Departamento de Patologia Patologia Molecular Patologia Molecular de órgãos e sistemas Lucas Brandão professor@lucasbrandao.org www.lucasbrandao.org
Classificação das Internacional das Doenças (M.S. do Brasil)
Doenças Genéticas Significado Significado do latim dolentia do grego genetikós Falta ou pertubação da saúde Relativo ou pertencente à gênese
Doenças Genéticas Falta ou pertubação da saúde Relativo ou pertencente à gênese origem Perda da homeostasia promovida por um desbalanço genético Etiologia Patogenia Alterações morfológicas Sinais fisiológicos
Falta ou pertubação da saúde Etiologia Patogenia Relativo ou pertencente à gênese Alterações morfológicas Sinais fisiológicos Patologia Molecular Como inicia, como promove, como progride, como transmite
Herdar Características Fenótipos Físicos Fenótipos Bioquímicos Fenótipos Comportamentos Doenças Frase chave: Podemos herdar tudo aquilo que é controlado por nossos genes
DOENÇAS GENÉTICAS Classificação das Doenças Genéticas! Distúrbios cromossômicos! Distúrbios Monogênicos (Mendeliano)! Distúrbios Multifatoriais! Distúrbios Oligogênicos e poligênicos! Distúrbios Mitocôndriais
Erros inatos do metabolismo Genética e Patogênese
Definição! determinadas geneticamente! defeito enzimático! bloqueio de uma determinada rota metabólica!a conseqüência deste bloqueio é: o acúmulo do substrato, a deficiência do produto da reação, o desvio do substrato para uma rota alternativa!o quadro clínico é decorrência destas conseqüências
enzima NORMAL substrato produto DEFEITO ENZIMÁTICO enzima produto substrato produto rota alternativa alternativo
Aminoacidopatias
Patogênese da Fenilcetonúria Hiperfenilalaninemias
Fenilcetonúria Hiperfenilalaninemias São alterações que promovem o aumento dos níveis plasmático do aminoácido fenilalanina. Como é o metabolismo da fenilalanina?
Vias metabólicas da fenilalanina fenilalanina transaminase fenilalaninahidroxilase A ácido fenil-pirúvico tirosina
Metabolismo normal da fenilalanina aminoácidos aminoácidos catecolaminas fenilalanina FAH tirosina melanina FAH- fenilalanina-hidroxilase outros metabólitos
FAH FAH- fenilalanina-hidroxilase Chave para entender a doença Enzima produzida pelo gene FAH presente no cromossomo 12q24.1 fenilalanina-hidroxilase cromossomo 12 Defeitos (mutações) no gene FAH produzem uma proteína sem atividade
Defeitos (mutações) no gene FAH produzem uma proteína sem atividade X X X X X X PKU%Clássica [PHE]%>%1mM 18
Desenvolvimento " pacientes com a forma clássica da PKU, não tratados, desenvolvem: " deficiência mental " eczema " crises convulsivas " ataxia e problemas motores " autismo " Pele clara, cabelos loiros (hipopigmentação) " problemas comportamentais "auto-mutilação "agressividade "impulsividade "hiperatividade
Hiperfenilalaninemias
Fenilcetonúria Incidência: 1/10.000 1/2.900 Mutação do gene da fenilalanina hidroxilase (PAH) acúmulo de fenilalanina no sangue Autossômica Recessiva Dieta pobre em fenilalanina Triagem neonatal testes genéticos
Genética "a PKU é uma das doenças genéticas mais comuns: "rara entre descendentes de africanos e comum entre descendentes de europeus "prevalência: "1:5 400 na Irlanda "1:11 000 nos USA "1:16 000 da Suíça
Fenilcetonúria " condição que parece ter se originado há mais de 300 anos em San a, capital do Iêmen " os judeus desta localidade eram proibidos de se casarem com pessoas de outras religiões e estas, punidas com a morte caso se convertessem ao judaísmo " o gene responsável por esta condição se propagou dentro desta comunidade " todos os casos de fenilcetonúria (CPK) foram relacionados aos judeus de uma mesma família de origem iemenita " mutações diferentes deste gene foram identificados entre os vikings, no Japão, Itália, Dinamarca, Escócia, Irlanda, Kuwait, América do Sul e sul da África
Fenilcetonúria " cura para este defeito é o transplante de fígado " existe tratamento que previne a ocorrência de deficiência mental, a conseqüência mais séria da PKU! Tratamento: retirada, não total, da fenilalanina! Grávidas que tem FNC, devem ter cuidado rigoroso com a dieta
Defeitos (mutações) no gene FAH produzem uma proteína sem atividade X X X X X X PKU%Clássica [PHE]%>%1mM 25
Defeitos (mutações) no gene FAH produzem uma proteína com atividade residual X X X X X X PKU%variante%e% PKU%Clássica Hiperfenilalaninemia [PHE]%%%%1mM >< 26
Outro achado importante... Alguns pacientes com PKU (1-3%) apresentam a FAH normal Heterogeneidade de Locus
Heterogeneidade de Locus Outros genes também estão envolvidos no desenvolvimento da PKU Genes moduladores - Tetraidrobiopterina (BH4) - diidropterina redutase (DHPR) - GTC - PTS Distúrbios monogênicos não são necessariamente geneticamente simples
Fenilcetonúria materna " os danos fetais ocorrem porque o feto depende da mãe para metabolizar a fenilalanina " quando a mãe tem a forma clássica da PKU e não está em tratamento, o feto será exposto a níveis tóxicos de fenilalanina " entre os defeitos que podem ocorrer: " deficiência mental (95%) " microcefalia (90%) " cardiopatia congênita (17%)
Fenilcetonúria materna "os riscos para o bebê são reduzidos nos casos em que a mãe inicia o tratamento dietético antes de engravidar e mantém controle rígido durante toda a gravidez "como a maioria das mulheres com PKU interrompe a dieta durante a juventude, necessita voltar ao tratamento quando decidem engravidar
Doenças(Mul,fatoriais
DOENÇAS(GENÉTICAS!(Distúrbios(Cromossômicos!(Distúrbios(Monogênicos((Mendeliano)!(Distúrbios(Mul,fatoriais
Caractere%QualitaEva F%=%G
Ambiente%Interfere%no%FenóEpo%Final Herança(quan,ta,va: F%=%Gs%+%A
HERANÇA( MULTIFATORIAL:% % determinada( por(vários(genes(e(ainda(sofrem(influência( do(ambiente!"doenças"comuns"na"população!"não"seguem"padrão"de"herança"mendeliana
FATORES(AMBIENTAIS
Doenças complexas: o conceito de susceptibilidade AMBIENTE GENÉTICA Sem doença # Normal
ELEVADO NÍVEL DE SUSCEPTIBILIDADE GÉNETICA DOENÇA