Avançando na compreensão do metabolismo do colesterol:

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Nicolas Barreiro Clementino
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1 Avançando na compreensão do metabolismo do colesterol: O papel da pró-proteína convertase subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) na regulação de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e receptores de LDL (LDL-Rs) R1-V Amgen Inc. Todos os direitos reservados. Proibida a reprodução.

de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e receptores de LDL (LDL-Rs)

2 Os LDL-Rs hepáticos têm papel central na homeostase do colesterol Componente apolipoproteína B Hepatócito Vesícula revestida por clatrina 1. Brown MS, et al. Proc Natl Acad Sci 1979;76: Qian YW, et al. J Lipid Res. 2007;48: Steinberg D, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106:

Proc Natl Acad Sci 1979;76:3330-3337. 2. Qian YW, et al. J Lipid Res.

3 A reciclagem dos LDL-Rs permite a eliminação eficiente de partículas de LDL Maior concentração de RLDLs na superfície Dissociação da clatrina Lisossomo Aminoácidos Vesícula Lipídios Reciclagem de RLDLs Endossomo Degradação nos lisossomos Ambiente ácido Endossomo 1. Brown MS, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 1979;76: Steinberg D, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106: Goldstein JL, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2009;29:

lisossomos Ambiente ácido Endossomo 1. Brown MS, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 1979;76:3330-3337. 2.

4 A PCSK9 regula a expressão de LDL-Rs na superfície atuando na degradação em lisossomos Secreção de PCSK9 Menor concentração de RLDL na superfície Vesícula Dissociação da clatrina Vesícula Lisossomo Aminoácidos Lipídios Degradação nos lisossomos Reciclagem de RLDLs Endossomo RLDL/PCSK9 direcionados aos lisossomos Ambiente ácido Endossomo 1. Qian YW, et al. J Lipid Res. 2007;48: Horton JD, et al. J Lipid Res. 2009;50:S172-S Zhang DW, et al. J Biol Chem. 2007;282:

Reciclagem de RLDLs Endossomo RLDL/PCSK9 direcionados aos lisossomos Ambiente ácido Endossomo 1. Qian YW, et al. J Lipid Res.

5 Variantes genéticas da PCSK9 demonstram sua importância na regulação dos níveis de LDL Ganho de função da PCSK9 = Menos LDL-Rs Perda de função da PCSK9 = Mais LDL-Rs Degradação de RLDLs nos lisossomos Reciclagem de RLDLs Núcleo Mutação de ganho de função Mutação de perda de função Complexo de Golgi Ganho de função da PCSK9 Secreção de PCSK9 Complexo de Golgi Perda de função da PCSK9 5

lisossomos Reciclagem de RLDLs Núcleo Mutação de ganho de função Mutação de perda de função

6 Mutações de ganho de função da PCSK9 causam hipercolesterolemia autossômica dominante* (HAD) Variante da PCSK9 População Características clínicas D374Y S127R R215H Famílias britânicas, norueguesas 1 família de Utah (EUA) Famílias francesas, sul-africanas, norueguesas Família norueguesa Doença coronariana prematura; xantomas tendinosos; hipercolesterolemia grave Xantomas tendinosos; doença coronariana Infarto do miocárdio (IM) precoce AVC Irmão morto aos 31 por IM; forte histórico familiar de doença cardiovascular Associado a: Colesterol LDL sérico alto 2 Doença coronariana prematura e infarto do miocárdio 2 Testes in vitro de muitas mutações identificadas demonstram níveis reduzidos de LDL-Rs 3 1. Abifadel M, et al. Hum Gen. 2009;30: Horton JD, et al. J Lipid Res. 2009;50:S172-S Cameron J, et al. Hum Mol Genet. 2006;15: *Para obter uma lista completa de mutações da HAD, consulte a referência Abifadel.

coronariana Infarto do miocárdio (IM) precoce AVC Irmão morto aos 31 por IM; forte histórico familiar de doença cardiovascular Associado a: Colesterol LDL sérico alto 2 Doença coronariana prematura e

7 Mutações de perda de função da PCSK9 estão associadas a: menos LDL e menor risco cardiovascular Variante da PCSK9 População LDL Risco de doença coronariana R46L ARIC, DHS 15% 1 47% 1 Y142X ou C679X ARIC, DHS 28%-40% 1,2 88% 1 R46L CGPS 11% 3 46% 3 Mutações PDF heterozigóticas encontradas em 1% a 3% da população 1 Associadas a: Colesterol LDL sérico mais baixo 1 Menor incidência de doença coronariana 1 Identificado indivíduo com PCSK9 nula (heterozigoto composto para duas mutações desativadoras) PCSK9 circulantes não detectável com colesterol LDL extremamente baixo (14 mg/dl) 4 Estudante universitário saudável e fértil em boas condições aparentes de saúde 4 PDF = perda de função, LDL= lipoproteínas de baixa densidade 1. Cohen JC, et al. N Engl J Med. 2006;354: Cohen J, et al. Nat Genet. 2005;37: Benn M, et al. J Am Coll Cardiol. 2010;55: Zhao et al. Am Journal of Hum Gen. 2006;79:

coronariana 1 Identificado indivíduo com PCSK9 nula (heterozigoto composto para duas mutações desativadoras) PCSK9 circulantes não detectável com colesterol LDL extremamente baixo (14 mg/dl) 4

8 A expressão de LDL-Rs e PCSK9 é suprarregulada quando os níveis intercelulares de colesterol estão baixos Degradação nos lisossomos Taxa biossintética de colesterol Internalização do colesterol Teor de colesterol nos hepatócitos Ativação da Expressão do Expressão do Complexo de Golgi *[SREBP] = proteína de ligação ao elemento regulador de esterol 1. Goldstein JL, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2009;29: Dubuc G, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004;24:

Expressão do Expressão do Complexo de Golgi *[SREBP] = proteína de ligação ao elemento regulador de esterol 1.

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