Leucemia Promielocítica Aguda Eduardo M. Rego Professor Titular Universidade de São Paulo

Leucemia Promielocítica Aguda Eduardo M. Rego Professor Titular Universidade de São Paulo

Aspectos históricos

Recomendações do European LeukemiaNet It is important to consider diagnostic suspicion of APL as a medical emergency (uncommon in AML) that requires several specific and simultaneous actions, including immediate commencement of ATRA therapy, prompt genetic diagnosis and measures to counteract the coagulopathy. Sanz et al. Blood 2009;113:1875-1891

Overall survival prior to the IC-APL 1.0 0.8 0.6 High early mortality due to bleeding 2-year OS = 52% ; 95% CI = (43% 62% ) 0.4 0.2 N = 132 patients 0.0 0 1 2 3 4 5 Year s fr om D iagnos is Jacomo et al. Haematologica 2007; 92:1

Evolução histórica da mortalidade precoce Gwendolyn Ho et al. Blood 2017;130:3430 2017 by American Society of Hematology

Diagnóstico Morfologia Imunofenotipagem Citogenética Biologia molecular

Suspeita Diagnóstica: Morfologia

Promyelocytes with Auer rods - 02 Image ID: 5911 Authors: Marco Gambassi Category: Myeloid Neoplasms and acute leukemia (WHO 2016) > Acute Myeloid Leukemia > Acute Myeloid Leukemia with recurrent genetic abnormalities > AML with t(15;17)(q22;q12); PML-RARA (and variants) Copyright 2017 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.

Suspeita Diagnóstica: Morfologia

AML with t(15;17)(q22;q21), microgranular variant - 3. Image ID: 3948 Authors: John Lazarchick Category: Myeloid Neoplasms and acute leukemia (WHO 2016) > Acute Myeloid Leukemia > Acute Myeloid Leukemia with recurrent genetic abnormalities > AML with t(15;17)(q22;q12); PML-RARA (and variants) Copyright 2017 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.

Citoquímica: mieloperoxidase

Cup Like Cells nas LMAs não promielocíticas Oelschlaegel et al. Cytometry Part B 2009; 76B:321 327

PML/RARA desorganiza os Nuclear Bodies Imunofluorescencia com anti-pml Brown et al. Frontiers in Bioscience 2009; 14: 1684-1707

Diagnóstico da Leucemia Promielocítica Aguda Através da Imunofluorescência com Anticorpos Anti-PML Dimov et al. analizaram 199 casos de LPA e 150 casos de LMA e compararam a imunofluorescência com anti- PML com citogenética, FISH e RT-PCR para identificação da PML/RARA IF c/ anti-pml foi + 182 dos 184 aspirados de M.O. e 32 dos 33 esfregaços de sangue de pacientes com LPA A sensibilidade e a especificidade foram de 98.9% e 98.7%, respectivamente Dimov et al. Cancer 2010;116:369 76 Falini et al. Blood. 1997;90: 4046-4053.

PATOGÊNESE Modelo composto: EFEITO DOMINANTE NEGATIVO DA ONCOPROTE INA PML/RARA NA FUNÇÃO RETINOIDE SEQUESTRO DA PROTEÍNA PML NATIVA GANHO DE FUNÇÃO Entendo a patogênese através do estudo da ação do ATRA e do ATO

Estudo do efeito in vivo da inativação do PML X PML-RARa Pml -/- Descendência: PML-RARa / Pml +/+ PML-RARa / Pml +/- PML-RARa / Pml -/- Rego et al. J Exp Med (2001); vol. 193: 521

Sobrevida livre de leucemia A Inativação do PML diminui o período de latência e aumentou a freqüência de leucemias no modelo transgênico Dias Rego et al. J Exp Med (2001); vol. 193: 521

Percentagem cels apoptóticas Número de colonias CFU-GM A haploinsuficiência do PML confere resistência à apoptose O PML é um supressor tumoral Rego et al. J Exp Med (2001); vol. 193: 521

Tratamento Tratamento de suporte Tratamento de primeira linha Tratamento de segunda linha Eventos adversos

Frequência e Importância da Coagulopatia na LPA 60 a 80% dos pacientes com LPA apresentam alargamento do TTPA, hipofibrinogenemia, é dímeros D e/ou manifestações hemorrágicas Estudos clínicos: Sanz et al: Mortes causadas por hemorragia durante a indução LPA99 (n: 561) 5% e no LPA2005 (n: 402) 3,7% Estudos de base populacional: Park et al: análise de 1400 pacientes com LPA taxa de mortes precoces por hemorragia: 17,3% Lehmann et al: análise de 105 pacientes do Registro Sueco de L.A. 29% dos pacientes morreram num intervalo 30 dias do Dx (Μ: 4 dias) destes 41% das mortes foram por hemorragia Park et al. Blood. 2011; 118(5):1248-54/ Lehmann et al. Leukemia. 2011; 25(7):1128-34/ Sanz et al. Blood. 2010;115(25):5137-5146)

Alterações da coagulação associadas à LPA ACUTE PROMYELOCYTIC LEUKEMIA Thrombocytopenia Promyelocyte Apoptosis Infection tpa upa PAI-1 Annexin A2 Fibrinolysis DIC Tissue factor Activation of Coagulation cascade PAI-1 Fibrinolysis TNFa, IL-6 Retinoic acid syndrome Leukocytosis Bleeding Thrombosis Kwaan H & Rego EM Semin Thromb Hemost. 2010 ;36(8):917

CIVD clássica A coagulopatia da LPA é idêntica a CIVD clássica? Componente de ativação da coagulação por substâncias prócoagulantes Componente endotelial Ativação da fibrinólise Na coagulopatia os níveis de antitrombina III e proteína C estão normais Rodeghiero et al. Blood 1984;63:965 9

Alguns aspectos peculiares da coagulopatia da LPA Elevada frequência de hemorragia no SNC (65-80% dos sítios envolvidos) Coexistência de eventos trombóticos: 12% Pacientes que apresentam trombose + hemorragia apresentam maior frequência do subtipo bcr3, expressão de CD2 e de mutações FLT3-ITD Resposta ao tratamento com ATRA. Watanabe et al descreveram a rápida reversão (7 dias) a normalidade dos níveis dos complexos de trombina/antitrombina, dímeros D e complexos plasmina-antiplasmina. Mas com posterior elevação com a continuação do tratamento com ATRA Di bona et al. Br J Haematol 2000;108:689 95 / Dally et al. Thromb Res 2005;116:109 14/ Watanabe et al. Thromb Haemost 1997;77:641 5. Revisado em Stein et al. Best Practice & Research Clinical Haematology 22 (2009) 153 163

Condutas imediatas diante de uma suspeita morfológica de LPA Análise morfológica do sangue Amostra de medula óssea Iniciar o Tratamento com ATRA Terapia de apoio transfusional Confirmação genética do rearranjo PML/RARA Plaquetas > 30 mil/mm3 (imunofenotipagem) Fibrinogênio > 150mg/dl

Tratamento de primeira linha estudo ICAPL2005 ATRA DNR 60g/m 2 CR LOW RISK ATRA DNR 25g/m 2 INTERMEDIATE RISK ATRA DNR 35g/m 2 HIGH RISK ATRA Ara-C 1g/m 2 ATRA ATRA ATRA MTZ ATRA ATRA ATRA M A I N T E N A N C E Ara-C 150 mg/m 2 / 8h Rego EM et al. Blood 2013; 14;121(11):1935-43.

Principais desfechos clínicos IC-APL All patients PETHEMA/HOVON Matched patients Outcome, at 2 years % 95% CI % 95% CI Cumulative incidence 4.6 1.3-7.9 2.3 0.6-4.0.1 of NRM Cumulative incidence of relapse 5.6 1.1-10.0 6.6 3.7-9.5.8 Disease-free survival 89.8 84.6-95.4 90.7 87.4-94.1.3 Overall survival 79.4 73.6-85.7 91.5 88.6-94.5.0008 Event-free survival 76.2 69.9-83.1 85.6 81.9-89.5.004 NRM: non relapse mortality Sanz MA et al. Ann Hematol. 2015 ;94(8):1347-56

Recaídas Ocorrem em 5 a 11% dos pacientes tratados com ATRA + quimioterapia 2-3 % recaídas extra-medulares (SNC) Fatores preditores de recaída em SNC Idade < 45 anos Sangramento de SNC Contagem de leucócitos > 10.000/mcl ao dx bcr3

Pesquisa da Doença Residual Mínima e Tratamento Preemptivo Grimwade et al. analisaram 406 pacientes com LPA de novo tratados com antracíclicos e ATRA (MRC AML15 - n: 303) ou PETHEMA (LPA99 n: 103) Amostras de m.o. e sangue a cada 3 m por 2 anos 30 pacientes recaída (20 moleculares ou 10 hematológicas) Grimwade et al., J Clin Oncol. 2009 Aug 1;27(22):3650-8.

Resultados 79% mantiveram o RQ-PCR positivo após a indução (53% c/ redução menor que 2 logs) Grimwade et al., J Clin Oncol. 2009 Aug 1;27(22):3650-8.

Resultados Das 20 recaídas hematológicas: 11 foram precedidas por recaída molecular, 7 casos houve omissão na coleta e 2 a qualidade da amostra foi inadequada. A detecção de PML/RARa pelo RQ-PCR foi o mais forte fator preditor de recaída e da SLD Grimwade et al., J Clin Oncol. 2009 Aug 1;27(22):3650-8.

Persistência e Recaída Molecular Persistência Molecular: detecção da PML/RARa após o terceiro ciclo de consolidação. É obrigado o exame confirmatório realizado em nova amostra de medula óssea colhida 15 dias após. Recaída Molecular: detecção da PML/RARa em amostra de medula óssea colhida a qualquer tempo depois do terceiro ciclo de consolidação. É obrigado o exame confirmatório realizado em nova amostra de medula óssea colhida 15 dias após.

Incidência Cumulativa de Recaídas com ou sem monitoramento da DRM e tratamento preemptivo Com Monitoramento Grimwade et al., J Clin Oncol. 2009 Aug 1;27(22):3650-8.

OBRIGADO