variações observadas foram para a parede superior e anterior da bexiga e para a porção anterior do reto. Complicações urinárias e gastrointestinais tardias 2 foram presenciadas em 1,8% e em 9,2% dos casos, respectivamente. Dentre os fatores analisados, a hormonioterapia influenciou o aparecimento de complicações urinárias agudas (p=0,011) e pacientes com complicações urinárias grau 2 apresentaram uma maior probabilidade de evoluir com complicações tardias (p=0,001). A dose em 25% (p=0,011) e 40% (p=0,005) do reto e em 40% do PRV reto (p=0,012) influenciaram o aparecimento de reações gastrointestinais agudas, enquanto apenas a dose em 25% do reto (p=0,033) e a presença de complicações agudas grau 2 (p=0,018) constituíram fator prognóstico para o desenvolvimento de complicações tardias. Conclusão: os órgãos de risco apresentam significativa movimentação interfração na radioterapia conformacionada para câncer de próstata. A dose no PRV reto se correlacionou às complicações gastrointestinais agudas e pode ser utilizada como mais uma ferramenta para predizer e minimizar o risco de aparecimento das mesmas. xiii

1 INTRODUÇÃO O câncer de próstata é a neoplasia maligna visceral mais frequente no sexo masculino, nos EUA, com uma incidência aproximada de 170 para cada 100 mil homens 1. No Brasil, segundo dados do INCA, são estimados 52.350 novos casos para o ano de 2010 2. Nos últimos 20 anos, a incidência de câncer de próstata mais do que dobrou, principalmente devido à preocupação com o diagnóstico precoce e à utilização de novos exames de detecção, entre eles o PSA 1,3. Devido à alta incidência da patologia, o screening com exame de toque retal e PSA em homens com mais de 50 anos tem sido fundamental para a redução do índice de mortalidade que se observa atualmente 1,3. Diversas estratégias terapêuticas podem ser utilizadas para pacientes portadores de câncer de próstata, entre estas a cirurgia, a criocirurgia, a hormonioterapia e a radioterapia, e muita controvérsia existe na literatura quanto à opção a ser adotada. A idade e o estádio da doença exercem grande influência na seleção do tratamento e, de uma forma geral, pode-se dizer que pacientes jovens com estádios iniciais têm probabilidade maior de serem tratados com cirurgia, ao passo que aqueles mais idosos e de doença mais avançada tendem a ser submetidos à radioterapia 4. A cirurgia (prostatectomia radical), descrita inicialmente em 1905 5, consiste na exérese completa da próstata e de sua cápsula junto com as vesículas seminais e pode ser realizada por via retropúbica ou perineal. A prostatectomia radical permite bons resultados em termos de sobrevida livre de recidiva bioquímica e apresenta como principais complicações a incontinência urinária e a impotência sexual 6,7,8. A hormonioterapia tem sido utilizada com maior frequência nos últimos anos e desempenha papel importante no tratamento da neoplasia prostática, tanto quando empregada de forma primária, quanto de forma neoadjuvante 9. As complicações variam conforme o tipo de medicação utilizada e podem provocar ginecomastia, alteração da libido, aumento de fenômenos tromboembólicos e osteoporose 10,11,12. A radioterapia constitui uma das principais modalidades terapêuticas para pacientes com diagnóstico de câncer de próstata, possibilitando bons resultados em termos de controle local e sobrevida global, além de apresentar índices semelhantes de falha quando comparada à cirurgia 13,14,15,16.

2 Na década de 1970 a 1980, a radioterapia em próstata era realizada com a utilização de planejamento 2D com campos de irradiação baseados em referências ósseas. Geralmente os pacientes eram irradiados com técnica de quatro campos (ântero-posterior, póstero-anterior e látero-laterais) até doses de 45 Gy e, posteriormente, dois arcos eram empregados até doses de 70 Gy 4. Com o advento de exames de imagem e com a evolução dos sistemas de planejamento, a radioterapia conformacionada 3D foi criada em 1983. Esta técnica permite a delineação do tumor e dos órgãos de risco adjacentes a este e propiciou grande avanço para o médico radioterapeuta, pois possibilita melhor definição do volume a ser tratado por meio da utilização da imagem da tomografia computadorizada. Além disto, o planejamento 3D permite a utilização de maior número de campos e avaliação das doses de radiação nos órgãos críticos, também conhecido como histograma dose-volume (DVH) 17. Com a publicação de um estudo randomizado em que pacientes tratados com 70 Gy apresentaram sobrevida livre de falha bioquímica de 64%, comparado a 70% no grupo tratado com 78 Gy (p=0,03), diferença esta mais evidente nos pacientes com PSA>10ng/ml, o escalonamento de dose ganhou mais importância na radioterapia em câncer de próstata 18. Porém, nesse mesmo estudo, constatou-se que o índice de complicações grau II ou maior foi mais alto no grupo que recebeu dose mais elevada. Para a realização da radioterapia com escalonamento de dose com segurança, a fim de se minimizarem as morbidades relacionadas ao tratamento, o planejamento 3D baseado na tomografia computadorizada se faz necessário 18. O planejamento tridimensional deve ser realizado com a delineação dos órgãos críticos, do tumor e dos contornos do paciente. O ICRU 50 e o ICRU 62 19 (International Commission on Radiation Units and Measurements), publicados em 1993 e 1999, introduziram nomenclaturas e definições, bem como regras para prescrição de dose, que permitiram uniformização da metodologia empregada pelos médicos radioterapeutas e físicos. Dentre os principais termos definidos pelo ICRU têm-se o Gross tumor volume (GTV), que é a extensão grosseira do tumor determinada pelo exame clínico e de imagens; o Clinical Target Volume (CTV), que engloba o GTV e os possíveis sítios de doença subclínica; e o Planning Target Volume (PTV), que consiste no CTV com margens de segurança para que a dose de radiação prescrita seja realmente administrada ao tumor 19.

3 Uma das principais preocupações que se tem na atualidade em relação à radioterapia conformacionada ou, ainda, com intensidade modulada é com a movimentação do GTV ou CTV. Desta forma, a movimentação destas estruturas, bem como as incertezas de posicionamento do paciente devem ser levadas em conta para uma definição adequada das margens a serem empregadas 20-24. Grande número de estudos utilizando a radioterapia conformacionada define o CTV (Clinical Target Volume) para os diferentes estádios e as margens de segurança que devem ser usadas ao redor da próstata e das vesículas seminais devido à movimentação destas estruturas 20-24. Da mesma forma que a definição de margens referentes à movimentação da próstata bem como das variações de posicionamento diários são importantes para o tratamento adequado do paciente, o emprego de margens para os órgãos normais adjacentes poderia ajudar a predizer com melhor eficácia os riscos de complicações para estes. Apesar de o ICRU 62 recomendar a utilização de margens para os órgãos de risco 19, definido como PRV (Planning Organ at Risk Volume), utilizando os mesmos princípios do PTV, seu emprego na prática é pouco frequente. Quando analisada a literatura, o conceito do PRV tem sido mais comumente empregado em relação à medula espinhal em planejamentos de tumores de sistema nervoso central e de cabeça e pescoço 25,26. Porém, outros estudos evidenciaram que a utilização do PRV em outras localizações também pode trazer benefício. Muren et al, em um trabalho utilizando o conceito de PRV na irradiação de próstata, observaram que a aplicação de margens ao redor do reto permitiu correlacionar melhor as complicações observadas ao histograma dose-volume, quando comparada à não aplicação de margens 27. Considerando a literatura citada, o Setor de Radioterapia da Universidade Federal de São Paulo idealizou protocolo para definir as margens adequadas para os órgãos de risco (bexiga e reto) em pacientes portadores de câncer de próstata e correlacionar o histograma dose-volume destas estruturas com e sem margens às complicações agudas e tardias decorrentes do tratamento.

4 1.1 Objetivo Avaliar a movimentação dos órgãos de risco, bexiga e reto, na radioterapia conformacionada em pacientes portadores de câncer de próstata e relacionar os histogramas dose-volume destes órgãos e dos mesmos acrescidos de margens, com as complicações agudas e tardias decorrentes do tratamento.

5 2 REVISÃO DA LITERATURA No final do século XIX, importantes acontecimentos possibilitaram grandes avanços no conhecimento científico. Em 1895, o físico alemão William Conrad Roëntgen descobriu os raios-x. Posteriormente, em 1896, o físico francês Antoine Henry Becquerel constatou que o urânio era capaz de emitir radiações penetrantes com características semelhantes às dos raios-x. Assim, Pierre e Marie Curie conduziram uma série de experimentos envolvendo o urânio e conseguiram isolar, em 1898, uma substância com dois milhões de vezes mais atividade que este, a qual chamaram de rádio 28. A terapia com rádio começou após a famosa queimadura de Becquerel que, em 1901, esqueceu um tubo contendo esta substância no bolso de seu colete. Uma semana depois deste fato, observou uma reação severa na pele que estava abaixo do tubo. Após exame da lesão, concluiu-se que era uma dermatite causada pelo rádio. Como tal material provocava resposta biológica, sugeriu-se sua utilização como agente terapêutico. Desta forma, Becquerel cedeu rádio para o Dr. Danlos do Hospital Saint Louis, que deu início à braquiterapia, com a utilização de aplicadores de superfície para o tratamento de lesões de pele 28. Seguindo a descoberta de Roëntgen, a radioterapia clínica como disciplina médica teve seu início em meados da década de 1920. Em 1922, no Congresso Internacional de Oncologia, em Paris, Coutard e Hautant demonstraram evidências que tumores avançados de laringe poderiam ser curados sem sequelas importantes induzidas pelo tratamento 29. Em 1936, Paterson publicou seus resultados no tratamento do câncer com a utilização dos raios-x 30. Na década de 1950, o surgimento de equipamentos de megavoltagem permitiu melhor distribuição da radiação no tecido e, consequentemente, possibilitou o tratamento de tumores mais profundos 31,32. Nessa mesma época, os primeiros estudos utilizando a radioterapia em tumores de próstata eram publicados 33,34. Nas décadas de 1970 e 1980, a sobrevida livre de doença em 10 anos para pacientes com câncer de próstata, pelo uso da radioterapia baseada em limites ósseos e anatômicos, variava de 42% a 69%. A preocupação com reações agudas existia

6 desde aquela época, e trabalhos evidenciavam complicações gastrointestinais e genitourinárias em até 24% dos pacientes 35-37. O advento da tomografia computadorizada na década de 1970 possibilitou um avanço importante na radioterapia, que ganhou grande impulso com o surgimento da radioterapia tridimensional. Inicialmente, os sistemas de planejamento tridimensional permitiam a utilização do Beam s Eye View (BEV) e de radiografias digitalmente reconstruídas (DRR). Com o passar do tempo tais sistemas foram sendo aprimorados, o que permitiu sua adoção em grande número de serviços como prática padrão 38,39. Trabalhos iniciais envolvendo a radioterapia tridimensional em tumores de próstata mostraram uma diminuição de complicações agudas retais e urinárias graves quando comparada à radioterapia convencional 40,41. Com a redução da morbidade pela utilização da técnica conformacionada, alguns autores propuseram a administração de doses mais altas de radiação com a intenção de obter melhor controle local. Em 1994, Leibel et al publicaram seus resultados com o escalonamento de dose, com 97% de sobrevida global em três anos para pacientes com estádio T1c e T2a, 86% para estádio T2b e 60% para estádio T2c 41. Posteriormente, Zelesfky et al, utilizando doses de 64,8 Gy a 81 Gy, observaram que os pacientes que receberam maiores doses de radiação tinham menor probabilidade de apresentar biópsia prostática positiva num período de 2,5 anos, ou mais, após o tratamento 42. Assim, inúmeros trabalhos prospectivos utilizando o escalonamento de dose passaram a ser publicados 18,43. Com o emprego de maiores doses, a preocupação em relação às complicações gastrointestinais e genitourinárias se tornou ainda mais evidente. Em 1996, Lee et al, utilizando dose no PTV de 71 Gy a 75 Gy, relataram complicações retais crônicas grau II e III em 18% dos casos e incontinência urinária em 1,3% dos pacientes 44. Boersma et al descreveram complicações gastrointestinais e urinárias tardias graus II e III em 14% e 8% dos casos, respectivamente, quando utilizada a dose de 70 Gy a 78 Gy. Além disso, foi constatada uma relação entre o histograma dose-volume e o risco de complicações 45. Zelefsky et al, utilizando doses maiores que 75,6 Gy, observaram complicações tardias gastrointestinais ou genitourinárias grau II ou maior em 16% e 15% dos pacientes 46. Em 2000, o RTOG publicou seus resultados preliminares em relação à toxicidade da radioterapia 3D para câncer de próstata. Nesse estudo foi observado que o risco relativo para desenvolvimento de cistite aguda era de 2,13 se

7 30% da bexiga recebesse dose maior ou igual a 65 Gy; e se o volume retal ultrapassasse 100 cm 3, o risco relativo para complicações retais era de 2,1 47. Uma atualização deste trabalho foi publicada em 2005, com taxa de complicações tardias grau II ou maior, gastrointestinais e genitourinárias de 30% e 33% nos pacientes que receberam doses de 78 Gy, com fração de 2 Gy/dia 43. O histograma dose-volume se mostrou uma ferramenta muito importante para avaliação da toxicidade retal e urinária 45,48. Trabalhos mostram aumento da incidência de complicações gastrointestinais graus II e III quando 25% a 30% do volume do reto recebem doses maiores que 70 Gy 49-51. Em relação à bexiga, um maior número de complicações é observado quando um volume acima do que 30% recebe dose maior que 65 Gy 48. Em estudo mais recente, foi constatada maior toxicidade vesical quando 2,9% da bexiga recebiam dose maior que 78 Gy 52. Uma preocupação constante em relação à radioterapia tridimensional em tumores de próstata é o movimento interfração e intrafração dos órgãos. Em 1995, Van Herk et al quantificaram a movimentação da próstata durante o curso da radioterapia e observaram que esta ocorria principalmente no sentido ântero-posterior, dependendo do grau de enchimento do reto, com a bexiga exercendo pouca influência, o que foi confirmado por Zelefsky et al posteriormente 53,54. Nesse mesmo ano, Roeske et al constataram movimentação da próstata de até 1 cm nos sentidos ântero-posterior e súpero-inferior e de 1 mm no sentido látero-lateral 55. Desta forma, o emprego de margens adequadas ao redor da próstata e vesículas seminais é fundamental para o sucesso terapêutico. Tinger et al, avaliando 51 tomografias de oito pacientes, recomendaram margens de 10 mm a 16 mm, e de 7 mm a 11 mm para englobar o alvo com 99% e 95% de probabilidade, respectivamente 20. Little et al, utilizando o ultrassom no modo B (BAT) diariamente, em 35 pacientes com câncer de próstata, verificaram que margens de 5,3 mm no sentido látero-lateral, e de 10,4 mm no sentido ânteroposterior e súpero-inferior seriam adequadas em 95% dos casos 56. A variação no posicionamento do reto, além de fazer com que a próstata se desloque no sentido ântero-posterior, produz uma incerteza de +/- 25% no cálculo da probabilidade de complicação no tecido normal (NTCP) para este órgão 57. A orientação para esvaziamento retal diariamente, antes da radioterapia, reduz o impacto do movimento dos órgãos nos parâmetros de dose-volume, sendo uma prática recomendada em muitos serviços 58.

8 Assim, pode-se dizer que as margens que devem ser aplicadas ao redor da próstata e vesículas seminais já estão bem estabelecidas na literatura. Porém, a definição de margens para órgão de risco, conforme sugerido pelo ICRU 62 19, ainda é assunto controverso. Considerando que os órgãos de risco podem ser classificados como em série ou paralelo, os seriais devem receber menos que a dose máxima tolerada e têm sua funcionalidade comprometida quando uma pequena parte recebe doses acima de um valor crítico, ao passo que os órgãos em paralelo toleram alguns pontos de doses altas, porém o comprometimento de sua função aumenta, proporcionalmente, quanto maior o volume que recebe doses elevadas Planejamentos baseados em tomografia computadorizada, sem considerar movimentação dos órgãos normais, podem subestimar o risco de complicações tanto para órgãos em série como para paralelos 27. Apesar de o ICRU 62 recomendar a utilização do PRV desde 1999, poucos estudos abordaram sua utilização na prática clínica. Em 2004, Muren et al, analisando 141 tomografias de pacientes com câncer de bexiga durante o curso da radioterapia, observaram que margens anteriores e posteriores ao redor do reto, de 6 mm e 5 mm, respectivamente, seriam adequadas em 90% dos pacientes. Além disso, constataram que a adição de margem anterior promoveu um aumento consistente na fração de volume que recebeu altas doses comparado ao DVH do reto sem margens 60. Stroom et al, em 2006, analisando o conceito do PRV, chegaram à conclusão de que este deveria ser aplicado principalmente para órgãos em série 61. Em 2005, Muren et al concluíram que a diferença dos parâmetros do histograma dose-volume para complicações agudas retais grau II era mais distinta quando margens ao redor do reto eram aplicadas, sendo 2 a 3 vezes mais significantes quando comparadas ao histograma para o reto apenas 27. Considerando o acima exposto, muitos autores têm se preocupado não só com a movimentação da próstata e vesículas seminais, mas também com a dose que está sendo realmente entregue ao CTV, bem como aos órgãos de risco 24,62. O advento de novas técnicas e recursos de imagem em tempo real, como a radioterapia guiada por imagem (IGRT), tem possibilitado que a dose de radiação administrada fique mais próxima ao que foi planejado, bem como uma redução das margens ao redor do CTV, minimizando as complicações agudas e tardias relacionadas ao tratamento 24,62. 59.

9 Em estudo recente em que foram realizadas tomografias diárias em pacientes que estavam recebendo radioterapia em próstata, Sripadam et al observaram que aqueles que apresentavam volume de reto maior que 100 cm 3 na tomografia de planejamento não tinham uma cobertura adequada do CTV em 38% das frações. Já naqueles que apresentavam um volume retal menor que 50 cm 3, 25% a mais de volume retal era incluso na área de maior dose. Desta forma, concluíram que o movimento retal durante as frações tem implicação tanto para a dose no CTV quanto para o reto 63.

10 3 MÉTODOS Realizou-se trabalho prospectivo com 50 pacientes portadores de adenocarcinoma de próstata, encaminhados rotineiramente pela Disciplina de Urologia para tratamento no Setor de Radioterapia da Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP/HSP) no período de dezembro de 2005 a agosto de 2007. O diagnóstico foi realizado a partir de exames clínicos, laboratoriais e pela confirmação anatomopatológica por meio de biópsia de próstata guiada por ultrassonografia transretal ou, ainda, por ressecção transuretral. O estadiamento dos pacientes incluiu radiografia de tórax em duas incidências (póstero-anterior e perfil), hemograma, análise bioquímica (PSA, transaminases, bilirrubina total e frações, gama-gt, fosfatase alcalina, creatinina, ureia, sódio e potássio), cintilografia óssea e tomografia computadorizada da pelve. Os pacientes foram estadiados pela classificação TNM 64 (Quadro 1) e estratificados em: baixo, intermediário ou alto risco, segundo grau histológico, valor do PSA e estadiamento T, conforme classificação proposta por D Amico et al 13. Os critérios para inclusão dos pacientes no estudo foram os seguintes: diagnóstico de adenocarcinoma de próstata; pacientes com idade acima ou igual a 21 anos; termo de consentimento do paciente (anexo). Os critérios de exclusão adotados foram: diagnóstico de outra malignidade, excluindo câncer de pele não melanocítico; pacientes em uso de imunossupressores; pacientes não capazes de retorno para seguimento; pacientes portadores de metástases; pacientes submetidos à prostatectomia radical ou radioterapia em pelve; pacientes portadores de doença inflamatória intestinal; pacientes cujo planejamento tridimensional tenha ultrapassado as doses de tolerância dos órgãos normais.

11 Estadiamento T (AJCC 6ª edição) Tx T0 T1 a Tumor primário não pode ser avaliado Sem evidência de tumor primário Tumor encontrado incidentalmente em 5%, ou menos, de tecido ressecado T1b Tumor encontrado incidentalmente em mais de 5% do tecido ressecado T1c T2a Tumor identificado em biópsia por agulha fina (realizada por PSA elevado) Tumor envolvendo 50%, ou menos, de um lobo T2b Tumor envolvendo mais de 50% de um lobo, mas não os dois lobos T2c T3a Tumor envolvendo ambos os lobos Extensão extracapsular T3b T4 Invasão das vesículas seminais Tumor fixado ou invadindo estruturas adjacentes, além das vesículas seminais: colo da bexiga, esfíncter externo, reto, músculos elevadores do ânus e/ou parede pélvica Quadro 1- Estadiamento T para Câncer de Próstata, conforme AJCC 6ª edição 64 Após avaliação médica inicial, os pacientes foram submetidos a um préplanejamento. Utilizou-se o simulador Acuity (Figura 1), da marca Varian, onde o paciente permaneceu em decúbito dorsal e com acessórios para sua imobilização. Localizou-se um isocentro, definido através de radiografia anterior com campo de 10 cm x 10 cm, com o centro na linha média do paciente e limite inferior na borda inferior da pube, e radiografia lateral com o limite anterior do campo de 1 cm a 1,5 cm posterior à borda anterior da pube. O isocentro foi marcado na pele dos pacientes. Posteriormente foram submetidos à tomografia computadorizada da pelve, realizada em tomógrafo da marca Philips, modelo CT Secura. O preparo para o exame incluiu aplicação de enema para esvaziamento retal e ingestão de 500 ml de água em torno de 60 minutos antes do exame com a finalidade de manter a bexiga cheia. A mesa da tomografia foi retificada com a utilização de acessório e o paciente posicionado, fazendo coincidir as referências prévias na pele com o laser do tomógrafo, no intuito de

12 reproduzir o pré-planejamento. Marcadores fiduciais foram colocados na pele do paciente para identificação do isocentro. Realizaram-se cortes tomográficos da crista ilíaca até o trocânter menor dos fêmures com espessura de 5 mm, e as imagens foram enviadas para o sistema de planejamento Eclipse no Setor de Radioterapia. Figura 1 Simulador Acuity usado no planejamento dos pacientes No sistema de planejamento, foram delineadas as articulações coxofemorais, a bexiga e o reto. As articulações coxofemorais foram desenhadas a partir do trocânter menor, incluindo a cabeça do fêmur. O reto foi desenhado desde a borda anal até a transição retossigmoide. O CTV foi definido como a próstata e terço proximal das vesículas seminais em pacientes com risco abaixo de 15% de invasão das mesmas 65. Em pacientes com maior risco de comprometimento das vesículas seminais foram delineados dois CTVs. No CTV da 1ª fase foram incluídas a próstata e as vesículas

13 seminais e, no da 2ª fase, somente a próstata 47. Para definição do PTV foram usadas margens de 1 cm, com exceção da margem posterior que foi de 8 mm. O planejamento foi realizado com 4 a 6 campos, e optou-se por aquele que apresentasse melhor histograma dose-volume para o CTV e órgãos críticos. A dose no PTV variou de 70,2 Gy a 73,8 Gy prescritos na curva de isodose de 95%. Para aqueles planejamentos realizados em 2 fases, a dose no PTV da 1ª fase foi de 50,4 Gy e no PTV 2ª fase 70,2 Gy. Para os órgãos críticos foram seguidos os valores de tolerância de dose recomendados pelo RTOG 66. O tratamento foi realizado diariamente, cinco vezes por semana, com fração de 1,8 Gy por dia, utilizando-se o Acelerador Linear Varian 600 CD com fótons de 6 MV de energia. Os pacientes foram orientados a comparecer para tratamento diário sempre com a bexiga cheia e com o reto vazio. No período entre a 10ª e a 15ª aplicação, e posteriormente entre a 25ª e a 30ª aplicação, os pacientes foram novamente submetidos à tomografia da pelve da mesma forma que o procedimento anteriormente descrito, e as imagens transferidas ao sistema de planejamento tridimensional localizado no Setor de Radioterapia. As estruturas de interesse foram delimitadas e, pela reconstrução digital (DRR), foram avaliados os limites anterior, posterior, superior, inferior e laterais da bexiga, e os limites anterior, posterior e laterais do reto em relação ao isocentro, comparados ao exame prévio, marcando as maiores variações quando presentes (Figuras 2 e 3). Figura 2 DRR anterior utilizada para delimitação dos limites superior, inferior e laterais de bexiga e laterais do reto

14 Figura 3 DRR lateral utilizada para delimitação dos limites anterior e posterior de bexiga e reto Durante o tratamento, os pacientes foram avaliados semanalmente e interrogados quanto a eventuais queixas urinárias e gastrointestinais agudas. As complicações foram classificadas, segundo critérios do CTC v2.0 67 (Common Toxicity Criteria), conforme quadro 2. Os pacientes foram avaliados um mês depois do término do tratamento, a cada três meses nos primeiros dois anos de seguimento e, após o segundo ano, semestralmente, com o objetivo de verificar a evolução clínica e a presença de complicações. Definiu-se complicação aguda até 3 meses do término da radioterapia e complicação tardia aquela a partir de 3 meses do término do tratamento 67. Após coleta de dados a respeito da movimentação dos órgãos críticos, definiu-se uma média referente à variação de posição da bexiga e do reto, independentemente do sentido da mesma. Foi também obtido um valor de margem individual para cada parede da bexiga e reto, de forma a incluir 90% das variações observadas. Esta última medida foi utilizada para definição de margens ao redor destas estruturas e delimitação do PRV bexiga e PRV reto.

15 Complicação Grau 0 Grau 1 Grau 2 Grau 3 Grau 4 Proctite Nenhuma Aumento do número de evacuações, laivos de sangue às evacuações ou desconforto retal, não necessitando de medicações Sangramento retal Nenhuma Leve, sem necessidade de medicação ou de transfusão Aumento do número de evacuações, sangramento, descarga mucosa ou desconforto retal, necessitando de medicações, fissura anal Hematúria Nenhuma Apenas microscópico Sangramento visível intermitente, coágulos Disúria Nenhuma Sintomas leves, sem necessidade de intervenção Incontinência Nenhuma Associado a tosse, espirro, etc Frequência urinária/ urgência Nenhuma Aumento da frequência ou noctúria duas vezes acima do normal Aumento do número de evacuações, diarreia, necessitando de suporte parenteral, sangramento retal, necessitando de transfusão, ou descarga mucosa persistente, necessitando de fraldas Persistente, Sangramento necessitando de medicação anal ou de interrupção do tratamento sem Sintomas aliviam com terapia Espontânea com algum controle retal que necessite de transfusão sanguínea Persistente, pode necessitar de sondagem vesical, instrumentação ou transfusão Perfuração, sangramento ou necrose, ou outra complicação com risco de morte que necessite de intervenção cirúrgica Sangramento catastrófico, que necessite de intervenção não eletiva Necessidade de cirurgia aberta, ou necrose, ou ulceração da bexiga Sintomas não melhoram, mesmo com terapia - Sem controle (na ausência de fístula). Aumento da Intervalos menores frequência duas que uma hora, ou vezes acima do urgência, ou normal, mas com necessitando de intervalos maiores sondagem vesical que uma hora - - Quadro 2- Complicações gastrointestinais e urinárias conforme CTC v2.0 3.1 APLICAÇÃO DE MARGENS E DELIMITAÇÃO DO PRV Para obtenção dos histogramas dose-volume do PRV bexiga e PRV reto, foram aplicadas as margens determinadas para a bexiga e reto no planejamento dos pacientes previamente selecionados (n=50) e também em 59 pacientes portadores de adenocarcinoma de próstata submetidos à radioterapia conformacionada entre 2004 e 2008. Para seleção desses pacientes utilizaram-se os mesmos critérios de inclusão e exclusão descritos inicialmente. Os dados referentes aos 109 pacientes (idade, presença de diabetes mellitus e hipertensão) e ao tratamento (uso de hormonioterapia,

16 classificação de risco, dose de radioterapia, número de campos utilizados, complicações agudas e tardias) foram obtidos a partir da revisão dos prontuários. Os dados referentes aos pacientes e ao tratamento foram correlacionados às complicações agudas e tardias, segundo os critérios do CTC v2.0 67. 3.2 ANÁLISE ESTATÍSTICA Todos os dados foram submetidos inicialmente à análise descritiva. Para as variáveis de natureza quantitativa foram calculadas medidas-resumo, como média, valor mínimo, valor máximo, desvio-padrão e percentis (BUSSAB e MORETTIN, 2006). As variáveis de natureza qualitativa foram analisadas por meio do cálculo de frequências absolutas e relativas (BUSSAB e MORETTIN, 2006). Para o estudo da associação entre a presença de complicações gastrointestinais e urinárias e a utilização de hormonioterapia, hipertensão arterial sistêmica e diabetes mellitus foram utilizados o teste de qui-quadrado de Pearson e o teste exato de Fisher (AGRESTI, 1990). Para comparar a variável dose de radiação em relação à presença de complicações urinárias e gastrointestinais foram calculadas medidas resumo e construídos box-plots. Os testes t-student (BUSSAB e MORETTIN, 2006) e de Mann- Whitney (SIEGEL, 2006) foram empregados para avaliar as variáveis referentes às complicações em relação à idade, volume de bexiga e de reto, e dose (reto, bexiga, PRV reto e PRV bexiga ). Para estimar as curvas de sobrevivência de interesse em relação à sobrevida livre de complicação foram construídas curvas de Kaplan-Meier. Os box-plots são gráficos que apresentam a distribuição dos valores, tomando a mediana como referência. São construídas caixas, cuja mediana é representada por uma linha no interior das mesmas. Essas caixas representam os valores do intervalo interquartil, referentes aos valores compreendidos entre o percentil 25 e o percentil 75. Desta forma, 50% dos valores centrais da distribuição encontram-se na média. Na parte superior e na inferior dessas caixas, são traçadas as chamadas cercas, que representam os limites superior e inferior, respectivamente. O limite superior é calculado pela soma do valor do percentil 75 com uma vez e meia o valor do

17 intervalo interquartil, sendo traçado somente até o valor máximo existente no banco de dados que se encontre nesse limite. O limite inferior, por analogia, é calculado segundo a subtração de uma vez e meia o interquartil do percentil 25, sendo traçado até o valor mínimo existente no banco de dados. Em todas as conclusões obtidas a partir das análises inferenciais foi utilizado o nível de significância α igual a 5%, assinalando-se com um asterisco os valores significantes e pela indicação (NS) os não significantes. Os dados foram digitados em planilhas do Excel 2007 for Windows para o adequado armazenamento das informações. As análises estatísticas foram realizadas com o software Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) versão 15.0 for Windows e R-Program versão 2.9.2.

18 4 RESULTADOS 4.1 Avaliação da movimentação da bexiga e reto A média e desvio-padrão, variação mínima e máxima da movimentação das paredes anterior, posterior, laterais, superior e inferior da bexiga e das paredes anterior, posterior e laterais do reto, bem como dos volumes dos mesmos estão representados na tabela 1. TABELA 1 - MEDIDAS-RESUMO DA MOVIMENTAÇÃO DA BEXIGA E RETO Média Mín m Máx n Desvio-padrão Percentil 90% Bex ant a (cm) 1,29 0,02 4,07 0,96 1,26 Bex post b (cm) 0,86 0,00 3,91 0,72 0,68 Bex sup c (cm) 2,18 0,00 7,53 1,84 2,21 Bex inf d (cm) 0,41 0,00 1,14 0,28 0,62 Bex D e (cm) 0,57 0,00 2,47 0,50 0,50 Bex E f (cm) 0,62 0,00 1,85 0,49 0,57 Bex vol g (cm 3 ) 153,53 0,60 544,50 127,82 348,70 Reto ant h (cm) 0,86 0,00 3,43 0,84 1,10 Reto post i (cm) 0,31 0,00 1,58 0,27 0,40 Reto D j (cm) 0,41 0,00 4,24 0,48 0,55 Reto E k (cm) 0,33 0,00 1,37 0,24 0,48 Reto vol l (cm 3 ) 28,61 0,10 206,90 35,74 60,97 a diferença absoluta da parede anterior da bexiga c diferença absoluta da parede superior da bexiga e diferença absoluta da parede lateral direita da bexiga g diferença absoluta do volume da bexiga i diferença absoluta da parede posterior do reto k diferença absoluta da parede lateral esquerda do reto m menor diferença absoluta b diferença absoluta da parede posterior da bexiga d diferença absoluta da parede inferior da bexiga f diferença absoluta da parede lateral esquerda da bexiga h diferença absoluta da parede anterior do reto j diferença absoluta da parede lateral direita do reto l diferença absoluta do volume do reto n maior diferença absoluta

19 As comparações entre os volumes de bexiga e reto nas tomografias sequenciais em relação ao exame inicial utilizado para o planejamento estão representadas nas figuras 4 e 5. % de pacientes Figura 4- Porcentagens de pacientes com volumes de bexiga maior e menor nas tomografias sequenciais em relação ao exame inicial % de pacientes Figura 5- Porcentagens de pacientes com volumes de reto maior e menor nas tomografias sequenciais em relação ao exame inicial

20 4.2 Características demográficas A amostra da presente pesquisa foi composta por 109 indivíduos com idade variando de 47 anos a 80 anos, com mediana de 67 anos. Vinte e sete pacientes (24,8%) eram portadores de diabetes mellitus e 71 (65,1%) apresentavam hipertensão arterial sistêmica (Tabela 2). TABELA 2: CARACTERÍSTICAS DEMOGRÁFICAS DOS PACIENTES EM ESTUDO Frequência Porcentagem Diabetes mellitus Não 82 75,2% Sim 27 24,8% Hipertensão arterial sistêmica Não 38 34,9% Sim 71 65,1% Idade < 50 anos 2 1,8% 50-60 anos 15 13,8% 60-70 anos 48 44,0% 70 anos 44 40,4%

21 4.3 Características tumorais e do tratamento A hormonioterapia foi realizada em 59 (54,1%) indivíduos. Em relação à classificação de risco, 22 pacientes (20,2%) foram classificados como baixo; 38 (34,8%), como risco intermediário; e 49 (45.0%), como alto risco. A dose de radioterapia no PTV mais frequentemente utilizada foi de 72 Gy (75,2%). Em 55% dos casos foram utilizados 6 campos de irradiação e combinação de 4, 5 ou 6 campos foi empregada em 39,5%. O seguimento variou de 6 meses a 54 meses, com mediana de 26 meses (Tabela 3). TABELA 3: CARACTERÍSTICAS TUMORAIS E DO TRATAMENTO Frequência Porcentagem Hormonioterapia Não 50 45,9% Sim 59 54,1% Classificação de risco Baixo 22 20,2% Intermediário 38 34,8% Alto 49 45,0% Dose PTV 70,2 Gy 6 5,5% 72,0 Gy 82 75,2% 73,8 Gy 21 19,3% Número de campos utilizados 5 campos 6 5,5% 6 campos 60 55,0% Outros 43 39,5% Tempo de seguimento 6 meses 54 meses (mediana: 26 meses)

Número de pacientes Número de pacientes 22 4.4 Complicações do tratamento 4.4.1 Alterações urinárias agudas e tardias Em relação às alterações urinárias agudas, complicação grau I foi a mais comumente observada (40,3%). Quanto às complicações urinárias tardias, apenas 1,8% dos pacientes desenvolveu complicação Grau 2 (figuras 6 a 9). Figura 6- Frequência de complicações urinárias agudas, conforme graduação 63,3% 36,7% Figura 7- Frequência de complicações urinárias agudas, de intensidade leve e moderada/grave

Número de pacientes Número de pacientes 23 Figura 8- Frequência de complicações urinárias tardias, conforme graduação Figura 9- Frequência de complicações urinárias tardias, de intensidade leve e moderada/grave

Sobrevida 24 A sobrevida atuarial livre de complicações urinárias superiores ou iguais a grau 2 pode ser observada na figura 10. Sobrevida livre de complicações urinárias Grau 2 1,0 Survival Função de Function sobrevida Censored Censurado 0,8 0,6 0,4 Considerando 0,2 0,0 0 10 20 30 40 50 60 Tempo (meses) Figura 10- Estimativa de Kaplan Meier para sobrevida livre de complicações urinárias grau 2

Número de pacientes Número de pacientes 25 4.4.2 Alterações gastrointestinais agudas e tardias Em 70,6% dos pacientes do presente estudo não foram observadas alterações agudas, enquanto 9,2% desenvolveram alterações tardias grau 2 (figuras 11 a 14). Figura 11- Frequência de complicações gastrointestinais agudas, conforme graduação Figura 12- Frequência de complicações gastrointestinais agudas, de intensidade leve e moderada/grave

Número de pacientes Número de pacientes 26 Figura 13- Frequência de complicações gastrointestinais tardias, conforme graduação Figura 14- Frequência de complicações gastrointestinais tardias, de intensidade leve e moderada/grave

Sobrevida 27 A sobrevida atuarial livre de complicações gastrointestinais superiores ou iguais a grau 2 pode ser observada na figura 15. Sobrevida livre de complicações gastro-intestinais Grau 2 1,0 Survival Função de Function sobrevida Censored Censurado 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0 10 20 30 40 50 60 Tempo (meses) Figura 15- Estimativa de Kaplan Meier para sobrevida livre de complicações gastrointestinais grau 2 4.4.3 Fatores de risco para complicações A partir de análise univariada procurou-se identificar possíveis fatores de risco para o aparecimento de complicações urinárias e gastrointestinais moderadas e graves ( grau 2), conforme apresentado nas Tabelas 4 a 9. Observou-se que os pacientes que receberam hormonioterapia tiveram aproximadamente duas vezes maior probabilidade de apresentar complicação urinária aguda grau 2 em comparação àqueles que foram submetidos à radioterapia exclusiva (p=0,011). A presença de diabetes mellitus, hipertensão arterial sistêmica e a idade não influenciaram o

28 aparecimento de complicações moderadas e graves. A presença de complicações agudas acima ou igual a grau 2 constituíram fator prognóstico para a presença de complicações tardias. TABELA 4: DISTRIBUIÇÃO DOS INDIVÍDUOS, SEGUNDO TIPO DE COMPLICAÇÃO URINÁRIA AGUDA Complicações urinárias agudas < Grau 2 (n=69) Grau 2 (n=40) total (n=109) p Diabetes mellitus não 49 (71,0%) 33 (82,5%) 82 (75,2%) 0,181 b sim 20 (29,0%) 7 (17,5%) 27 (24,8%) Hipertensão arterial sistêmica não 24 (34,8%) 14 (35,0%) 38 (34,9%) 0,982 b sim 45 (65,2%) 26 (65,0%) 71 (65,1%) Hormonioterapia não 38 (55,1%) 12 (30,0%) 50 (45,9%) 0,011* b sim 31 (44,9%) 28 (70,0%) 59 (54,1%) Idade (anos) média 66,3 67,0 66,6 0,632 c mediana 67,0 67,5 67,0 mínimo 47,0 50,0 47,0 máximo 79,0 80,0 80,0 desvio-padrão 7,3 7,1 7,2 b teste de qui-quadrado de Pearson, c teste t-student para amostras independentes

29 TABELA 5: DISTRIBUIÇÃO DOS INDIVÍDUOS, SEGUNDO TIPO DE COMPLICAÇÃO URINÁRIA TARDIA Complicações urinárias tardias < Grau 2 (n=107) Grau 2 (n=2) total (n=109) p Diabetes mellitus não 80 (74,8%) 2 (100%) 82 (75,2%) >0,999 a sim 27 (25,2%) - 27 (24,8%) Hipertensão arterial sistêmica não 36 (33,6%) 2 (100%) 38 (34,9%) 0,119 a sim 71 (66,4%) - 71 (65,1%) Hormonioterapia não 50 (46,7%) - 50 (45,9%) 0,499 a sim 57 (53,3%) 2 (100%) 59 (54,1%) Idade (anos) média 66,5 71,0 66,6 0,386 c mediana 67,0 71,0 67,0 mínimo 47,0 70,0 47,0 máximo 80,0 72,0 80,0 desvio-padrão 7,3 1,4 7,2 a teste exato de Fisher, c teste t-student para amostras independentes TABELA 6: COMPLICAÇÕES URINÁRIAS TARDIAS, SEGUNDO TIPO DE COMPLICAÇÃO URINÁRIA AGUDA Complicações urinárias tardias Não (n=65) Sim (n=44) total (n=109) p Complicações urinárias agudas < Grau 2 50 (76,9%) 19 (43,2%) 69 (63,3%) 0,001* a Grau 2 15 (23,1%) 25 (56,8%) 40 (36,7%) a teste exato de Fisher

30 TABELA 7: DISTRIBUIÇÃO DOS INDIVÍDUOS, SEGUNDO TIPO DE COMPLICAÇÃO GASTROINTESTINAL AGUDA Complicações gastrointestinais agudas < Grau 2 (n=96) Grau 2 (n=13) total (n=109) p Diabetes mellitus não 71 (74,0%) 11 (84,6%) 82 (75,2%) 0,512 a sim 25 (26,0%) 2 (15,4%) 27 (24,8%) Hipertensão arterial sistêmica não 34 (35,4%) 4 (30,8%) 38 (34,9%) >0,999 a sim 62 (64,6%) 9 (69,2%) 71 (65,1%) Hormonioterapia não 44 (45,8%) 6 (46,2%) 50 (45,9%) 0,983 b sim 52 (54,2%) 7 (53,8%) 59 (54,1%) Idade (anos) média 66,4 67,7 66,6 0,559 c mediana 67,0 71,0 67,0 mínimo 47,0 49,0 47,0 máximo 80,0 78,0 80,0 desvio-padrão 6,9 9,7 7,2 a teste exato de Fisher, b teste de qui-quadrado de Pearson, c teste t-student para amostras independentes