Número 13 Agosto 2011 Novidades Terapêuticas * Material destinado exclusivamente aos profissionais de saúde É sempre uma grande satisfação promover atualização científica e o jornal Farmacêutico em Foco tem buscado a cada número assuntos variados e atuais, com a participação de renomados especialistas, a fim de divulgar novos conhecimentos. Nesta edição trazemos um artigo especial sobre artrite reumatoide: uma perspectiva atual de diagnóstico e tratamento. O Prof. Dr. Max Victor Carioca Freitas, professor adjunto do setor de Imunologia da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Ceará abordou o tema, desde características da doença até diagnóstico e tratamento. Pág. 2 ARTRITE REUMATOIDE Uma Perspectiva Atual de Diagnóstico e Tratamento Na sequência, um grupo de farmacêuticos do Hospital Sírio-Libanês fala sobre a atuação do farmacêutico clínico na utilização racional de antimicrobianos. Assinam esse artigo Jorge Augusto Siqueira, Maria Fernanda Salomão de Azevedo, Mayra Carvalho Ribeiro e Débora Cecília Mantovani Faustino de Carvalho. Ainda nesta edição, uma entrevista com o Prof. Dr. Antonio Carlos Carvalho, professor titular de Cardiologia da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp) e chefe da disciplina de Cardiologia sobre a síndrome coronariana aguda. O professor abordou o impacto da patologia quanto a mortalidade e a terapêutica atual disponível. Finalizamos esta edição com Ronaldo Chalegre, Chefe de Suprimentos do Hospital São Camilo Pompeia, São Paulo, que aborda a implantação do sistema Kanban, um método adotado no sistema de planejamento de compras de medicamentos. Confira ainda na seção Em Foco os webmeetings recentemente realizados pela AstraZeneca. Boa leitura! Cristiane Piva Peres Codinhoto Camila Prince de C. Pereira Pág. 6 Pág. 9 Pág. 13 Pág. 16 FARMACÊUTICO CLINICO Atuação do Farmacêutico Clínico na Utilização Racional de Antimicrobianos ENTREVISTA Síndrome Coronariana Aguda: Impacto na Mortalidade e Terapêutica Atual * Este jornal, também, será publicado no site farmaceuticoemfoco.com.br PLANEJAMENTO DE COMPRAS Implantação do Sistema Kanban EM FOCO Webmeetings Tratam a Respeito de Síndrome Coronariana Aguda
Artrite reumatoide - Uma perspectiva atual de diagnóstico e tratamento Prof. Dr. Max Victor Carioca Freitas* * Professor Adjunto do Setor de Imunologia da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Ceará. Membro Titular da Sociedade Brasileira de Reumatologia. Doutor em Ciências Médicas pela Universidade de São Paulo Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto. CRM-CE 6338. A artrite reumatoide (AR) é uma doença crônica autoimune que se caracteriza por reação inflamatória em articulações, levando à sinovite. Com a progressão, deformidades articulares podem surgir, gerando incapacidade funcional, que pode ser temporária ou irreversível, a depender da extensão do comprometimento articular. Além do envolvimento articular podem surgir manifestações extraarticulares em pulmões, nervos periféricos, pele e vasos, entre outros. É descrita em cerca de 1,0% da população mundial e em 0,2 a 1,0% da brasileira, (1) sendo mais comum em indivíduos do sexo feminino, com uma distribuição de 6:1 no Brasil. (2) Fatores imunológicos, genéticos e ambientais são responsáveis pelo surgimento da doença. É importante observar que nenhum destes 2
fatores de forma isolada pode ser apontado como responsável pela doença. O processo inflamatório da AR se caracteriza por expressiva ativação de células do sistema imunológico, sobretudo linfócitos T e B, levando à produção de citocinas pró-inflamatórias, dentre elas TNF-a, IL-6 e IL-1. Estas citocinas, por sua vez, induzem à secreção de metaloproteinases por células residentes da sinóvia, como osteoclastos, fibroblastos e condrócitos, além de promoverem o recrutamento de mais células inflamatórias para o tecido sinovial. (3) O resultado deste processo é a presença de tecido rico em células de inflamação como neutrófilos, linfócitos T, linfócitos B e plasmócitos, com intensa angiogênese e espessamento sinovial, chamado de pannus. Devido à ativação de imunidade humoral há produção de autoanticorpos, como fator reumatoide e anticorpos contra peptídeos citrulinados (ACPA), reforçando o componente autoimune da artrite reumatoide. Para que todo este processo ocorra assume-se que seja necessária uma desregulação dos mecanismos fisiológicos de tolerância imunológica e o componente genético pode contribuir para isso. É descrita uma maior incidência de AR em indivíduos portadores de alguns genes do HLA (human leucocyte antigens). Ao conjunto destes alelos de suscetibilidade do HLA-DRB1* chamou-se de epítopo compartilhado e sua presença implica maior chance de ativação da resposta imunológica autoimune na sinóvia, levando ao surgimento da doença. Nos últimos anos alguns estudos demonstraram um maior risco de artrite reumatoide em indivíduos tabagistas e portadores do epítopo O diagnóstico da artrite reumatoide baseia-se em achados clínicos, laboratoriais e alterações encontradas nos exames de imagem. A principal manifestação clínica é a presença de artrite em mais de três articulações, predominantemente as pequenas articulações de mãos e pés compartilhado. Aparentemente, o tabagismo desencadearia a produção de autoanticorpos, ACPA, em indivíduos portadores do epítopo compartilhado, mas não naqueles que não expressam os alelos de suscetibilidade. Desta forma, podemos perceber que a associação de múltiplos fatores pode ser responsável pela etiopatogenia da artrite reumatoide. O diagnóstico da artrite reumatoide baseia-se em achados clínicos, laboratoriais e alterações encontradas nos exames de imagem. A principal manifestação clínica é a presença de artrite em mais de três articulações, predominantemente as pequenas articulações de mãos e pés, mas também podendo ocorrer em articulações maiores como joelhos, tornozelos e cotovelos. Com o avanço da doença, ocorrem deformidades como dedos em pescoço de cisne, dedos em botoeira, polegar em z, desvio ulnar de dedos, desvio radial de punho e luxações. Sintomas gerais como fadiga, mialgia e indisposição também são frequentes. A rigidez matinal, em geral com duração maior do que uma hora, é outro sintoma característico da doença e indica doença ativa. Os testes laboratoriais mais úteis para o diagnóstico são as provas de atividade inflamatória, principalmente proteína C-reativa (PCR) e velocidade de hemossedimentação (VHS), além dos testes para detecção de autoanticorpos, fator reumatoide e ACPA. O VHS e a PCR são testes que demonstram a presença de processo inflamatório e podem ser utilizados como auxílio no diagnóstico e também no seguimento clínico, mas são testes de especificidade muito limitada, por que estão alterados nas mais diversas doenças. Por outro lado, a pesquisa de fator reumatoide e de ACPA, ressaltando-se que ACPA se refere ao que foi inicialmente descrito como anticorpos anticitrulina (anti-ccp), apresentam um bom desempenho para o diagnóstico da artrite reumatoide, conferindo sensibilidade em torno de 80%, mas especificidade de cerca de 65% para o fator reumatoide e 96% para o ACPA. (4) Por fim, deve-se atentar para o aspecto de que o diagnóstico de artrite reumatoide pode ser definido mesmo na ausência destes testes. Quanto à imagem é possível encontrar alterações compatíveis com artrite reumatoide em exames de raio X, ultrassonografia e ressonância magnética. O perfil de sensibilidade difere entre estes exames, sendo maior para ressonância magnética e ultrassonografia e menor para o raio X. 3
O tratamento da artrite reumatoide pode ser dividido em não medicamentoso e medicamentoso. O primeiro inclui fisioterapia, terapia ocupacional e medidas educacionais. O consenso brasileiro de diagnóstico e tratamento da artrite reumatoide destaca a importância do tratamento multidisciplinar. Quanto ao tratamento medicamentoso podemos incluir as drogas que são utilizadas essencialmente no controle da dor e da inflamação, com ação rápida e efeito a curto prazo, como os anti-inflamatórios não hormonais O principal grupo de drogas utilizadas no tratamento da artrite reumatoide é o das drogas modificadoras do curso da doença, chamadas DMCD. Estas têm potencial para retardar ou impedir a progressão radiográfica da doença e os hormonais. Tanto os anti-inflamatórios convencionais quanto os inibidores seletivos de COX-2 são úteis no controle da dor, sem efeito sobre a progressão radiológica da artrite reumatoide. Há benefícios do uso de inibidores de COX-2 pela menor incidência de eventos gastrointestinais. Por outro lado, os corticosteroides como prednisona, quando utilizada em dose de até 10 mg/dia, além do efeito anti-inflamatório parecem também trazer algum benefício na inibição da progressão da doença, sendo necessária uma prevenção de osteoporose com reposição combinada de cálcio e vitamina D e/ou uso de bifosfonados. (5) O principal grupo de drogas utilizadas no tratamento da artrite reumatoide é o das drogas modificadoras do curso da doença, chamadas DMCD. Estas têm potencial para retardar ou impedir a progressão radiográfica da doença e, consequentemente, impedir as limitações funcionais. Dentre estas temos: cloroquina, metotrexato, leflunomida, sulfassalazina, azatioprina e ciclosporina. A principal delas é o metotrexato, que atualmente é considerado padrão ouro para o tratamento. O consenso brasileiro de diagnóstico e tratamento indica o uso de uma DMCD tão logo o diagnóstico seja estabelecido, sendo priorizado o uso de metotrexato como primeira opção. Quando ocorrer falha a este tratamento estão indicadas a troca ou a associação com outra DMCD, podendo ser utilizada até a combinação de três drogas. Os efeitos adversos são comuns e cada uma destas drogas tem um perfil de segurança particular. A associação de drogas é comum e interações medica- 4
mentosas podem ocorrer, sendo o papel do farmacêutico hospitalar muito importante na orientação e no supervisionamento destes pacientes. Estudo brasileiro recente demonstrou polifarmácia em 95,1% dos pacientes com AR atendidos em farmácia escola de Florianópolis. (6) Além de reduzirem a atividade inflamatória da AR, os anti-tnf podem induzir remissão em percentual considerável de pacientes, assim como há evidências claras dos benefícios a longo prazo, com redução da progressão radiográfica, menor incapacidade funcional e interrupção da progressão para deformidades articulares Nos últimos dez anos, um grupo novo de DMCD, com perfil de ação mais específico na cadeia inflamatória da artrite reumatoide, tem sido utilizado com grande benefício para pacientes refratários às DMCD sintéticas. Estas novas drogas são chamadas genericamente de imunobiológicos e incluem drogas com diferentes mecanismos de ação: anti-tnf, anti-cd20, anti-il-6 e moduladores de coestimulação (tabela). Os anti-tnf liberados para uso no Brasil são: adalimumabe, certolizumabe, etanercepte, golimumabe e infliximabe. A via de administração é intravenosa para o infliximabe e subcutânea para os demais anti-tnf. No Brasil, os anti-tnf estão indicados quando se configura falência ao tratamento com as DMCD sintéticas. Além de reduzirem a atividade inflamatória da AR, os anti-tnf podem induzir remissão em percentual considerável de pacientes, assim como há evidências claras dos benefícios a longo prazo, com redução da progressão radiográfica, menor incapacidade funcional e interrupção da progressão para deformidades articulares. (7) Os principais efeitos colaterais são as reações infusionais e o aumento de incidência de intercorrências infecciosas. Destaque especial para o risco de reativação de tuberculose latente. Assim, é obrigatório que os pacientes façam rastreamento com teste tuberculínico e raio X de tórax, estando indicada a profilaxia com isoniazida quando configurada tuberculose latente. (8) Em resumo, pode-se observar que muito progresso ocorreu ao longo dos últimos anos quando se discute o tratamento da artrite reumatoide, com consolidação de esquemas terapêuticos já conhecidos de longa data e inclusão de novas drogas que atuam de forma mais específica e com perfil de segurança aceitável (tabela 1). Tabela 1. Esquemas terapêuticos Referências 1. Marques-Neto JF, Gonçalves ET, Langen LFOB, Cunha MFL, Radominski S, Oliveira SM et al. Multicentric study of the prevalence of adult rheumatoid arthritis in Brazilian population samples. Braz J Rheumatol 1993;33:169-73. 2. Louzada-Junior P, Souza BDB, Toledo RA, Ciconelli RM. Descriptive analysis of the demographical and clinical characteristics of the patients with rheumatoid arthritis in the State of São Paulo, Brazil. Braz J Rheumatol 2007;47(2):84-90. 3. Choy EHS, Panayi GS. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2001;344(12):907-916. 4. Klareskog L, Widhe M, Hermansson M, Rönnelid J. Antibodies to citrullinated proteins in arthritis: pathology and promise. Curr Opin Rheumatol 2008;20:300-5. 5. Bertolo MB, Brenol CB, Schainberg CG, Neubarth F, de Lima FAC, Laurindo EM, Silveira IG, Pereira IA, Loures MAR, de Azevedo MN, Freitas MVC, Neto MSP, Xavier RM, Giorgi RD, Kowalski SC, Anti SMA. Atualização do Consenso Brasileiro no Diagnóstico e Tratamento da Artrite Reumatóide. Braz J Rheumatol 2007;47(3):151-159. 6. Bagatini F, Blatt CR, Maliska G, Trespash GV, Pereira IA, Zimmermannn AF, Storb BH, Farias MR. Potenciais interações medicamentosas em pacientes com artrite reumatoide. Braz J Rheumatol 2011;51(1):20-39. 7. Smolen JS, Landewé R, Breedveld FC et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological diseasemodifying antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis 2010. 8. Conde FAB, de Melo FAF, Marques AMC et al. III Brazilian Thoracic Association Guidelines on Tuberculosis. J Bras Pneumol 2009;35(10):1018-1048. Medicamento Mecanismo de ação Via de administração Adalimumabe Anti-TNF Subcutânea Abatacepte Modulador de coestimulação Intravenosa Certolizumabe Anti-TNF Subcutânea Etanercepte Anti-TNF Subcutânea Golimumabe Anti-TNF Subcutânea Infliximabe Anti-TNF Intravenosa Rituximabe Anti-CD20 Intravenosa Tocilizumabe Anti-IL-6 Intravenosa 5
Maria Fernanda Salomão (à esq.), Jorge Augusto Siqueira e Mayra Carvalho Ribeiro. Atuação do Farmacêutico Clínico na Utilização Racional de Antimicrobianos Jorge Augusto Siqueira 1, Maria Fernanda Salomão de Azevedo 2, Mayra Carvalho Ribeiro 3, Débora Cecília Mantovani Faustino de Carvalho 4 N as discussões sobre medicamentos, o uso de antibióticos sempre é acompanhado por uma grande problemática, pois impacta não só para o paciente como também para a comunidade. Além disso, os antibióticos são os medicamentos mais indevidamente utilizados na área da saúde. Outro fato é a escassez de pesquisas de moléculas inovadoras. Os novos medicamentos apresentados ao mercado pouco trazem de benefício quando comparados ao arsenal terapêutico já existente. Em suma, a situação apresenta-se desfavorável e caminha para um beco sem saída. O que se faz necessário é aprimorar o uso dos antimicrobianos já disponíveis. 1 - Farmacêutico Clínico da Unidade de Terapia Intensiva do Hospital Sírio-Libanês. CRF-SP 55.341. 2 - Farmacêutica Clínica da Unidade de Terapia Intensiva do Hospital Sírio-Libanês. CRF-SP 28.307. 3 - Farmacêutica do Centro de Informações sobre Medicamentos (CIM) do Hospital Sírio-Libanês. CRF-SP 53.649. 4 - Gerente de Farmácia do Hospital Sírio-Libanês. CRF-SP 12.495. O Hospital Sírio-Libanês (HSL) busca estratégias para otimização do uso destes medicamentos, e o farmacêutico está frequentemente envolvido nelas. No processo de uso de um antibiótico, a primeira etapa é a prevenção da infecção, como no caso de antibioticoprofilaxia cirúrgica. O uso ou não do antibiótico profilático depende de fatores como idade do paciente e tempo de hospitalização pré-cirurgia. Hoje há protocolos e estudos específicos para cada tipo de cirurgia. O farmacêutico no HSL auxilia a equipe multiprofissional e a 6
CCIH no acompanhamento do protocolo de antibioticoprofilaxia cirúrgica institucional. Um dos pontos importantes é a avaliação do tempo de uso do antibiótico, pois em grande parte das cirurgias a extensão da profilaxia para além de 24 h aumenta o custo, altera a microbiota do paciente e o padrão de resistência microbiana da instituição sem ganho clínico evidente. (1) O farmacêutico pode sugerir a suspensão do antibiótico quando o paciente não apresentar sinais de doença, através da análise de parâmetros infecciosos. Uma vez que a infecção esteja instalada, o tratamento é iniciado ou modificado. Nesta etapa, o tempo de início, o real reconhecimento de uma infecção ativa e as escolhas antimicrobianas adequadas são fatores determinantes para o sucesso terapêutico. Os tratamentos empíricos devem ser embasados na etiologia e epidemiologia da doença e nas características microbiológicas da instituição. A elaboração de protocolo para diagnóstico e tratamento de sepse com participação do farmacêutico mostrou-se capaz de aumentar a porcentagem de pacientes que receberam o antibiótico adequado precocemente quando comparados ao grupo anterior ao protocolo. Houve redução significativa da mortalidade em 28 dias (61% vs. 33%, P=0,004). (2) A Unidade de Terapia Intensiva (UTI) do HSL possui equipe de farmacêuticos clínicos que realizam acompanhamento farmacoterapêutico utilizando a metodologia desenvolvida por Linda Strand. (3) Um dos critérios Estudo clínico envolvendo 1.044 pacientes hospitalizados maiores de 80 anos revelou necessidade de ajuste na dose dos antimicrobianos em 34% das prescrições médicas. Desta forma, a falta de correção para pacientes com disfunção renal torna-se fator determinante para o aparecimento de eventos adversos aos antibióticos de seleção de pacientes a acompanhar é a condição de choque séptico. A monitorização terapêutica é uma questão de segurança no contexto hospitalar, normalmente os pacientes internados fazem uso de muitos medicamentos, podem estar acometidos por patologias que alteram o metabolismo fisiológico, e que pode comprometer a resposta desejada dos medicamentos. Nesse contexto, faz-se necessário o monitoramento de interações medicamentosas, avaliação das incompatibilidades físico-químicas e individualização de dose dos medicamentos, especialmente dos antimicrobianos. A escolha dos antibióticos também deve ser pautada em critérios intrínsecos ao fármaco que não o seu espectro de ação. A literatura apresenta alguns casos de interação medicamentosa com efeito clínico significativo, como carbapenêmicos e valproato de sódio, caspofungina e indutores de metabolismo hepático e interações dos macrolídeos. Do ponto de vista de eventos adversos, há antibióticos que podem exacerbar arritmias, afetar a função renal e hepática, provocar distúrbios hematológicos, causar rash cutâneo e intensificar convulsões. A análise destas situações é realizada pelo farmacêutico, e seu resultado é utilizado para embasar intervenções farmacêuticas e avaliação de reações adversas. O tipo de eliminação também é um critério importante na escolha do medicamento. Em pacientes com insuficiência renal aguda (IRA), por exemplo, o uso de antibióticos cuja eliminação ocorre por outras vias é desejado, evitando as incertezas de nível sérico adequado e ajustes de dose. Caso isso não seja possível é necessário o ajuste de dose do medicamento. Estudo clínico envolvendo 1.044 pacientes hospitalizados maiores de 80 anos revelou necessidade de ajuste na dose dos antimicrobianos em 34% das prescrições médicas. Desta forma, a falta de correção para pacientes com disfunção renal torna-se fator determinante para o aparecimento de eventos adversos aos antibióticos. (4) Na UTI do HSL, pacientes com alterações nos marcadores renais são monitorados criteriosamente. A individualização das doses segue alguns critérios: escolha da fórmula de clearance de creatinina estimado adequada à situação clínica, o horário de administração mais indicado para o medicamento nos casos de diálise intermitente, cálculo da dose de ataque, monitoramento da concentração sérica dos fármacos e da evolução do paciente. (5) Os antimicrobianos são os medicamentos avaliados em que se contabiliza o maior número de intervenções farmacêuticas para 7
correção de dose, com média de 29 intervenções por mês. Uma vez disponibilizados os resultados de culturas e antibiograma, a terapia antimicrobiana deve ser direcionada para o patógeno isolado e baseado nas suscetibilidades obtidas. O farmacêutico da UTI do HSL participa das discussões clínicas e contribui na decisão da escolha terapêutica mais adequada à condição do paciente. Mesmo com escolhas iniciais adequadas, a emergência de resistência microbiana pode ocorrer como consequência de um processo de seleção natural. Porém, escolhas inapropriadas para infecções documentadas, uso desnecessário em suspeitas de infecção não sustentadas e tempo excessivo de tratamento são os principais fatores para o desenvolvimento de resistência. O farmacêutico pode contribuir para minimizar esse processo ao sugerir adequação do regime terapêutico, baseando-se em critérios farmacocinéticos e farmacodinâmicos. Estratégias possíveis são aumento de dose como para ciprofloxacino, infusão prolongada para betalactâmicos e associação de medicamentos com efeito farmacodinâmico aditivo ou sinérgico. (6) A atuação do farmacêutico clínico torna-se imprescindível para adequado manejo do uso de antimicrobianos, ao colaborar para escolha adequada do medicamento, adequação posológica, monitoramento de reações adversas e do tempo de utilização dos antibióticos, contribuindo para otimização terapêutica e diminuição da resistência bacteriana. Durante o tratamento da infecção, o paciente pode apresentar melhora clínica com possibilidade de modificar o tratamento inicial intravenoso para oral. Esta estratégia permite redução de custos, evita o manuseio de cateteres e reduz volume de infusão de fluidos. No entanto, é necessário considerar a funcionalidade do sistema digestório, a disponibilidade de formas farmacêuticas para administração oral, possibilidade de sub ou sobredosagem em casos de medicamentos com absorção oral errática. Esses aspectos devem ser considerados pelo farmacêutico na sugestão de alteração da via de administração. A duração do tratamento antimicrobiano numa infecção documentada ainda é motivo de muita A fórmula de Cockcroft-Gault é a mais comumente utilizada para cálculo de clearence de creatinina e nos fornece o resultado não normalizado, isto é, não corrigido para a superfície corporal. É importante destacar que para essa fórmula deve-se utilizar o peso ideal para cálculo do clearance, que pode ser obtido através do Índice de Massa Corporal (IMC) do limite superior de eutrofia (IMC = 24,9 para pacientes com idade inferior ou igual a 64 anos e IMC = 27 para maiores de 65 anos). Algumas situações invalidam o uso desta fórmula como: função renal instável; pacientes submetidos a tratamento dialítico e presença de anormalidades musculares, como caquexia e distrofias musculares. discussão. Para doenças em que a penetração do antibiótico é desfavorecida, os tempos de tratamento são extremamente longos, e mostram-se necessários, como na endocardite e osteomielite. Pneumonias por Pseudomonas aeruginosa e bacteremia por Staphylococcus aureus não respondem bem a terapia curtas; mas em outros casos é possível que um período curto de tratamento seja tão efetivo quanto um longo. Avaliando as condições e evoluções do paciente, o farmacêutico deve sugerir a suspensão precoce do tratamento. (6) A atuação do farmacêutico clínico torna-se imprescindível para adequado manejo do uso de antimicrobianos, ao colaborar para escolha adequada do medicamento, adequação posológica, monitoramento de reações adversas e do tempo de utilização dos antibióticos, contribuindo para otimização terapêutica e diminuição da resistência bacteriana. Referências 1. Helms R et al. Surgical infections and antibiotic prophylaxis. In: Textbook of Therapeutics: Drug and Disease Management. Lippincott Williams, cap. 89, 2006. 2. Gurnani PK et al. Impact of the implementation of a sepsis protocol for the management of fluid-refractory septic shock: A single-center, before-and-after study. Clin Ther 2010;32(7):1285-93. 3. Tomechko MA et al. Quand A from the pharmaceutical care project in Minnesota. Am Pharm 1995;NS35:30-9. 4. Hu K, Matayoshi A, Stevenson FT. Calculation of the estimated creatinine clearance in avoiding drug dosing errors in the older patients. Am J Med Sci 2001;322:3:133-6. 5. Homsi E, Paloma H. Injúria renal aguda no paciente crítico. Editora Atheneu, cap 20, p. 237-242, 2010. 6. Martins SJ, Micek ST, Wood GC. Antimicrobial resistance: consideration as an adverse drug event. Crit Care Med 2010;38(6):S155-61. 7. Pereira E. Nefrocalc 1.0 Calculadora de Filtração Glomerular e Ajuste de Fármacos em Insuficiência Renal. J Bras Nefrol 2008;30(1):6-14. 8
ENTREVISTA Síndrome Coronariana Aguda: impacto na mortalidade e terapêutica atual Prof. Dr. Antonio Carlos Carvalho* D ando continuidade à entrevista do Professor Titular de Cardiologia da Unifesp, Prof. Dr. Antonio Carlos Carvalho, a respeito do tema Síndrome Coronariana Aguda, publicada na edição anterior do Jornal Farmacêutico em Foco, o médico comenta nesta segunda parte as principais indicações cirúrgicas da doença e a importância das diretrizes para a escolha da melhor abordagem farmacológica. As diretrizes são importantes, porque elas servem como guia de orientação para determinados tratamentos e foram criadas por um grupo de especialistas que analisam um conjunto de trabalhos para dar respaldo na utilização ou não de um medicamento, salienta o cardiologista. Outro assunto importante abordado na entrevista diz respeito ao Estudo PLATO, publicado no New England Journal of Medicine, em 2009, o qual comparou o novo antiagregante plaquetário ticagrelor versus clopidogrel no tratamento de pacientes com Síndrome Coronariana Aguda, e que trouxe resultados impactantes, * Professor Titular de Cardiologia da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp) e Chefe da Disciplina de Cardiologia. 9
demonstrando uma superioridade do ticagrelor em comparação ao clopidogrel. Além de uma diminuição bastante significativa na taxa de evento composto (óbito, acidente vascular cerebral (AVC) e infarto), o estudo revelou que houve diminuição da mortalidade do grupo do ticagrelor, um dado que não se observava há muito tempo em estudos de cardiologia. Em vários estudos, inclusive o que aprovou o clopidogrel e mostrou que ele era efetivo, o objetivo composto foi alcançado, mas não à custa de diminuição de mortalidade, enquanto no PLATO o objetivo composto foi alcançado incluindo também uma diferença significativa na redução da taxa de mortalidade, explica Dr. Carvalho. Jornal Farmacêutico em Foco - Quais são as indicações cirúrgicas na Síndrome Coronariana Aguda? Prof. Dr. Antonio Carlos Carvalho - Com relação à cirurgia, a indicação indiscutível é para os casos de lesão das três artérias, então ela está indicada para o indivíduo que tem uma doença difusa ou que está com o ventrículo já com um grau de sofrimento grande, ele não está trabalhando normalmente, ou ainda naquele grupo que tem lesão de tronco de coronária. No tronco, por ser a área que vai originar toda a irrigação principal do ventrículo esquerdo, uma obstrução dessa região coloca em risco o ventrículo inteiro, sendo assim, essa é uma área que também tem um espaço muito grande de indicação cirúrgica. E quando existem alguns tipos de complicações após o infarto, como por exemplo, quando há uma perfuração na parede que separa um ventrículo do outro e fica uma comunicação entre essas cavidades, ou quando o infarto atinge a região da válvula mitral e de repente para de funcionar; aí o coração não tem condição de bombear o sangue efetivamente para o corpo e esse sangue retorna para o pulmão. Situações deste tipo têm indicações de cirurgia. J. F. - Quais são os critérios para a escolha da melhor abordagem farmacológica? Essa escolha se baseia em diretrizes estabelecidas por especialistas? Dr. Carvalho - Como regra, os especialistas seguem as diretrizes, mas existe sempre um espaço para uma indicação personalizada e o médico que está atendendo o paciente tem sempre que avaliar se ele se encaixa na diretriz ou não. As diretrizes valorizam muito os estudos randomizados, realizados de modo cego, porém esses estudos, para poderem ser feitos, excluem uma parcela da população, como por exemplo, indivíduos com doença pulmonar, insuficiência renal, população idosa, pessoas com alteração endócrina ou hepática, etc. Só que na vida real esse paciente existe e podemos nos deparar com um indivíduo que não necessariamente é contemplado pela diretriz. Neste caso, temos que fazer uma escolha da melhor abordagem para esse paciente baseado no conjunto de informações que temos. As diretrizes são importantes, porque elas servem como guia de orientação 10
para determinados tratamentos e foram criadas por um grupo de especialistas que analisam um conjunto de trabalhos para dar respaldo na utilização ou não de um medicamento. A diretriz não é só para dizer que a droga está indicada, mas também para dizer esse tipo de paciente não pode fazer uso desse medicamento, e isso também é muito importante. Em Síndrome Coronária Aguda, as diretrizes europeias, americanas e brasileiras têm poucas diferenças, de um modo geral elas se baseiam nos mesmos estudos. Os resultados de alguns trabalhos não são muito claros e permitem interpretações um pouco ambíguas, daí a indicação ou não de um determinado medicamento fica a critério de cada grupo. Mas os estudos que são absolutamente conclusivos não deixam nenhuma dúvida a respeito do benefício do medicamento em questão. As diretrizes são normalmente refeitas a cada dois a quatro anos e, como eu disse, não existem grandes diferenças entre a diretriz brasileira e a de outros países; o problema maior, na verdade, está no número de profissionais que não leem essas orientações e não se atualizam em relação às novas condutas terapêuticas. Educação médica continuada é fundamental, porque a medicina avança a passos rápidos e o profissional que não se atualiza não sabe direito o que pode ser utilizado, como deve ser utilizado, o que está disponível de novo e o que está ultrapassado. Dessa maneira, o efeito da desatualização, especialmente em uma área como a medicina, que muda constantemente e evolui muito rápido, é desastroso. Os resultados mostraram uma superioridade do ticagrelor em comparação ao clopidogrel. Houve uma diminuição bastante significativa na taxa de evento composto, que é a soma dos três eventos principais (óbito, AVC e infarto) da ordem de 16% favorável ao ticagrelor. E outro dado extremamente importante e que não se via há muito tempo em estudos de cardiologia é que houve uma diminuição da mortalidade do grupo do ticagrelor J. F. - O que foi o Estudo PLATO e quais foram os resultados mais impactantes desse trabalho? Dr. Carvalho - O PLA TO foi um grande estudo que contemplou 18 mil pacientes de vários centros de diferentes países. Foi um estudo extremamente interessante, porque fizeram uma comparação head-to-head contra o que era o gold standard de uso em Síndrome Coronária Aguda, o clopidogrel. O clopidogrel foi o medicamento que na última década trouxe uma melhora nos resultados, muito embora não tenha resolvido todos os problemas. O PLATO randomizou indivíduos com SCA, no qual englobou todo o espectro da patologia, o que é muito bom, porque estamos falando de um espectro da população muito mais amplo que selecionar apenas um subgrupo de pacientes. Eles compararam, então, indivíduos com SCA para receber clopidogrel versus ticagrelor. A dose do clopidogrel era adequada, dentro do melhor prazo, e mesmo pessoas que já estavam com o clopidogrel não eram excluídas, elas podiam receber um reforço ou não. E se o indivíduo não estivesse tomando o clopidogrel, podia tomar a dose máxima da droga. Foram analisados os resultados de óbito relacionado ao evento cardiovascular, de reinfarto e de AVC, além dos aspectos de sangramento, porque a finalidade era obter um benefício na eficácia sem que isso estivesse associado com um índice de sangramento maior. Os pacientes foram acompanhados por um período de seis meses a um ano e quem teve que fazer cateterismo, o fez, quem teve que fazer angioplastia, a fez, quem teve que fazer cirurgia cardíaca convencional, a fez; portanto, não houve nenhum tipo de exclusão terapêutica ou de proibição de um procedimento ou outro. Os resultados mostraram uma superioridade do ticagrelor em comparação ao clopidogrel. Houve uma diminuição bastante significativa na taxa de evento composto, que é a soma dos três eventos principais (óbito, AVC e infarto) da ordem de 16% favorável ao ticagrelor. E outro dado extremamente importante e que não se via há muito tempo em estudos de cardiologia é que houve uma diminuição da mortalidade do grupo do ticagrelor. Em vários estudos, inclusive o que aprovou 11
o clopidogrel e mostrou que ele era efetivo, o objetivo composto foi alcançado, mas não à custa de diminuição de mortalidade, enquanto no PLATO o objetivo composto foi alcançado incluindo também uma diferença significativa na redução da taxa de mortalidade. Isso não deixou de ser uma surpresa agradável, porque em vista de tanto tempo sem diminuição de mortalidade não se esperava que fosse haver uma diferença tão expressiva nesse sentido. J. F. - E quanto a complicações relacionadas a sangramento? Dr. Carvalho - Esse foi outro aspecto interessante do estudo; não houve uma taxa maior de sangramento importante com o uso do ticagrelor; dessa maneira, ele foi mais eficiente que o clopidogrel sem causar complicações em termos de hemorragia para o paciente. Sendo assim, o resultado foi ainda melhor, porque a soma do benefício não foi significantemente prejudicada pelo número de complicações. Esse foi um estudo de grande repercussão internacional e que trouxe uma série de contribuições importantes para a cardiologia. Recentemente, no último American College of Cardiology, realizado em Nova Orleans, foi apresentada uma parte do estudo PLATO somente em pacientes bem idosos, que é aquele grupo em que tudo é mais complicado, e o resultado foi o mesmo do que no estudo geral. A curva do grupo de pacientes idosos contra a curva da população geral não mostrou nenhuma diferença e isso representa uma segurança enorme, porque os idosos são Não houve uma taxa maior de sangramento importante com o uso do ticagrelor; dessa maneira, ele foi mais eficiente que o clopidogrel sem causar complicações em termos de hemorragia para o paciente os que mais têm problemas de coronária associados a outras doenças, são uma população crescente e com uma série de restrições para o uso de vários desses agentes utilizados em SCA. Isso significa que o ticagrelor, provavelmente, terá um espaço muito grande no tratamento de indivíduos mais idosos. J. F. - O que o PLATO representa hoje para a cardiologia? Dr. Carvalho - Podemos dizer que o PLATO é um divisor de águas na cardiologia, porque ele é um definidor de novos paradigmas ou de novas condutas. Estudos que entram nessa categoria acabam tendo uma importância muito grande, porque isso se traduz em melhores resultados, em menos complicações. E um aspecto extremamente relevante e que temos sempre de lembrar é que o objetivo não é só evitar a morte do paciente, mas lhe dar uma boa qualidade de vida. O indivíduo que faz o tratamento da SCA quer ficar saudável, quer ter uma qualidade de vida normal. E à medida que temos melhores resultados, isso melhora também o próprio sistema de saúde, pois ele gasta menos com o paciente crônico, economiza em internações, insuficiência cardíaca e em transplante. J. F. - Qual a indicação do ticagrelor e quando ele chega ao mercado? Dr. Carvalho - O ticagrelor já foi aprovado pela Anvisa e lançado no mercado em junho deste ano. Como o estudo foi em SCA, ele está indicado na população que apresenta esse quadro de desconforto coronariano. A única área que não foi testada dentro do PLATO é o paciente após uso de fibrinolíticos, esse foi um grupo que não foi contemplado no estudo, então por enquanto não terá essa indicação. Ele está indicado, de um modo geral, nos indivíduos de risco moderado a grave, como os do estudo PLA- TO. A expectativa é de que ele tenha uma grande penetração em relação ao número de casos que temos atualmente, sobretudo nos pacientes mais complicados, que são aqueles que acabam evoluindo mal. Acreditamos que esse é o grupo que mais irá se beneficiar do medicamento. O ticagrelor é, sem dúvida, uma evolução farmacológica em SCA, tendo em vista um resultado tão favorável na diminição da taxa de mortalidade quando comparado com o clopidogrel. Uma droga que promove redução na taxa de mortalidade tem realmente um valor considerável, especialmente em um estudo de grande porte como foi o PLATO. Evidente que seu uso em maior escala dependerá também de seu custo. 12
Utilização do Sistema Kanban na farmácia hospitalar: incorporação de ferramenta prática e de baixíssimo custo na gestão de estoques Ronaldo Chalegre* E m busca do aperfeiçoamento da difícil tarefa de gestão de estoque de medicamentos, cada vez mais hospitais estão utilizando uma nova ferramenta para a área hospitalar: o sistema Kanban, um mecanismo simples e prático, de custo inicial baixíssimo e que não possui gastos para ser mantido. Ele une gestão visual e redução de valor estocado, permitindo inclusive um aumento de giro. Kanban é uma palavra de origem japonesa que significa registro ou placa visível. Em Administração da Produção isso se traduz por um cartão de sinalização ou outro sistema visual que controle os fluxos de produção em uma indústria. Emprega-se o Kanban em peças ou partes específicas de uma linha de produção, para indicar a entrega de uma determinada quantidade. Quando se esgotam todas as peças, o mesmo aviso é levado ao seu ponto de partida, onde se converte num novo pedido para mais peças. Quando for recebido o cartão ou quando não há nenhuma peça na caixa ou no local definido, então deve-se movimentar, produzir ou solicitar a produção da peça. (1) O método permite agilizar a entrega e a produção de peças. É usualmente empregado em indústrias montadoras, porém pode ser aplicado em quaisquer atividades de movimentação ou estocagem de materiais, seja em aplicações industriais ou comerciais. (1) Os kanbans físicos (cartões ou caixas) transitam entre os locais de armazenagem e produção substituindo formulários e outras formas de solicitar peças, permitindo enfim que a produção se realize just in time - metodologia desenvolvida e aperfeiçoada por Taiichi Ohno e Toyota Sakichi, conhecida como Sistema Toyota de Produção. (1) O sistema de gestão Kanban funciona dentro de uma lógica de reposição de materiais, onde são controlados dois parâmetros: consumo (ou saída) e tempo de reposição, também conhecido como lead time. (1) É, resumidamente, um sistema de gestão visual pertencente à metodologia Lean Six Sigma, que faz uso de cartões para gerenciar o estoque. Para exemplificar o método, podese imaginar um estoque do com- * Chefe do Departamento de Suprimentos. Hospital São Camilo Pompeia. Formado em Logística pela Faculdade Eniac- FAPI, Guarulhos, São Paulo. CRA-SP 6-000575. 13
primido A cuja dispensação diária é de 50 unidades, como na figura 1. Se o estoque inicial era de 500 unidades no dia 0, consumindo 50 unidades por dia, o estoque chegará a zero no dia 10. Considerando que o fornecedor do comprimido A demora 2 dias úteis para entregar o pedido de reposição, a contar da data de emissão da sua ordem de compra, e o hospital faz um pedido por semana, tem-se o seguinte gráfico: Conforme demonstrado na figura 2, o pedido é emitido no dia 05 e o material é recebido no dia 07. Esse movimento de consumo e reposição é conhecido entre os profissionais de logística como dente de serra do item. (1) O objetivo principal da implantação desse método em um hospital é eliminar as oportunidades de faltas de medicamentos padronizados e manter um nível de atendimento satisfatório. Figura 1. Geralmente o planejamento para reposição do estoque de medicamentos em hospitais é feito com base no ponto de pedido, um sistema baseado em previsões de demanda e que por assim ser está sujeito a vulnerabilidade. Já com a introdução do Kanban, a previsão da demanda gerada por sistemas informatizados baseados em consumo x estoque disponível x tempo de reposição (também conhecida como sistema empurrado ) é substituída pela demanda real ( sistema puxado ) do produto. Assim, deixa-se de comprar medicamentos que não têm demanda e passa-se a comprar somente os produtos que têm demanda. Com isso o nível de serviço melhora muito por que se passa a fazer a gestão visual dos produtos. Com a implantação da metodologia é possível repor os medicamentos no estoque muito antes do risco de faltas nas unidades assistenciais. Em linhas gerais, o Kanban funciona da seguinte forma em uma farmácia hospitalar: a partir de um histórico de consumo dos medicamentos que forneça dados de um período confiável (costuma-se utilizar um intervalo mínimo de 12 meses para que o valor obtido reflita de maneira mais fidedigna possível a realidade, contemplando as oscilações e sazonalidades existentes) é possível calcular o consumo médio de um determinado medicamento, com base na demanda real, ou seja, no consumo diário. É realizado esse cálculo de todos os medicamentos padronizados, obtendo-se os valores a serem considerados no armazenamento dos produtos no estoque. Assim, os medicamentos são armazenados na prateleira do estoque dividindo a quantidade total de cada produto em três faixas coloridas: Verde faixa de consumo, equivalente a um período de consumo sem compra. Amarela precisa ser solicitada a compra do medicamento, é o Lead Time. Conhecida na gestão clássica de materiais como ponto de pedido, a faixa amarela contempla a quantidade que será consumida desde o momento em que se faz um pedido ao fornecedor ou a produção ate o momento do recebimento desses produtos no estoque; Fonte: VH2C Consultoria Empresarial. Figura 2. 14 Vermelha estoque de segurança equivalente a um período de estoque; utilizar esta faixa significa que o produto está com pico de consumo ou o fornecedor atrasou a entrega. O período a ser utilizado em cada
faixa do Kanban depende do que é preconizado pelo hospital. Pensando em manter-se o menor estoque seguro possível, é usual considerar que a faixa verde conterá o consumo previsto de um dia, a faixa amarela por sua vez três dias e por último a faixa vermelha armazenará mais um dia de estoque, considerando o consumo médio diário e o Lead Time. Após o cálculo de consumo de cada produto e definição da quantidade para cada faixa, o maior desafio é encontrar uma configuração de armazenagem que atenda à particularidade de cada item, uma vez que na área hospitalar existe um grande número de itens padronizados e de tamanhos variados, o que dificulta um pouco a disposição visual dos produtos. O controle de saldo de estoque com inventário rotativo atuante e a manutenção da acuracidade também são fatores relevantes para a realização dos cálculos de cada faixa. Com a aplicação do Kanban o estoque torna-se minimizado, evitando altos valores estagnados. Isso permite inclusive que sejam adquiridos medicamentos de melhor qualidade, sem que o impacto no saldo de estoque seja significativo, visto que não se compra em excesso e evitam-se desperdícios Toda vez que o medicamento entrar na faixa amarela, o responsável pela separação dos pedidos deve retirar o cartão de solicitação do medicamento localizado na prateleira e depositá-lo no espaço de solicitações do Painel de Compras Kanban (painel calendário fixado na parede). Uma vez por dia, ou em uma frequência que seja considerada segura, o responsável pelo planejamento de compras na farmácia deve retirar os cartões e fazer a solicitação dos medicamentos cujo ponto de pedido (faixa amarela) foi alcançado. Os cartões trazem a descrição do medicamento, código e quantidade a ser comprada, de forma a agilizar o pedido de compra. Assim que o pedido for efetuado, o cartão é então colocado na data estipulada para o recebimento do medicamento no Painel de Compras Kanban. Quando o medicamento chegar, após todo o processo de identificação para garantia da rastreabilidade, esse cartão retornará à prateleira junto com o medicamento, respeitando sempre a quantidade de cada faixa do Kanban. Este sistema permite um controle visual eficiente sobre o trabalho de entrega do fornecedor externo. Na data prevista para o recebimento do medicamento, caso o produto não tenha chegado, verifica-se através do cartão (Kanban) qual fornecedor fechou o pedido e efetua-se o contato telefônico de cobrança da entrega, evitando que ocorra a falta do produto. A utilização da metodologia Kanban apresenta muitos benefícios, dentre os quais pode-se citar: o uso racional do espaço, a gestão visual que facilita o acompanhamento da demanda e a organização do estoque seguindo um padrão de armazenagem. É importante enfatizar o ganho financeiro gerado pela utilização do Kanban, que anualmente chega a aproximadamente dois meses FarmacêuticoemFoco de redução de estoque de medicamentos, o que representa um valor muito expressivo e importante quando se pensa em uma unidade de farmácia hospitalar, que estoca permanentemente quantidades grandes de medicamentos e materiais previamente padronizados, gerando sempre um valor financeiro residual alto de um mês para o outro, o que preocupa os gestores e a alta administração do hospital, visto que essa importância econômica não pode ser investida em ampliações ou melhorias à Instituição. Com a aplicação do Kanban o estoque torna-se minimizado, evitando altos valores estagnados. Isso permite inclusive que sejam adquiridos medicamentos de melhor qualidade, sem que o impacto no saldo de estoque seja significativo, visto que não se compra em excesso e evitam-se desperdícios. A diminuição das oportunidades de faltas também é outro grande benefício; o nível de atendimento pode superar os 99%, tudo isto atrelado a um ótimo giro de estoque. Antes do Kanban entrar em funcionamento, o estoque usualmente está superlotado, o espaço físico é insuficiente e precisa ser ampliado. Com a implantação do Kanban eliminam-se os problemas de falta de medicamentos padronizados e o estresse entre a farmácia e as unidades assistenciais. A utilização do Kanban aprimora também o fluxo da Farmácia (recebimento unitarização estocagem dispensação) e possibilita o uso racional de espaço e equipamentos. Pensando na implantação da metodologia e das dificuldades iniciais existentes, é indicado iniciar 15
o processo de maneira gradativa, começando com itens de maior impacto financeiro, por exemplo. Pensando na divisão dos produtos em estoque por curvas (A, B e C) de Vilfredo Pareto, é mais interessante iniciar a implantação com itens de curva A, mais especificamente aqueles que têm baixo ou médio consumo, porém alto custo unitário. Isso evidencia uma redução importante no saldo final de estoque, motivando inclusive a administração do hospital na continuidade da implementação. Trata-se de uma mudança de método significativa, que necessita da adesão da equipe envolvida e previamente treinada. Por se tratar de um método visual e que pode falhar se não for corretamente utilizado, é necessário que todos entendam a importância do processo e o executem com seriedade e comprometimento. O ideal é que haja um responsável para realizar verificações periódicas, também visuais, no estoque existente, evitando assim que possíveis falhas humanas causem impacto negativo no objetivo final de todo o cuidado envolvido com a cadeia de medicamentos: o paciente. Referência 1. VH2C Consultoria Empresarial em Estratégia, Organização e Supply Chain, disponível em www.vh2c.com.br. O Jornal Famacêutico em Foco é uma publicação da Office Editora e Publi cidade Ltda. patrocinada pela AstraZeneca do Brasil Ltda. - Diretor Respon sável: Nelson dos Santos Jr. - Diretor de Arte: Roberto E. A. Issa - Diretora Executiva: Waléria Barnabá - Publicidade: Adriana Pimentel Cruz, Rodolfo B. Faustino e Denise Gonçalves - Jornalista Responsável: Cynthia de Oliveira Araujo (MTb 23.684) - Redação: Flávia Lo Bello, Luciana Rodriguez e Eduardo Ribeiro - Gerente de Produção Gráfica: Roberto Barnabá - Departamento Jurídico: Martha Maria de Carvalho Lossurdo (OAB/SP 154.283) - Fotos: João Cláudio Cote. Office Editora e Publicidade Ltda. - Rua General Eloy Alfaro, 239 - Chácara Inglesa - CEP 04139-020 - São Paulo - SP - Brasil - Tel.: (11) 5078-6815 - Fax: 2275-6813 - e-mail: redacao.office@uol.com.br. Todos os artigos assinados têm seus direitos reservados pela editora. É proibida a reprodução total ou parcial dos artigos e de qualquer imagem dos mesmos sem autorização dos autores e da editora. Os artigos publicados são de responsa bilidade de seus autores, não refletindo obrigatoriamente a posição desta publicação. (06911R) AstraZeneca do Brasil Ltda Rod Raposo Tavares km 26,9 06707 000 Cotia SP Brasil SAC / ACCESS net 0800 014 55 78 www.astrazeneca.com.br EM FOCO Webmeetings tratam a respeito da Síndrome Coronariana Aguda Com o intuito de aprimorar os conhecimentos em torno da Síndrome Coronariana Aguda (SCA), a Astra- Zeneca promoveu nos meses de junho, julho e agosto de 2011 uma série de webmeetings relacionados à doença, ressaltando também a importância dos farmacêuticos no tratamento dos pacientes cardiopatas hospitalizados. A primeira aula foi apresentada pelo especialista Dr. Carlos Gun (Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia - SP), que entre outros assuntos tratou a respeito da definição, fisiopatologia e diagnóstico da SCA. As principais opções de tratamento para a doença foram o tema da conferência seguinte, realizada pelo Dr. Rui Fernando Ramos (Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia SP). O estudo PLATO e seus subestudos foram abordados respectivamente pelos Drs. José Roberto Tavares (UNIFESP - SP) e Felipe Gallego Lima (INCOR). Por fim, A difícil tarefa de aliar custos com qualidade e responsabilidade foi o tema da aula realizada por Juliana Fonseca Sad (Hospital Odilon Behrens - MG), no qual importantes informações e estratégias práticas foram ressaltadas para auxiliar nesse importante desafio. Acesse: www.farmaceuticoemfoco.com.br www.farmaceuticoemfoco.com.br 1621646 - Produzido em Agosto/2011 16