Patologia Molecular de órgãos e sistemas

Transcrição

1 Departamento de Patologia Patologia Molecular Patologia Molecular de órgãos e sistemas Lucas Brandão professor@lucasbrandao.org

2 Classificação das Internacional das Doenças (M.S. do Brasil)

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4 Doenças Genéticas Significado Significado do latim dolentia do grego genetikós Falta ou pertubação da saúde Relativo ou pertencente à gênese

5 Doenças Genéticas Falta ou pertubação da saúde Relativo ou pertencente à gênese origem Perda da homeostasia promovida por um desbalanço genético Etiologia Patogenia Alterações morfológicas Sinais fisiológicos

6 Falta ou pertubação da saúde Etiologia Patogenia Relativo ou pertencente à gênese Alterações morfológicas Sinais fisiológicos Patologia Molecular Como inicia, como promove, como progride, como transmite

7 Herdar Características Fenótipos Físicos Fenótipos Bioquímicos Fenótipos Comportamentos Doenças Frase chave: Podemos herdar tudo aquilo que é controlado por nossos genes

8 DOENÇAS GENÉTICAS Classificação das Doenças Genéticas! Distúrbios cromossômicos! Distúrbios Monogênicos (Mendeliano)! Distúrbios Multifatoriais! Distúrbios Oligogênicos e poligênicos! Distúrbios Mitocôndriais

9 Erros inatos do metabolismo Genética e Patogênese

10 Definição! determinadas geneticamente! defeito enzimático! bloqueio de uma determinada rota metabólica!a conseqüência deste bloqueio é: o acúmulo do substrato, a deficiência do produto da reação, o desvio do substrato para uma rota alternativa!o quadro clínico é decorrência destas conseqüências

11 enzima NORMAL substrato produto DEFEITO ENZIMÁTICO enzima produto substrato produto rota alternativa alternativo

12 Aminoacidopatias

13 Patogênese da Fenilcetonúria Hiperfenilalaninemias

14 Fenilcetonúria Hiperfenilalaninemias São alterações que promovem o aumento dos níveis plasmático do aminoácido fenilalanina. Como é o metabolismo da fenilalanina?

15 Vias metabólicas da fenilalanina fenilalanina transaminase fenilalaninahidroxilase A ácido fenil-pirúvico tirosina

16 Metabolismo normal da fenilalanina aminoácidos aminoácidos catecolaminas fenilalanina FAH tirosina melanina FAH- fenilalanina-hidroxilase outros metabólitos

17 FAH FAH- fenilalanina-hidroxilase Chave para entender a doença Enzima produzida pelo gene FAH presente no cromossomo 12q24.1 fenilalanina-hidroxilase cromossomo 12 Defeitos (mutações) no gene FAH produzem uma proteína sem atividade

18 Defeitos (mutações) no gene FAH produzem uma proteína sem atividade X X X X X X PKU%Clássica [PHE]%>%1mM 18

19 Desenvolvimento " pacientes com a forma clássica da PKU, não tratados, desenvolvem: " deficiência mental " eczema " crises convulsivas " ataxia e problemas motores " autismo " Pele clara, cabelos loiros (hipopigmentação) " problemas comportamentais "auto-mutilação "agressividade "impulsividade "hiperatividade

20 Hiperfenilalaninemias

21 Fenilcetonúria Incidência: 1/ /2.900 Mutação do gene da fenilalanina hidroxilase (PAH) acúmulo de fenilalanina no sangue Autossômica Recessiva Dieta pobre em fenilalanina Triagem neonatal testes genéticos

22 Genética "a PKU é uma das doenças genéticas mais comuns: "rara entre descendentes de africanos e comum entre descendentes de europeus "prevalência: "1:5 400 na Irlanda "1: nos USA "1: da Suíça

23 Fenilcetonúria " condição que parece ter se originado há mais de 300 anos em San a, capital do Iêmen " os judeus desta localidade eram proibidos de se casarem com pessoas de outras religiões e estas, punidas com a morte caso se convertessem ao judaísmo " o gene responsável por esta condição se propagou dentro desta comunidade " todos os casos de fenilcetonúria (CPK) foram relacionados aos judeus de uma mesma família de origem iemenita " mutações diferentes deste gene foram identificados entre os vikings, no Japão, Itália, Dinamarca, Escócia, Irlanda, Kuwait, América do Sul e sul da África

24 Fenilcetonúria " cura para este defeito é o transplante de fígado " existe tratamento que previne a ocorrência de deficiência mental, a conseqüência mais séria da PKU! Tratamento: retirada, não total, da fenilalanina! Grávidas que tem FNC, devem ter cuidado rigoroso com a dieta

25 Defeitos (mutações) no gene FAH produzem uma proteína sem atividade X X X X X X PKU%Clássica [PHE]%>%1mM 25

26 Defeitos (mutações) no gene FAH produzem uma proteína com atividade residual X X X X X X PKU%variante%e% PKU%Clássica Hiperfenilalaninemia [PHE]%%%%1mM >< 26

27 Outro achado importante... Alguns pacientes com PKU (1-3%) apresentam a FAH normal Heterogeneidade de Locus

28 Heterogeneidade de Locus Outros genes também estão envolvidos no desenvolvimento da PKU Genes moduladores - Tetraidrobiopterina (BH4) - diidropterina redutase (DHPR) - GTC - PTS Distúrbios monogênicos não são necessariamente geneticamente simples

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30 Fenilcetonúria materna " os danos fetais ocorrem porque o feto depende da mãe para metabolizar a fenilalanina " quando a mãe tem a forma clássica da PKU e não está em tratamento, o feto será exposto a níveis tóxicos de fenilalanina " entre os defeitos que podem ocorrer: " deficiência mental (95%) " microcefalia (90%) " cardiopatia congênita (17%)

31 Fenilcetonúria materna "os riscos para o bebê são reduzidos nos casos em que a mãe inicia o tratamento dietético antes de engravidar e mantém controle rígido durante toda a gravidez "como a maioria das mulheres com PKU interrompe a dieta durante a juventude, necessita voltar ao tratamento quando decidem engravidar

32 Doenças(Mul,fatoriais

33 DOENÇAS(GENÉTICAS!(Distúrbios(Cromossômicos!(Distúrbios(Monogênicos((Mendeliano)!(Distúrbios(Mul,fatoriais

34 Caractere%QualitaEva F%=%G

35 Ambiente%Interfere%no%FenóEpo%Final Herança(quan,ta,va: F%=%Gs%+%A

36 HERANÇA( MULTIFATORIAL:% % determinada( por(vários(genes(e(ainda(sofrem(influência( do(ambiente!"doenças"comuns"na"população!"não"seguem"padrão"de"herança"mendeliana

37 FATORES(AMBIENTAIS

38 Doenças complexas: o conceito de susceptibilidade AMBIENTE GENÉTICA Sem doença # Normal

39 ELEVADO NÍVEL DE SUSCEPTIBILIDADE GÉNETICA DOENÇA