SÍLVIA MOREIRA FEITOSA

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1 SÍLVIA MOREIRA FEITOSA ANÁLISE COMPARATIVA DOS HISTOGRAMAS DE DOSE E VOLUME ENTRE PLANEJAMENTOS CONFORMACIONADOS E NÃO CONFORMACIONADOS EM CÂNCER DE PRÓSTATA Tese apresentada à Universidade Federal de São Paulo Escola Paulista de Medicina para obtenção do Título de Mestre em Ciências. Orientador: Prof. Dr. Roberto Araujo Segreto Co-orientador: Profa. Dra. Helena Regina Cômodo Segreto SÃO PAULO 2007

2 Feitosa, Sílvia Moreira Análise comparativa dos histogramas de dose e volume entre planejamentos conformacionados e não conformacionados em câncer de próstata / Sílvia Moreira Feitosa. -- São Paulo, xi, 44f. Tese (Mestrado) Universidade Federal de São Paulo. Escola Paulista de Medicina. Programa de Pós-graduação em Radiologia e Ciências Radiológicas. Título em inglês: Comparative analysis of dose-volume histograms between conformal and non conformal plannings for prostate cancer. 1. Câncer de próstata. 2. Histograma de dose e volume. 3. Planejamento conformacionado. 4. Planejamento não conformacionado. Copyright 2007 by Sílvia Moreira Feitosa

3 UNIVERSIDADE FEDERAL DE SÃO PAULO ESCOLA PAULISTA DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE DIAGNÓSTICO POR IMAGEM Chefe do Departamento: Prof. Dr. Sergio Ajzen Coordenador da Pós-graduação: Prof. Dr. Giuseppe D Ippolito iii

4 Dedico este trabalho aos meus pais, por todo incentivo na minha formação e às minhas irmãs pelo carinho e compreensão dedicados nesta jornada. iv

5 Agradecimentos Ao Prof. Dr. Roberto Araujo Segreto, pelo incentivo, disponibilidade e dedicação na elaboração deste trabalho. À Profa. Dra. Helena Regina Cômodo Segreto, pelo apoio e incentivo durante este trabalho. Ao físico Adelmo José Giordani, pelas orientações e contribuição na execução deste trabalho. Ao Dr. Rodrigo Souza Dias, pelo apoio e colaboração. Aos Drs. Geison Moreira Freire, Cejana Casimiro de Deus, Silvia Claudia Braga e Ana Paula Fortuna, pela amizade e apoio. Aos colegas Dr. Antonio Borba, Dra Giovana Borba, Dr Ronald Coelho e Dra Janise Moreno, pelo apoio indispensável à elaboração deste trabalho. À Professora de língua portuguesa Socorro Monteiro, pela correção deste trabalho. À Professora de estatística Dra. Yara Juliano, pela análise estatística do trabalho. A todos que direta ou indiretamente contribuíram para a realização deste trabalho. v

6 Sumário Dedicatória... Agradecimentos... Listas... Resumo... iv v vii xi 1 INTRODUÇÃO Objetivo REVISÃO DA LITERATURA MÉTODOS Casuística Critérios de inclusão Métodos de planejamento Pré-planejamento Tomografia de planejamento Delineação de volumes alvos Delineação de órgãos de interesse Técnicas de planejamento Métodos de avaliação Análise estatística RESULTADOS DISCUSSÃO CONCLUSÃO ANEXOS REFERÊNCIAS Abstract Bibliografia consultada vi

7 Lista de figuras Figura 1 Posição do paciente no pré-planejamento no simulador Acuity Figura 2 Campo anterior Figura 3 Campo lateral Figura 4 Figura 5 Figura 6 Figura 7 Figura 8 Figura 9 Figura 10 Figura 11 Imagem do planejamento não conformacionado SSD na primeira fase com distribuição da percentagem de isodose em 4 campos Imagem do planejamento não conformacionado SSD na segunda fase com distribuição da percentagem de isodose em 2 arcos isocêntricos de 120 com intervalo de 60 anterior e posterior Imagem do planejamento não conformacionado SSD somatória de campos Imagem do planejamento não conformacionado isocêntrico na primeira fase com distribuição da percentagem de isodose em 4 campos Imagem do planejamento não conformacionado isocêntrico na segunda fase com distribuição da percentagem de isodose em 2 arcos isocêntricos de 120 com intervalo de 60 anterior e posterior Imagem do planejamento não conformacionado isocêntrico somatória de campos Imagem do planejamento conformacionado na primeira fase com distribuição da percentagem de isodose em 6 campos Imagem do planejamento conformacionado na segunda fase com distribuição da percentagem de isodose em 6 campos Figura 12 Imagem do planejamento conformacionado somatória de campos Figura 13 Figura 14 Planejamento não conformacionado SSD HDV dos alvos e órgãos examinados Planejamento não conformacionado isocêntrico HDV dos alvos e órgãos examinados vii

8 Figura 15 Planejamento conformacionado HDV dos alvos e órgãos examinados Figura 16 Distribuição das características dos pacientes Figura 17 Figura 18 Figura 19 Figura 20 Figura 21 Figura 22 Figura 23 Figura 24 Comparação das doses medianas entre planejamento conformacionado isocêntrico, não conformacionado isocêntrico e não conformacionado em 10%,15%,25%,40% e 60% do volume no reto Comparação das medianas das doses máximas, médias e medianas no reto entre planejamento conformacionado isocêntrico, não conformacionado isocêntrico e não conformacionado Comparação das doses medianas entre planejamento conformacionado isocêntrico, não conformacionado isocêntrico e não conformacionado em 30% e 60% do volume na bexiga Comparação das medianas das doses máximas, médias e medianas na bexiga entre planejamento conformacionado isocêntrico, não conformacionado isocêntrico e não conformacionado Comparação das medianas das doses máximas, médias e medianas entre planejamento conformacionado isocêntrico, não conformacionado isocêntrico e não conformacionado na coxo-femoral direita Comparação das medianas das doses máximas, médias e medianas entre planejamento conformacionado isocêntrico, não conformacionado isocêntrico e não conformacionado na coxo-femoral esquerda Comparação das medianas das doses máximas, médias e medianas entre planejamento conformacionado isocêntrico, não conformacionado isocêntrico e não conformacionado no CTV Comparação das medianas das doses máximas, médias e medianas entre planejamento conformacionado isocêntrico, não conformacionado isocêntrico e não conformacionado no PTV viii

9 Lista de quadros e tabelas Quadro 1 Estadiamento TNM/AJCC (2002) 12 Tabela 1 Tabela 2 Tabela 3 Tabela 4 Tabela 5 Tabela 6 Tabela 7 Comparação dos histogramas de dose e volume nas percentagens de 10%,15%,25%,40% e 60% de volume do reto Comparação dos histogramas de dose e volume do reto em relação às doses máximas, médias e medianas no reto Comparação dos histogramas de dose e volume nas percentagens de 30% e 60% de volume vesical e nas doses máximas, médias e medianas na bexiga Comparação dos histogramas de dose e volume em relação às doses máximas, médias e medianas na coxo-femoral direita Comparação dos histogramas de dose e volume em relação às doses máximas, médias e medianas na coxo-femoral esquerda Comparação dos histogramas de dose e volume em relação às doses máximas, médias e medianas no CTV Comparação dos histogramas de dose e volume em relação às doses máximas, médias e medianas no PTV ix

10 Lista de abreviaturas e símbolos Grau % Porcentagem 2D 3D AP BEV cgy cm cm 3 CTV GTV Gy HDV LLD LLE MV ml mm NCI ng PA PSA PTV SSD Duas dimensões Três dimensões Anteroposterior Beam s eye view (Visão do feixe) Centigray Centímetro Centímetro cúbico Volume-alvo clínico Volume tumoral Gray Histograma de dose e volume Laterolateral direito Laterolateral esquerdo Mega-elétron volts Mililitro Milímetro Não conformacionado isocêntrico Nanograma Póstero-anterior Antígeno prostático específico Volume-alvo planejado Source surface distance (Distância fonte superfície fixa) x

11 Resumo Objetivo: Analisar comparativamente doses de radiação em volumes alvos e órgãos críticos entre planejamentos conformacionados e não conformacionados em pacientes portadores de câncer de próstata localizado, submetidos à radioterapia. Métodos: foram analisados planejamentos de 40 pacientes portadores de câncer de próstata localizado no período de 2004 a 2005, atendidos no Setor de Radioterapia da UNIFESP. Foram realizados planejamentos conformacionados, não conformacionados isocêntricos (NCI) e não conformacionados utilizando distância fonte superfície fixa (SSD), que foram simulados em cada caso para a comparação e a análise dos histogramas de dose e volume dos volumes alvos (GTV, CTV e PTV) e dos órgãos críticos (bexiga, reto e coxo-femoral). Resultados: as medianas das doses foram significativamente menores no planejamento conformacionado, quando comparado ao planejamento não conformacionado isocêntrico e ao não conformacionado SSD, analisando-se volumes no reto de 15%, 25%, 40% e 60%. As medianas das doses foram significativamente menores no planejamento conformacionado, quando comparado ao planejamento NCI e não conformacionado SSD, analisando-se volumes na bexiga de 30% e 60%. As medianas das doses medianas foram significativamente menores no planejamento conformacionado, quando comparado ao planejamento NCI e não conformacionado SSD, analisando-se as articulações coxo-femorais direita e esquerda. As doses máximas, médias e medianas no CTV e PTV foram significativamente maiores no planejamento conformacionado, quando comparado ao planejamento NCI e não conformacionado SSD. Conclusão: o presente estudo evidencia que através do planejamento conformacionado em pacientes com câncer de próstata localizado é possível administrar doses maiores no volume alvo e doses menores em órgãos críticos, quando comparado ao planejamento não conformacionado. xi

12 1 INTRODUÇÃO A glândula prostática é um órgão encapsulado, situado entre a sínfise púbica e o reto, imediatamente abaixo do colo vesical, em posição circundante em relação à porção proximal da uretra, sendo separada do reto pela fáscia de Denovilier. A base é direcionada superiormente e está em contato com o colo vesical. O ápice é direcionado inferiormente e repousa em contato com a camada profunda do diafragma urogenital. O par de vesículas seminais estão situadas póstero-superiormente e eliminam secreções bilateralmente no ducto deferente assim que eles se tornam ductos ejaculatórios, os quais atravessam a próstata para se juntar à uretra no verumontanum (1,2). Segundo dados publicados, havia estimativa para 2006 de casos novos e mortes por câncer de próstata nos EUA. No Brasil, o câncer de próstata é a segunda causa de óbitos por câncer em homens, sendo superado apenas pelo de pulmão. Para 2006, estimou-se a ocorrência de casos novos para esse tipo de câncer. O aumento observado nas taxas de incidência pode ser parcialmente justificado pela evolução dos métodos diagnósticos, pela melhoria na qualidade dos sistemas de informação do país e pelo aumento na expectativa de vida do brasileiro (3,4). Dados internacionais mostram que mais homens com câncer de próstata estão sendo diagnosticados e tratados em um estádio mais precoce que no passado. Em parte, isso se deve à disseminação de medidas de detecção precoce, que inclui a mensuração do antígeno prostático específico (PSA) no sangue, um marcador tumoral de grande impacto no diagnóstico e manejo do câncer de próstata, com funções de rastreamento, detecção precoce, avaliação de efetividade do tratamento além de monitorização da progressão da doença (5,6). Dentre as opções no tratamento do câncer de próstata, a cirurgia é usualmente indicada em pacientes com menos de 70 anos, estádio I e II, em boas condições clínicas, podendo ser realizada por via perineal ou retro-púbica. A braquiterapia intersticial é usada em vários centros de tratamento como monoterapia em pacientes com características favoráveis, como estádio T1 e T2, PSA < 10 ng/ml, gleason 6 e volume prostático < cm 3 ou associado à radioterapia externa como reforço de dose (boost) em pacientes de risco intermediário e alto. Radioterapia externa radical é

13 2 utilizada associada ou não a hormonioterapia em pacientes com doença localizada (estádio I, II e III). No estádio IV, o tratamento pode ser feito com hormonioterapia exclusiva, orquiectomia, combinação de ambos e quimioterapia (após falha de bloqueio hormonal). Os pacientes assintomáticos, com idade avançada ou co-morbidade clínica grave podem ser seguidos cuidadosamente (careful observation), sendo o tratamento postergado (7,8). A radioterapia externa tornou-se universalmente aceita como modalidade terapêutica adequada para câncer de próstata localizado a partir dos anos 50 com o advento de máquinas de megavoltagem (Cobalto 60 e aceleradores lineares), devido à menor dose na pele e homogeneidade da radiação na profundidade (9). A técnica de tratamento convencional ou não conformacionada utiliza arranjo de feixes de quatro entradas (anteroposterior AP, póstero-anterior PA, laterolateral direito LLD e laterolateral esquerdo LLE) também conhecida como técnica em 4 campos ou em box, a qual pode ser realizada pela utilização de campos isocêntricos ou campos com distância fonte superfície fixa, técnica de feixes em dois arcos rotatórios de 120, combinação de ambas ou técnica de 3 campos (um campo anterior, dois campos laterais paralelos e opostos direito e esquerdo). O tratamento com técnica rotatória (360 ) também pode ser utilizado como reforço de dose (em uma segunda fase), sendo que com esta técnica a dose na parede anterior do reto é maior (1,10). Historicamente, a localização do campo de tratamento era realizada por meio de radiografias simples da pelve, usando-se como marcas anatômicas, a localização do púbis e a identificação da bexiga e do reto, através de contraste inserido via cateter uretral e sonda retal, respectivamente (7). Uma das dificuldades dessas técnicas não conformacionadas para tratamento do câncer de próstata localizado é a dose nos tecidos críticos, ficando as doses máximas executáveis entre 65 e 70 Gy. Tais doses muitas vezes são insuficientes para erradicar as células clonogênicas tumorais, o que dificulta o controle da doença. Estudos realizados pelo Patterns of Care Study (1984) demonstraram que a incidência de toxicidade graus 3 e 4 em reto e bexiga dobraram (de 3,5% para 6,9%) quando doses acima de 70 Gy eram prescritas com o planejamento não conformacionado (9). O desenvolvimento tecnológico, na década de 90, permitiu a realização do planejamento radioterápico conformacionado. O sistema de planejamento em 3

14 3 dimensões varia em alguns aspectos, mas é baseado em um princípio comum, a saber o uso de imagens (tomografia computadorizada ou ressonância magnética) para delimitar próstata, órgãos críticos e gerar reconstruções tridimensionais de alta resolução. Com essa técnica, consegue-se definição anatômica precisa dos volumes alvos (próstata e vesículas seminais) e dos tecidos críticos (reto, bexiga e coxofemoral), a qual permite conformação individual dos feixes de radiação aos volumes alvos (2,11). Devido à apreciação volumétrica do alvo, o plano de tratamento é baseado na habilidade de definir cada subvolume anatomicamente dentro do volume total irradiado e calcular precisamente a dose dada em cada ponto. Esse fato possibilita escalonamento da dose de radiação, isto é, altas doses nos volumes alvos e limitação da dose e volume nos tecidos críticos, dentro dos níveis de tolerância preconizados (7). Os softwares baseados em tomografia de planejamento permitem a criação do Beam s Eye View (BEV) que consiste do volume tumoral visto como se o observador estivesse na fonte emissora de radiação. A visualização do BEV em três dimensões permite ao radioterapeuta escolher as melhores formas e entradas dos feixes de radiação, levando a melhor cobertura do volume a ser irradiado e menores doses em tecidos adjacentes (7). No Brasil, muitos centros de radioterapia ainda não dispõem de sistema de planejamento para realização de tratamento conformacionado. É de interesse prático comparar os planejamentos conformacionados isocêntricos, planejamentos não conformacionados isocêntricos (NCI) e planejamentos não conformacionados utilizando distância fonte superfície fixa (SSD). Desta forma, a proposta do presente trabalho é realizar análise das doses de radiação nos volumes alvos e órgãos críticos comparando-se três planejamentos diferentes em pacientes irradiados por tumor de próstata.

15 4 1.1 Objetivo O objetivo do presente trabalho é realizar análise comparativa entre doses de radiação em volumes alvos e órgãos adjacentes, em planejamentos conformacionados, não conformacionados isocêntricos e não conformacionados, pela utilização da distância fonte superfície fixa, para pacientes portadores de câncer de próstata localizado, submetidos à radioterapia.

16 5 2 REVISÃO DA LITERATURA A partir do final do século XIX, uma série de acontecimentos possibilitou o emprego das radiações na área médica. Em 8 de novembro de 1895, Röetgen, professor de física na Universidade de Würzberg, descobriu os então chamados raios Röetgen, ou como ele mesmo os chamou, raios-x. Logo após, em 1896, o físico francês Antoine Henry Becquerel constatou que o urânio era capaz de emitir radiações penetrantes com características semelhantes às dos raios-x. Em 1898, Pierre e Marie Currie, realizando experimentos com o urânio, isolaram o rádio (12,13). Nas primeiras décadas do século XX, a radioterapia em câncer de próstata tinha modesta popularidade devido às características da dose em pele e na profundidade dos raios-x de quilovoltagem. Comparada com os feixes de baixa energia previamente disponíveis, a terapia em megavoltagem, iniciada a partir de 1950, possibilitou doses maiores no volume alvo e doses menores em tecidos adjacentes à próstata (1,9). A maioria dos dados atuais de evolução em longo prazo para tratamento de câncer de próstata clinicamente localizado são provenientes dos pacientes tratados nos anos 70. Nesse período, o tamanho do campo de tratamento e a configuração das portas de entrada da radiação eram baseados nas estimativas dos limites anatômicos da próstata definidos com radiografias simples e toque retal, usando como guias as seguintes marcas: a localização do osso púbis, balão do cateter de Foley e contraste retal e vesical (2,9). A radioterapia convencional sem escalonamento de dose, isto é, radioterapia externa tipicamente realizada com planejamento bidimensional e com 3 ou 4 campos, com doses até 66 a 70 Gy em frações de 1,8 ou 2,0 Gy, tem limitada eficácia em erradicar o câncer de próstata em homens com doença localizada. Recidiva bioquímica foi vista em 65% dos 794 pacientes com câncer de próstata com doença localizada tratados entre 1978 e 1994 com radioterapia convencional, conforme relatado por Mui* em O freqüente achado de câncer de próstata em biópsias prostáticas póstratamento estima a necessidade de doses mais altas de radiação para melhores taxas de controle local (11). A radioterapia convencional não cobre adequadamente o volume-alvo planejado (PTV) devido à menor possibilidade de análise tridimensional. Em trabalho que

17 6 analisou a definição do volume de tratamento planejado em duas e três dimensões, verificou-se que pelo menos 12% do PTV não eram inclusos quando a sua definição era feita por análise de duas dimensões (14,15). A radioterapia conformacionada representa uma modalidade de radioterapia externa que incorpora um número diferente de elementos técnicos. Esses elementos técnicos considerados são: as delineações dos alvos clínicos e dos volumes dos órgãos de interesse e individualização do BEV. Há outros elementos que podem ser considerados na radioterapia conformacionada, como o escalonamento de dose acima do seguramente realizado com técnicas convencionais, a imobilização do paciente além do uso de marcas localizadoras na pele do paciente e o cálculo dos histogramas de dose e volume (HDV). Os HDVs permitem comparação e otimização dos planos de tratamento além de identificar quando a tolerância dos tecidos críticos for excedida (11). Os HDVs indicam a fração do volume da região de interesse (estrutura anatômica ou volume alvo) que recebe doses de radiação acima dos valores especificados. Sua limitação é que não informa sobre localização de pontos de dose máxima e localização de pontos de dose menores que a dose de prescrição (10). Desde sua introdução, os HDVs têm sido usados como ferramentas para avaliação do plano de tratamento. As séries que estudam o HDV no tratamento de câncer de próstata têm enfatizado a importância da percentagem de volume retal total exposto a doses altas e intermediárias além da influência do volume de parede de reto descrita por essa relação de dose e volume (16). Os órgãos dose limitantes na radioterapia do câncer de próstata são: reto, bexiga e articulação coxo-femoral. Com relação aos dados de HDV, a bexiga e o reto apresentam problemas especiais por que ambos são órgãos ocos, que tendem a ter variações temporais no tamanho, forma e posição devido a diferenças no enchimento. Os HDVs do reto e bexiga baseados em planejamentos de imagem pré-tratamento apenas não são representativos das sessões de tratamento diárias, podendo confundir a correlação entre os parâmetros dos HDVs e toxicidade (17). Segundo dados publicados, altas incidências para sangramento retal severo têm ponto de corte quando 40% do volume retal recebe mais de 65 Gy, 30% recebe mais de 70 Gy e 5% recebe mais de 75 Gy. Outra análise de histogramas de dose e volume concluiu que menos que 40% do volume retal deve receber até 60 Gy, 26.2% deve

18 7 receber até 70 Gy, 15,8% deve receber até 75,6 Gy e 5.1% deve receber até 78 Gy (18,19). No protocolo RTOG 9406 dose nível V, é relatado que efeitos agudos gastrointestinais eram mais comuns quando > 20% do reto recebia 65 Gy e que efeitos genito-urinários (vesicais) eram mais comuns quando > 30% da bexiga recebia mais que 65 Gy (20). Em um estudo publicado em 2005, comparando duas técnicas de tratamento conformacionado e uma técnica de terapia com feixe de intensidade modulada concluiu-se que não mais que 1% da parede retal deve receber a dose prescrita, 25% deve receber até 70 Gy, 35% deve receber até 60 Gy e 60% deve receber até 40 Gy. Com relação à bexiga, não mais que 60% do volume deve receber 40 Gy e 35% do volume deve receber até 70 Gy (21). Em estudo randomizado, na análise da toxicidade retal tardia em pacientes que recebiam 68 ou 78 Gy, notou-se que o sangramento retal se correlacionou com volume de parede anoretal exposto a altas doses, em particular quando a parede do reto recebia 55 Gy, 60 Gy e 65 Gy ou mais. A incidência de toxicidade era de 1% quando < 23% de volume retal recebia 65 Gy (22). Um estudo prospectivo que usava doses de radiação de 66 Gy demonstrou redução na toxicidade aguda anal quando comparadas técnicas convencionais e conformacionadas para câncer de próstata, não sendo notada uma diminuição significativa na toxicidade aguda em retosigmóide e bexiga. Outro estudo demonstrou diminuição da toxicidade genito-urinária quando o tratamento era realizado com volume vesical de pelo menos 180 ml (23-25). Em estudo retrospectivo de 128 homens com câncer de próstata, relatou-se que a técnica de radioterapia convencional e volume retal mediano abaixo de 60 cm 3 foram fatores preditivos de sangramento tardio. Outro estudo semelhante, para analisar a correlação entre HDV e sangramento retal tardio, observou que a incidência de toxicidade tardia diminuía 1% a cada 1% de diminuição de fração de parede de reto irradiado, quando o contorno do reto era maior que 11 cm e a dose maior que 57 Gy (26,27). Um estudo retrospectivo, com 212 homens portadores de câncer de próstata que analisou toxicidade retal tardia em pacientes tratados com radioterapia externa

19 8 convencional ou conformacionada, relatou como fatores significantes para toxicidade retal tardia dose prescrita > 70 Gy e percentagem de reto tratado com 60 e 70 Gy (28). Uma metanálise, publicada em 2005, sugeriu redução na toxicidade aguda e redução da toxicidade tardia, principalmente da toxicidade tardia gastro-intestinal, quando realizado tratamento conformacionado para câncer de próstata (29). O reconhecimento de que a dose de radiação é um determinante da diminuição do PSA tem sido reportado em vários estudos retrospectivos, seqüenciais, prospectivos e atualmente randomizados. Estudos iniciais na era pré PSA creditaram a noção de que o controle local tumoral é diretamente relacionado à dose e que doses maiores de 70 Gy são necessárias para o controle de câncer de próstata. No entanto, a dose de radiação que pode ser dada na prática clínica é usualmente limitada pela necessidade de restringir o número e a severidade dos efeitos colaterais (23,30). Em estudo de escalonamento de dose com radioterapia conformacionada, verificou-se que a resposta clínica inicial era dose dependente, com 90% dos pacientes que receberam 75,6 ou 81 Gy alcançando PSA nadir 1,0 ng/ml, comparados com 76% e 56% para aqueles tratados com 70.2 e 64,8 Gy, respectivamente (31). Em estudo publicado com pacientes com câncer de próstata, os autores relataram em pacientes de risco intermediário, que cada incremento de 1Gy na dose total de radiação associava-se à redução de 8% na probabilidade de falha (32). A literatura mostra, em um estudo prospectivo, recaída significantemente menor em pacientes com câncer de próstata localizado com PSA > 10 ng/ml tratados com altas doses de radiação, quando randomizados a receber 78 versus 70 Gy. No braço de 78 Gy, o boost foi realizado com técnica de planejamento conformacionado (3D). Foi observado que o volume de bexiga que recebia mais que 60 Gy era significativamente maior no planejamento convencional e a percentagem de volume de próstata e vesículas seminais que recebia mais de 95% da isodose prescrita era significativamente maior no planejamento conformacionado. Nesse estudo, foram observados índices de toxicidade de 16%, quando a quantidade de reto tratada com 70 Gy era de 25%, e índices de toxicidade de 46%, quando a quantidade de reto tratada com 70 Gy era mais de 25%. A toxicidade retal foi significantemente maior no grupo que recebeu 78 Gy e a toxicidade genito-urinária foi similar entre os dois braços (33,34).

20 9 Em estudo para analisar os níveis de PSA após radioterapia convencional e radioterapia conformacionada, foi relatado que 85% dos pacientes atingiram níveis de PSA até 4 ng/ml quando realizaram tratamento com técnica convencional e que 96% dos pacientes atingiram o mesmo nível sérico de PSA quando realizaram radioterapia conformacionada (35). Dados publicados sobre evolução clínica de pacientes tratados com radioterapia convencional, reportaram recaída e elevação do PSA em 55% dos pacientes tratados com radioterapia convencional exclusiva e em 14% dos pacientes tratados com radioterapia convencional combinada à hormonioterapia (36). Em estudo retrospectivo que envolvia nove instituições, concluiu-se que a técnica convencional ou conformacionada não foi estatisticamente significante para sobrevida livre de recidiva bioquímica. Nesse estudo doses maiores que 72 Gy foram significantes para melhor sobrevida livre de recidiva bioquímica (37). Em estudo randomizado, comparando dose convencional (70,2 Gy) versus dose alta (79,2 Gy) e usando radioterapia conformacionada nos dois grupos de pacientes estudados, concluiu-se que o controle local em 5 anos foi de 47,6% no grupo que recebeu doses convencionais e de 67,2% no grupo que recebeu dose alta (p<0,001). No mesmo estudo, não foram vistas diferenças em sobrevida entre os dois grupos. Apenas 1% dos pacientes que receberam doses convencionais apresentou toxicidade aguda genito-urinária ou gastro-intestinal grau 3 ou maior pelo RTOG em comparação com 2% no grupo de pacientes que receberam dose alta (38). Em estudo fase III de escalonamento em radioterapia conformacionada onde foram comparadas doses de 64 e 74 Gy e margens no planejamento de 1,0 e 1,5 cm do volume tumoral, verificou-se taxas maiores de controle do PSA no grupo que realizou 74 Gy, embora não estatisticamente significantes. Não foram encontradas diferenças estatísticas nas margens estudadas (39). Em um estudo randomizado multicêntrico, comparando dose de 68 e 78 Gy como tratamento no câncer de próstata, os autores concluíram em 5 anos que 64% dos pacientes que realizaram 78 Gy estavam livres de falha. No braço que realizou 68 Gy apenas 54% estavam livres de falha, sendo essa diferença estatisticamente significativa (40).

21 10 Na comparação dos histogramas de dose volume em radioterapia convencional (2D), conformacionada e com feixe modulado, foi observado que na técnica 2D houve uma maior uniformidade da dose em relação ao volume alvo do que na radioterapia conformacionada. A técnica de radioterapia com feixe modulado resultou em menor homogeneidade de dose nas 3 técnicas de radiação estudadas. Esse estudo concluiu que radioterapia convencional, apesar de aplicar uma dose uniforme e homogênea à próstata, resulta em irradiação de maior volume de tecidos normais. As técnicas de radioterapia conformacionada e com feixe modulado resultaram em doses maiores ao volume alvo e menores nas estruturas críticas como bexiga e reto (10). Perez et al, em estudo publicado em 2002, concluíram que os HDVs dos pacientes tratados com radioterapia conformacionada e os HDVs dos pacientes tratados com técnica rotatória possuíam semelhante cobertura do volume tumoral (93%). Volume significativamente menor (cerca de 60%) da bexiga ou do reto recebeu doses maiores que 65 ou 70 Gy com técnica conformacionada quando comparado com técnica convencional (41,42). Comparação entre radioterapia em 2D e 3D mostrou que a radioterapia em 3D melhora a dosimetria em relação à cobertura do volume tumoral, por aumentar as doses de radiação recebidas em 100%,90% e 50% do volume tumoral (GTV) e PTV. Contudo, foram vistas doses maiores em 100% do volume vesical no tratamento em 3D quando comparado ao tratamento 2D (43). Em estudo comparativo de doses e volumes entre radioterapia conformacionada e radioterapia com intensidade modulada, sendo a dose prescrita de 75.6 Gy na isodose de 95%, concluiu-se que na radioterapia conformacionada, quando o PTV inclui a próstata e a vesícula seminal, 22% de volume retal recebe mais de 70 Gy e 18% de volume vesical recebe mais de 70 Gy. No IMRT quando o PTV inclui a próstata e a vesícula seminal, 12% de volume retal recebe mais de 70 Gy e 16% de volume vesical recebe mais de 70 Gy (44). Na relação direta de custo financeiro e pessoal entre radioterapia convencional e conformacionada foi visto que a radioterapia conformacionada é 2,5 mais onerosa que a radioterapia convencional. Em dados relativos ao custo benefício do uso de radioterapia conformacionada em comparação à radioterapia convencional relatou-se que devido ao melhor controle bioquímico com a radioterapia conformacionada e ao aumento dos custos no tratamento das recidivas e metástases à distância com a

22 11 radioterapia convencional, a radioterapia conformacionada tem melhor custo benefício para pacientes com doença localizada (45,46). No estudo japonês do Patterns of Care Process Survey, publicado em 2006, que compilou dados de 66 instituições, reunindo centros acadêmicos e não acadêmicos, foi visto que 91,5% das instituições acadêmicas utilizavam planejamento baseado em tomografia e 56,4% realizavam radioterapia conformacionada para tratar câncer de próstata. Com relação às instituições não acadêmicas 77,1% utilizavam planejamento baseado em tomografia e 24,1% realizavam radioterapia conformacionada. A menor utilização da radioterapia conformacionada nas instituições não acadêmicas nesse trabalho esteve relacionada à imaturidade estrutural especialmente em termos de equipamento e pessoal (47). Em vista de no Brasil, dos 177 centros de radioterapia cadastrados, até dezembro de 2005, apenas 71 centros apresentarem sistema de planejamento computadorizado (48), realizamos o presente trabalho para comparar os planejamentos conformacionados e não conformacionados e verificar o benefício na distribuição da dose no volume alvo e nos órgãos de risco no planejamento 3D.

23 12 3 MÉTODO 3.1 Casuística No presente trabalho, foram analisados planejamentos de 40 pacientes portadores de câncer de próstata localizado, atendidos no Setor de Radioterapia da Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), no período de 2004 a Foram realizados planejamentos conformacionados isocêntricos, NCI e não conformacionados pela utilização da SSD, simulados para cada caso para comparação das doses em volumes alvos e órgãos críticos Critérios de inclusão Foram incluídos no estudo planejamentos radioterápicos de tumores de próstata em estádio clínico T1 a T2c pela Sociedade Americana de Câncer (American Joint Comittee on Cancer - AJCC), com ausência de metástase à distância e de tratamentos cirúrgicos prévios, submetidos ou não a hormonioterapia neoadjuvante (Quadro 1). Quadro 1 Estadiamento TNM/AJCC (2002) T0 Tx Sem evidência de tumor primário Tumor não pode ser acessado T1a Tumor incidental achado histológico em < 5% da amostra T1b Tumor incidental achado histológico em > 5% da amostra T1c T2a T2b T2c T3a T3b T4 Tumor identificado por biópsia por elevação do PSA Tumor envolve 50% ou menos de um lobo prostático Tumor envolve mais que 50% de um lobo prostático Tumor envolve ambos os lobos prostáticos Extensão extracapsular unilateral ou bilateral Tumor invade vesícula seminal Tumor invade estruturas adjacentes como bexiga, reto e parede pélvica N0 N1 M0 M1a M1b M1c Ausência de metástases em linfonodos Metástases em linfonodos regionais Ausência de metástases à distância Metástases em linfonodos não-regionais Metástases ósseas Metástases em outros sítios

24 13 Nos planejamentos estudados, os pacientes foram estratificados, com relação ao risco de falha bioquímica em baixo (PSA 10, gleason 6 e estádio T2a), médio (PSA >10 e 20 ng/ml, gleason igual a 7 e estádio T2b) e alto (PSA > 20 ng/ml, gleason >7, estádio > T2b). 3.2 Métodos de planejamento Pré-planejamento Os pacientes submeteram-se a simulação prévia, realizada no simulador modelo Acuity da marca Varian. Os pacientes foram posicionados em decúbito dorsal com mãos na região anterior do tórax, travesseiro sob a cabeça e apoio de pé (figura 1). O isocentro pré-tomografia era marcado com a localização de um campo 10 x 10 cm, com a margem inferior coincidindo com o ramo inferior do ísquio e o centro do campo entre os ossos do púbis. No campo anterior (figura 2), com o gantry rodando 90, o limite superior do campo lateral 10 x 10 cm era localizado 1,5 cm posterior à borda anterior do púbis (figura 3). Simulador Figura 1. Posição do paciente no pré-planejamento no simulador Acuity.

25 14 Figura 2. Campo anterior. Figura 3. Campo lateral Tomografia de planejamento O paciente era orientado a realizar ingesta hídrica de 300 ml e fazer uso de fleet (enema) via retal 2 horas antes da tomografia planejamento, realizada na posição da simulação prévia com cortes de 5 em 5 mm da região pélvica, desde a transição entre a 4ª e 5ª vértebra lombar até 1/3 superior do fêmur, incluindo todos os tecidos moles laterais adjacentes. Os cortes tomográficos foram transferidos do banco de dados do Setor de Radiologia para o sistema de planejamento Eclipse via Dicom do Setor de Radioterapia, onde foram reconstruídos em 3D e desenhados volumes alvos e órgãos de risco Delineação de volumes alvos Para delineação dos volumes alvos, foram delimitados o GTV, o volume-alvo clínico (CTV) e o PTV de cada paciente. O GTV consiste no volume tumoral macroscópico definido por exame físico ou de imagem, o CTV consiste no GTV mais áreas de doença subclínica e o PTV consiste no CTV mais margem de segurança para movimentação de órgãos internos.

26 Delineação de órgãos de interesse No contorno dos órgãos de interesse, a bexiga foi contornada pela parede externa em sua totalidade, o reto foi contornado pela parede externa da junção retosigmóidea até a margem anal, os fêmures foram contornados pela parede externa do osso e desenhados do seu limite superior até o trocanter menor Técnicas de planejamento Com o auxílio do sistema de planejamento computadorizado modelo Eclipse da marca Varian, foram realizados dois planejamentos não conformacionados e um planejamento conformacionado para os 40 pacientes, sendo realizados em duas fases, para o acelerador linear de 6 MeV. No primeiro planejamento não conformacionado foi utilizada na primeira fase de planejamento técnica de 4 campos (AP, PA, LLD e LLE), usando a SSD fixa de 100 cm, até dose de cgy, com margens de 1,5 cm da próstata e vesículas seminais em todas as direções para pacientes de risco intermediário e alto e margens de 1,5 cm da próstata e 1/3 proximal de vesículas seminais em todas as direções para pacientes de baixo risco (figura 4). Figura 4. Imagem do planejamento não conformacionado SSD na primeira fase com distribuição da percentagem de isodose em 4 campos.

27 16 Na segunda fase do mesmo planejamento foi realizada técnica de dois arcos rotatórios até dose de cgy, sendo dois arcos rotatórios de 120 com intervalo central anterior e posterior de 60 (o primeiro arco englobava de 30 a 150 e o segundo arco englobava de 210 a 330 ), com margens de 1,5 cm englobando próstata e 1/3 proximal de vesículas seminais (figura 5). Nas duas fases de tratamento, a dose total de prescrição foi de cgy (figura 6). Figura 5. Imagem do planejamento não conformacionado SSD na segunda fase com distribuição da percentagem de isodose em 2 arcos isocêntricos de 120 com intervalo de 60 anterior e posterior. Figura 6. Imagem do planejamento não conformacionado SSD somatória de campos (Fase 1 e 2).

28 17 No segundo planejamento NCI foi utilizada na primeira fase técnica de 4 campos isocêntricos (AP, PA, LLD e LLE) até dose de cgy, com margens de 1,5 cm da próstata e vesículas seminais em todas as direções para pacientes de risco intermediário e alto e margens de 1,5 cm da próstata e 1/3 proximal de vesículas seminais em todas as direções para pacientes de baixo risco (figura 7). Figura 7. Imagem do planejamento não conformacionado isocêntrico na primeira fase com distribuição da percentagem de isodose em 4 campos. Na segunda fase do mesmo planejamento, foi utilizada técnica de dois arcos rotatórios até dose de 1980 cgy, sendo dois arcos rotatórios de 120 graus com intervalo central anterior e posterior de 60 graus (o primeiro arco englobava de 30 a 150 graus e o segundo arco englobava de 210 a 330 graus), com margens de 1,5 cm englobando próstata e 1/3 proximal de vesículas seminais (figura 8).

29 18 Figura 8. Imagem do planejamento NCI na segunda fase com distribuição da percentagem de isodose em 2 arcos isocêntricos de 120 com intervalo de 60 anterior e posterior. Nas duas fases de tratamento, a dose total de prescrição foi de cgy (figura 9). O centro do campo de tratamento foi colocado no centro da próstata, utilizando-se a tomografia de planejamento, porém usando-se colimadores simétricos para abertura dos campos de tratamento. Figura 9. Imagem do planejamento NCI somatória de campos (Fase 1 e Fase 2).

30 19 No planejamento conformacionado isocêntrico, o esquema de tratamento foi simulado para o acelerador de 6 MeV, em duas fases. Para os pacientes de baixo risco, o GTV e CTV eram a próstata, o PTV consistiu na próstata e 1/3 proximal de vesículas seminais mais margem de 1 cm em todas as direções, com exceção da margem posterior onde a margem adicionada foi de 0,8 cm. Para pacientes de risco intermediário e alto, o GTV e CTV1 eram a próstata e as vesículas seminais, o CTV2 era a próstata e 1/3 proximal de vesículas seminais. O PTV1 consistiu no CTV1 mais margem de 1 cm em todas as direções, com exceção da margem posterior onde a margem adicionada foi de 0,8 cm. O PTV2 consistiu no CTV2 mais margem de 1 cm em todas as direções, com exceção da margem posterior onde a margem adicionada foi de 0,8 cm. Em todos os planejamentos foi adicionada a margem de bloco de 0,5 cm. Na primeira fase, o arranjo de campos variou de 4 a 6, até dose de cgy, isodose de prescrição escolhida englobando próstata mais vesículas seminais (em casos de pacientes de médio e alto risco) e próstata e 1/3 proximal de vesículas seminais (em pacientes de baixo risco) (figura 10). Na segunda fase, o arranjo de campos variou de 4 a 6, até dose de 2160 cgy, isodose de prescrição englobando próstata e 1/3 proximal de vesículas seminais (figura 11). Nas duas fases de tratamento a dose total foi de 7200 cgy prescrita na curva de isodose de 95% (figura 12). Figura 10. Imagem do planejamento conformacionado na primeira fase com distribuição da percentagem de isodose em 6 campos.

31 20 Figura 11. Imagem do planejamento conformacionado na segunda fase com distribuição da percentagem de isodose em 6 campos. Figura 12. Imagem do planejamento conformacionado somatória de campos (Fase 1 e Fase 2).

32 Métodos de avaliação Foram analisados os HDVs para volumes alvos (CTV e PTV) e os órgãos bexiga, reto e coxo-femoral dos planejamentos conformacionados realizados, comparando-se esses planejamentos aos não conformacionados (figuras 13,14 e 15). Vermelho = CTV e PTV; Marrom = Reto; Amarelo = Bexiga; Azul claro e escuro = Coxo-femorais Figura 13. Planejamento não conformacionado SSD HDV dos alvos e órgãos examinados Vermelho = CTV e PTV; Marrom = Reto; Amarelo = Bexiga; Azul claro e escuro = Coxo-femorais Figura 14. Planejamento NCI HDV dos alvos e órgãos examinados.

33 22 Vermelho = CTV e PTV; Marrom = Reto; Amarelo = Bexiga; Azul claro e escuro = Coxo-femorais Figura 15. Planejamento conformacionado HDV dos alvos e órgãos examinados. Foram analisados em ambos os planejamentos as doses máximas, médias e medianas para os CTVs e PTVs. Com relação aos órgãos analisados, no reto foram avaliadas as doses em 10%,15%, 25%, 40% e 60% do seu volume, além das doses máximas, médias e medianas. Na bexiga foram avaliadas as doses em 30% e 60% do seu volume, além das doses máximas, médias e medianas; nas articulações coxo-femorais foram analisadas as doses máximas, médias e medianas em seu volume. 3.4 Análise estatística Para análise dos resultados foi aplicada à análise de variância de Friedman com a finalidade de comparar, para cada órgão crítico e cada alvo, as doses de radiação recebidas. Fixou-se em 0,05 ou 5% (p 0,05) o nível para a rejeição de hipótese de nulidade, assinalando-se com um asterisco os valores significantes e com a indicação ns os não significantes.

34 23 4 RESULTADOS Os resultados obtidos na análise dos planejamentos não conformacionados, utilizando-se SSD de 100 cm, NCI e conformacionados dos pacientes estão apresentados nas tabelas 1 a 7 e nas figuras 16 a 24, representadas por gráficos. Pacientes (%) , ,5 Pacientes (%) ,0 25,0 30,0 0 Baixo Médio Alto 0 10 >10 20 > 20 Risco PSA (ng/ml) Pacientes (%) ,5 35,0 17,5 Pacientes (%) ,0 17,5 10,0 17, > 7 0 T1c T2a T2b T2c Gleason Estadiamento Figura 16. Distribuição das características dos pacientes.

35 24 Tabela 1 COMPARAÇÃO DOS HISTOGRAMAS DE DOSE E VOLUME NAS PERCENTAGENS DE 10%, 15%, 25%, 40% E 60% DE VOLUME DO RETO Volume Planejamento p-valor (a) Variância (b) NCI (1) SSD (2) Conformacionado (3) Média Mediana Média Mediana Média Mediana 10% ,08 NS 15% ,0001* 3 < 1, 2 25% ,0001* 3 < 1, 2 40% ,0001* 60% ,0001* 3 < 1, 2 1 < 2 3 < 1, 2 1 < 2 (a) = teste do Qui-quadrado; (b) = análise de variância de Friedman; NCI = não conformacionado isocêntrico; SSD = Não conformacionado com distância fonte superfície fixa. Tabela 2 COMPARAÇÃO DOS HISTOGRAMAS DE DOSE E VOLUME DO RETO EM RELAÇÃO ÀS DOSES MÁXIMAS, MÉDIAS E MEDIANAS NO RETO Dose Planejamento p-valor (a) Variância (b) NCI (1) SSD (2) Conformacionado (3) Média Mediana Média Mediana Média Mediana Máxima ,0001* 3 > 1, 2 Média ,0001* Mediana ,0001* 3 < 1, 2 1 < 2 3 < 1, 2 1 < 2 (a) = teste do Qui-quadrado; (b) = análise de variância de Friedman; NCI = não conformacionado isocêntrico; SSD = Não conformacionado com distância fonte superfície fixa.

36 25 Doses medianas (cgy) % 15% 25% 40% 60% Volume do Reto 3D NCI SSD Figura 17. Comparação das doses medianas (cgy) entre planejamento conformacionado isocêntrico (3D), não conformacionado isocêntrico (NCI) e não conformacionado (SSD) em 10%, 15%, 25%, 40% e 60% do volume no reto Doses medianas (cgy) Máxima Média Mediana Doses no Reto 3D NCI SSD Figura 18. Comparação das medianas das doses máximas, médias e medianas (cgy) no reto entre planejamento conformacionado isocêntrico (3D), não conformacionado isocêntrico (NCI) e não conformacionado (SSD).

37 26 Tabela 3 COMPARAÇÃO DOS HISTOGRAMAS DE DOSE E VOLUME NAS PERCENTAGENS DE 30% E 60% DE VOLUME VESICAL E NAS DOSES MÁXIMAS, MÉDIAS E MEDIANAS NA BEXIGA Bexiga Planejamento p-valor (a) Variância (b) NCI (1) SSD (2) Conformacionado (3) Média Mediana Média Mediana Média Mediana Vol 30% ,0001* Vol 60% ,0001* Máxima ,0001* Média ,0001* Mediana ,0001* 3 < 1, 2 1 < 2 3 < 1, 2 1 < 2 3 > 1, 2 1 > 2 3 < 1, 2 1 < 2 3 < 1, 2 1 < 2 (a) = teste do Qui-quadrado; (b) = análise de variância de Friedman; NCI = não conformacionado isocêntrico; SSD = Não conformacionado com distância fonte superfície fixa; Vol = volume. Doses medianas (cgy) % 60% Volume da Bexiga 3D NCI SSD Figura 19. Comparação das doses medianas (cgy) entre planejamento conformacionado isocêntrico (3D), não conformacionado isocêntrico (NCI) e não conformacionado (SSD) em 30% e 60% do volume na bexiga.

38 27 Doses medianas (cgy) Máxima Média Mediana Doses na Bexiga 3D NCI SSD Figura 20. Comparação das medianas das doses máximas, médias e medianas (cgy) na bexiga entre planejamento conformacionado isocêntrico (3D), não conformacionado isocêntrico (NCI) e não conformacionado (SSD). Tabela 4 COMPARAÇÃO DOS HISTOGRAMAS DE DOSE E VOLUME EM RELAÇÃO ÀS DOSES MÁXIMAS, MÉDIAS E MEDIANAS NA COXO-FEMORAL DIREITA Dose Planejamento p-valor (a) Variância (b) NCI (1) SSD (2) Conformacionado (3) Média Mediana Média Mediana Média Mediana Máxima ,0001* Média ,0001* Mediana ,0001* 3 > 1, 2 1 > 2 3 < 1, 2 1 > 2 3 < 1, 2 1 > 2 (a) = teste do Qui-quadrado; (b) = análise de variância de Friedman; NCI = não conformacionado isocêntrico; SSD = Não conformacionado com distância fonte superfície fixa.

39 28 Tabela 5 COMPARAÇÃO DOS HISTOGRAMAS DE DOSE E VOLUME (HDV) EM RELAÇÃO ÀS DOSES MÁXIMAS, MÉDIAS E MEDIANAS NA COXO-FEMORAL ESQUERDA Dose Planejamento p-valor (a) Variância (b) NCI (1) SSD (2) Conformacionado (3) Média Mediana Média Mediana Média Mediana Máxima ,0001* Média ,0001* Mediana ,0001* 3 > 1, 2 1 > 2 3 < 1, 2 1 > 2 3 < 1, 2 1 > 2 (a) = teste do Qui-quadrado; (b) = análise de variância de Friedman; NCI = não conformacionado isocêntrico; SSD = Não conformacionado com distância fonte superfície fixa. Doses medianas (cgy) Máxima Média Mediana Doses na Coxo-femoral direita 3D NCI SSD Figura 21. Comparação das medianas das doses máximas, médias e medianas (cgy) entre planejamento conformacionado isocêntrico (3D), não conformacionado isocêntrico (NCI) e não conformacionado (SSD) na coxo-femoral direita.

40 29 Doses medianas (cgy) Máxima Média Mediana Doses na Coxo-femoral esquerda 3D NCI SSD Figura 22. Comparação das medianas das doses máximas, médias e medianas (cgy) entre planejamento conformacionado isocêntrico (3D), não conformacionado isocêntrico (NCI) e não conformacionado (SSD) na coxo-femoral esquerda. Tabela 6 COMPARAÇÃO DOS HISTOGRAMAS DE DOSE E VOLUME EM RELAÇÃO ÀS DOSES MÁXIMAS, MÉDIAS E MEDIANAS NO CTV Dose Planejamento p-valor (a) Variância (b) NCI (1) SSD (2) Conformacionado (3) Média Mediana Média Mediana Média Mediana Máxima ,0001* Média ,0001* Mediana ,0001* 3 > 1, 2 1 > 2 3 > 1, 2 1 > 2 3 > 1, 2 1 > 2 (a) = teste do Qui-quadrado; (b) = análise de variância de Friedman; NCI = não conformacionado isocêntrico; SSD = Não conformacionado com distância fonte superfície fixa.

41 30 Tabela 7 COMPARAÇÃO DOS HISTOGRAMAS DE DOSE E VOLUME EM RELAÇÃO ÀS DOSES MÁXIMAS, MÉDIAS E MEDIANAS NO PTV Dose Planejamento p-valor (a) Variância (b) NCI (1) SSD (2) Conformacionado (3) Média Mediana Média Mediana Média Mediana Máxima ,0001* Média ,0001* Mediana ,0001* 3 > 1, 2 1 > 2 3 > 1, 2 1 > 2 3 > 1, 2 1 > 2 (a) = teste do Qui-quadrado; (b) = análise de variância de Friedman; NCI = não conformacionado isocêntrico; SSD = Não conformacionado com distância fonte superfície fixa. Doses medianas (cgy) Máxima Média Mediana Doses no CTV 3D NCI SSD Figura 23. Comparação das medianas das doses máximas, médias e medianas (cgy) entre planejamento conformacionado isocêntrico (3D), não conformacionado isocêntrico (NCI) e não conformacionado (SSD) no CTV.

42 31 Doses medianas (cgy) Máxima Média Mediana Doses no PTV 3D NCI SSD Figura 24. Comparação das medianas das doses máximas, médias e medianas (cgy) entre planejamento conformacionado isocêntrico (3D), não conformacionado isocêntrico (NCI) e não conformacionado (SSD) no PTV.

43 32 5 DISCUSSÃO Com relação aos volumes dos órgãos estudados, verificamos que: o volume mediano de reto foi de 63 cm 3 ( cm 3 ); o volume mediano de bexiga foi de 201 cm 3 ( cm 3 ); os volumes medianos das articulações coxo-femorais direita e esquerda foram de 158,4 cm 3 ( cm 3 ) e 153 cm 3 ( cm 3 ); e o volume mediano do GTV foi de 51 cm 3 ( cm 3 ). Estudo comparativo entre o planejamento convencional, o conformacionado e o de intensidade modulada relatou volume mediano de reto, bexiga, articulação coxofemoral e GTV de 33 cm 3, 79 cm 3, 111 cm 3 e 76 cm 3, respectivamente, nos planejamentos convencionais e conformacionados. Neste trabalho, foram encontrados volumes menores devido aos órgãos críticos só terem sido contornados 1,5 cm abaixo e acima da próstata e das vesículas seminais (10). Em nossos dados, um maior volume anatômico foi considerado (descrito em métodos). Sale et al (43), em trabalho comparativo de doses e volumes para câncer de próstata com técnicas convencional e conformacionada, encontraram GTV com volume mediano em 64,2 cm 3 e os órgãos críticos foram contornados 2,0 cm acima e abaixo da próstata. As vesículas seminais não foram incluídas no GTV (43). Desta forma, nossos resultados apresentaram volumes maiores do que os relatados na literatura devido às diferentes técnicas usadas nos contornos dos alvos e órgãos de risco. As doses médias e medianas encontradas nos histogramas de dose e volume do reto e da bexiga no planejamento conformacionado foram significantemente menores, quando comparadas às doses encontradas no planejamento convencional, com exceção da dose média e mediana em 10% do volume do reto. Dose média maior na bexiga e no reto também foi relatada com a técnica convencional quando comparada à conformacionada que usa feixes oblíquos para reduzir a radiação nessas estruturas (41). Foram verificadas doses médias na bexiga de a cgy e doses médias no reto de a cgy, no planejamento convencional, enquanto que com a técnica conformacionada, doses médias na bexiga de a cgy e

44 33 doses médias no reto de a cgy foram obtidas, quando a dose de cgy era prescrita no isocentro (10). Outro trabalho comparativo entre as técnicas estudadas mostrou na técnica conformacionada a percentagem de 8,5 ± 11,8 com dose 70 Gy no reto; e na técnica convencional percentagem de 28,8 ± 28,9. Na bexiga, a percentagem de volume com dose 70 Gy foi de 6,3 ± 8,4 na técnica conformacionada; e de 19,4 ± 24,4 na técnica convencional. Neste trabalho, a técnica convencional foi realizada com 2 arcos rotatórios de 120 e margens de 2 cm da próstata e a técnica conformacionada foi realizada com 7 campos com colimações com cerobende ou colimador multifolhas (41,42). Em estudo randomizado que comparou toxicidade entre a radioterapia convencional e a conformacionada em câncer de próstata, alguns autores reportaram que o volume mediano de doses altas definido como o volume de intersecção no espaço para os feixes de tratamento no planejamento conformacionado foi reduzido em 39%, com o uso da técnica conformacionada. Esse estudo relatou que 48% menos de volume retal e 38% menos de volume vesical foram incluídos na isodose de 90% com a técnica conformacionada, quando comparado com o tratamento convencional (23). Os dados obtidos no presente trabalho, com relação às doses máximas dos HDVs do reto e da bexiga, mostram que estas foram significativamente maiores no planejamento conformacionado. Verifica-se na literatura, em estudo realizado em 2005 sobre as duas técnicas de planejamento, onde no tratamento convencional utilizou-se como volume alvo, área definida pela curva de isodose de 95% (englobando a próstata) e no tratamento conformacionado, área definida pela próstata com margem de 1,5 cm que os resultados não mostraram doses máximas significantemente maiores no volume de reto e bexiga no planejamento conformacionado. Entretanto, a dose em 100% do volume vesical e a dose em 100%, 90% e 50% do volume retal foram significantemente maiores no planejamento conformacionado. Os autores argumentaram que isto ocorreu devido ao maior tamanho de campo no planejamento conformacionado, não compensado pelas colimações (43).

45 34 Variações de doses máximas foram observadas no reto e na bexiga, respectivamente, de a cgy e a cgy no planejamento com técnica convencional; e de a cgy e a cgy no planejamento conformacionado, quando prescrita dose de cgy no isocentro (10). Acreditamos que os resultados obtidos no presente trabalho em relação aos HDVs do reto e da bexiga tenham ocorrido devido à dose maior prescrita que não foi compensada pelas colimações nem pelo maior número de entradas de campos. Nossos resultados mostram que as doses máximas nas articulações coxofemorais foram significantemente maiores no planejamento conformacionado, enquanto as doses médias e medianas nas articulações coxo-femorais foram significativamente menores com esta técnica. Com relação às doses em articulação coxo-femoral, a literatura não mostra nítida vantagem entre a técnica conformacionada e a convencional. Foram reportadas doses máximas e médias, respectivamente, de a cgy e de a cgy no planejamento convencional. No planejamento conformacionado foram relatadas doses máximas e médias de a cgy e de a cgy (10). Verificamos no presente trabalho, que as doses máximas, médias e medianas encontradas nos HDVs do CTV e PTV foram significativamente maiores no planejamento conformacionado. Esses dados corroboram a literatura, que refere que a técnica conformacionada prescreve doses maiores no PTV, quando comparada à técnica convencional. É relatada variação de cgy a cgy da dose média no PTV com a técnica convencional e de cgy a cgy com a técnica conformacionada. 10 Doses em 100%, 90% e 50% do GTV e PTV significativamente maiores no planejamento conformacionado quando comparado ao planejamento convencional também foram relatadas (43). Outros autores relataram a dose média e máxima no tumor respectivamente de 69,8 ± 2,6 Gy e 71,7 ± 2,4 Gy na técnica conformacionada e de 69,7 ± 2,8 Gy e 71,3 ± 2,8 Gy na técnica convencional (41). Em estudo no qual dois grupos de pacientes foram comparados: um braço recebeu dose de 68 Gy, tratado com técnica convencional; outro braço recebeu dose 78 Gy, tratado na primeira fase com técnica convencional com posterior reforço de dose (boost) com técnica conformacionada. O estudo mostrou que percentagem

46 35 significativamente maior da bexiga recebeu doses maiores que 60 Gy, no grupo tratado exclusivamente com técnica convencional. Com relação à percentagem de volume de reto tratada acima de 60 Gy não houve diferença estatística entre os grupos. O volume de próstata e vesículas seminais que recebeu mais que 95% da dose prescrita foi significativamente maior no grupo que recebeu reforço de dose com técnica conformacionada (33). Em estudo de análise entre a técnica convencional (quatro campos) e duas técnicas conformacionadas (quatro e seis campos), os autores verificaram que as doses médias no reto, nas técnicas conformacionadas (75% da dose do isocentro), foram menores que na técnica convencional (79% da dose do isocentro), embora não tenham alcançado significância estatística. No mesmo estudo, foi visto que a dose média na bexiga foi estatisticamente menor nas técnicas conformacionadas com quatro e seis campos (57% e 50% da dose do isocentro, respectivamente) do que na técnica convencional (79% da dose do isocentro). A percentagem do CTV e PTV que recebeu mais de 95% da dose do isocentro foi estatisticamente maior nas técnicas conformacionadas (49). Nossos resultados mostram que mesmo com dose maior de prescrição na técnica conformacionada é possível alcançar doses maiores nos volumes alvos com doses menores nos órgãos críticos. Acreditamos que o uso da técnica conformacionada para câncer de próstata localizado é importante para otimização do tratamento desta patologia, pois possibilita escalonamento de dose (com melhor controle da doença), menores efeitos adversos e melhor qualidade de vida aos pacientes.

47 36 6 CONCLUSÕES Em vista do exposto pode-se concluir que: 1. As medianas das doses foram significativamente menores no planejamento conformacionado, quando comparado ao planejamento não conformacionado isocêntrico e não conformacionado com distância fonte superfície fixa, analisando-se os volumes no reto 15%, 25%, 40% e 60% e os volumes de bexiga 30% e 60%. 2. As doses máximas, médias e medianas no volume-alvo clínico e planejado foram significativamente maiores no planejamento conformacionado, quando comparado ao planejamento não conformacionado isocêntrico e não conformacionado com distância fonte superfície fixa. 3. O presente estudo evidencia que através do planejamento conformacionado em pacientes com câncer de próstata localizado é possível administrar doses maiores no volume alvo e doses menores em órgãos críticos, quando comparado esse planejamento aos planejamentos convencionais isocêntricos e não isocêntricos.

48 37 7 ANEXOS Anexo 1 Volumes de órgãos críticos e alvos de tratamento Pacientes Reto Bexiga Volume (cm 3 ) Coxo-femoral Direita Esquerda 1 62,70 105,00 238,00 220,00 59,90 173, ,80 138,00 128,00 123,00 36,00 139, ,00 175,40 179,00 171,00 35,00 138, ,00 250,00 272,00 266,01 59,10 171, ,00 73,00 131,80 136,00 39,30 134, ,00 145,80 195,00 215,00 69,60 208, ,90 153,50 154,00 152,00 37,60 145, ,60 103,70 157,90 151,90 83,20 217, ,80 619,00 141,50 149,00 66,80 198, ,30 188,00 152,00 134,00 65,00 163, ,00 363,00 170,00 168,00 103,00 213, ,00 117,00 197,00 198,00 67,90 86, ,00 149,00 166,00 165,00 42,00 150, ,00 476,00 137,00 140,00 65,00 193, ,00 225,00 145,00 161,00 55,00 166, ,00 148,00 160,00 146,00 20,00 108, ,30 303,00 246,00 247,00 44,00 142, ,50 214,00 145,00 151,00 60,00 148, ,00 246,00 142,00 141,00 47,00 168, ,00 74,00 139,00 144,00 35,00 124, ,30 306,00 155,00 111,00 51,00 185, ,00 161,00 170,00 176,00 43,00 149, ,00 253,00 143,00 138,00 14,00 98, ,90 128,00 145,00 144,00 65,00 197, ,00 661,00 172,00 165,00 39,00 142, ,00 267,00 142,00 150,00 34,60 148, ,00 158,00 151,00 153,00 19,30 103, ,00 112,00 136,00 134,00 27,00 131, ,00 394,00 174,00 173,00 49,40 179, ,60 246,00 166,00 182,00 45,00 166, ,00 241,00 137,00 132,00 46,00 158, ,00 334,00 159,00 151,00 55,00 178, ,00 338,00 161,00 153,00 68,00 201, ,00 373,00 167,00 171,00 115,00 286, ,00 73,00 172,00 166,00 51,00 81, ,00 154,00 168,00 168,00 46,00 177, ,00 158,00 129,00 130,00 52,00 177, ,50 351,00 190,00 196,00 58,00 181, ,00 147,00 149,00 148,00 73,00 236, ,00 165,00 212,00 195,00 53,00 188,00 Media 73,28 232,17 164,85 162,87 52,36 163,70 Mediana 63,10 201,00 158,40 153,00 51,00 166,00 CTV PTV

49 Anexo 2 Projeto de pesquisa, submetido à aprovação do Comitê de Ética Médica da UNIFESP 38

50 39 8 REFERÊNCIAS 1. Hussey DH. Carcinoma of the prostate. In: Fletcher GH. Textbook of Radiotherapy. 3rd ed. Philadelphia. Lea & Febiger; p Zelefsky MJ, Valicenti RK, Goodman M, Perez CA. Prostate cancer. In: Perez CA, Halperin EC, Brady LW, Schmidt-Ullrich RK, et al. Principles and Practice of Radiation Oncology. 4th ed. Philadelphia. Lippincott Williams & Wilkins; p Jemal A, Siegel R, Ward E, Murray T, Xu J, Smigal C, Thun MJ. Cancer Statistics, CA Cancer J Clin 2006;56: Instituto Nacional do Câncer. Epidemiologia. [citado 2006 dez 17]. Disponível em: URL: Scher HI, Eisenberger M, D Amico AV, Halabi S, Small EJ, Morris M, et al. Eligibility and outcomes reporting guidelines for clinical trials for patients in the state of a rising prostate-specific antigen: recomendations from the prostate-specific antigen working group. Journal of Clinical Oncology 2004;22: Khoo VS. Radiotherapeutic Techiniques for prostate cancer, dose escalation and brachytherapy. Clinical Oncology 2005;17: Mangar S, Huddart RA, Parker CC, Dearnaley DP, Khoo VS, Horwich A. Technological advances in radiotherapy for the treatment of localized prostate cancer. European Journal of Cancer 2005;41: National Cancer Institute. Treatment Option Overview. [cited 2006 Feb 11]. Available from: URL: HealthProfessional/page4 9. Leibel SA, Zelefsky MJ, Hunt M, Burman CM, Mageras GS, Chui C, et al. Technological advances in external-beam radiation therapy for the treatment of localized prostate cancer. Seminars in Oncology 2003;30: Oh CE, Antes K, Michael MS, Darby M, Song S, Starkschall G. Comparison of 2D conventional, 3D conformal, and intensity-modulated treatment planning techniques for patients with prostate cancer with regard to target-dose homogeneity and dose to critical, uninvolved structures. Medical Dosimetry 1999;24:

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55 Poon I, Pintilie M, Potvin M, McGowan, The changing costs of radiation treatment for early prostate cancer in Ontario: a comparison between conventional and conformal external beam radiotherapy. The Canadian journal of urology 2004; 11(1): Horwitz EM, Hanlon AL, Pinover WH, Hanks GE. The cost effectiveness of 3D conformal radiation therapy compared with conventional techniques for patients with clinically localized prostate cancer. Int J. Radiation Oncology Biol Phys 1999; 45(5): Ogawa K, Nakamura K, Onishi H, Sasaki T, Koizumi M, Shioyama Y, Komiyama T, Miyabe Y, Teshima T. Radical external beam radiotherapy for prostate cancer in Japan: Results of the Patterns of Care Process Survey. Japanese Journal of Clinical Oncology 2006;Jan: º Encontro Nacional de Informação Regulatória - Comitê de Radioterapia do Brasil. Status da Radioterapia no Brasil. Dados compilados até 2005 (não publicados). 49. Magrini SM, Cellai E, Rossi F, Pertici M, Compagnucci A, Biti GP. Comparison of the conventional box technique with two different conformal beam arrangements for prostate cancer treatment. Cancer Radiotherapy 1999;3:

56 Abstract Purpose: To analyze comparatively the radiation doses in target volumes and in surrounding normal organs in relation to conformal plans and to non-conformal plans, simulated to localized prostate cancer patients who were submitted to radiotherapy. Methods: At the present study, forty localized prostate cancer patients plans were analyzed. These patients were attended at the UNIFESP Radiotherapy Sector, from 2004 to Conformal plans, isocentric non-conformal plans (INC) and nonconformal plans that used the source surface distance (SSD) were compared. These plans were specifically simulated to each patient, in order to compare the doses in target volumes and in the surrounding normal organs. For this comparison, dose and volume histograms to target volumes (GTV, CTV and PTV) and to surrounding organs (bladder, rectum and femoral heads) were analyzed. Results: The medians doses were significantly smaller in the conformal plans in comparison to the isocentric nonconformal plans and to the SSD non-conformal plans when 25%, 40% and 60% rectum volumes were analyzed. The medians doses were significantly smaller in the conformal plans in comparison to the isocentric non-conformal plans and to the SSD nonconformal plans when 30% and 60% bladder volumes were analyzed. The medians doses were significantly smaller in the conformal plans in comparison to the isocentric non-conformal plans and to the SSD non-conformal plans when the right and left femoral heads volumes were analyzed. The maximum, mean and median doses in the CTV and in the PTV were significantly higher in the conformal plans in comparison to the isocentric non-conformal plans and to the SSD non-conformal plans. Conclusion: The present study agrees with the majority of the other published studies data, in which it is defended that through the conformal plans to localized prostate cancer patients it is possible to prescribe higher doses in the target volumes and smaller doses in the surrounding normal organs, differently from the non-conformal plans. The median doses were significantly smaller in the conformal plans in comparison to the isocentric nonconformal plans and to the SSD non-conformal plans, when 15%,25%,40% e 60% rectum volumes and the 30% e 60% bladder volumes were analyzed. The maximum, mean and median doses in the CTV and the PTV were significantly higher in the conformal plans when compared to the isocentric non-conformal plans and to the SSD non-conformal plans.

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