CYNTHIA DE ASSUMPÇÃO LUCIDI 1 ; FLÁVIA FERNANDES DE MENDONÇA UCHÔA 2

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1 Trabalho apresentado na 8ª Conferência Sul-Americana de Medicina Veterinária SÍNDROME MIELODISPLÁSICA ERITRÓIDE PREDOMINANTE COMO DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE CITOPENIAS PERSISTENTES EM QUATRO CÃES CYNTHIA DE ASSUMPÇÃO LUCIDI 1 ; FLÁVIA FERNANDES DE MENDONÇA UCHÔA 2 ABSTRACT: Myelodisplastic syndrome as differential diagnosis of persistent cytopenias in four dogs. Hematologic and bone marrow abnormalities were investigated in four dogs with persistent pancytopenia. The diagnosis of myelodisplastic syndrome erythroid predominace (MDS-ER) was made based on hematological findings and bone marrow cytology. Nonregenerative anemia, thrombocytopenia, and neuthropenia were observed in three, four and three, respectively, of the four dogs with MDS-ER. Myelodisplastic syndromes should be considered as a differential diagnosis for persistent cytopenias in dogs. KEY WORDS: bone marrow, MDS, dog. INTRODUÇÃO As síndromes mielodisplásicas (SMD) são um grupo de alterações clonais adquiridas pelas células tronco hematopoiéticas, e já foram descritas em cães, gatos e humanos. 1,2,3 Caracterizam-se por medula óssea normo ou hipercelular, e pode-se observar aumento discreto a moderado no número de blastos. 1,2,3,4,5. Entretanto, a contagem de blastos não deve exceder 30% na medula óssea e 5% no sangue periférico. 4,5 Observa-se bicitopenia ou pancitopenia no sangue periférico, e evidências de diseritropiese, dismielopoiese, e/ou dismegacariocitopoiese na medula óssea, caracterizando a displasia das células hematopoiéticas. Três tipos de SMD são reconhecidas em cães: citopenia refratária (SMD-CR), eritróide predominante (SMD-ER) e excesso de blastos (SMD-EB). As SMD-CR e SMD-ER caracterizam-se por displasia acentuada na série eritróide, sendo que na primeira a relação mielóide:eritróide (M:E) é menor do que 1, e na segunda a M:E é maior do que 1. Nas SMD-EB, os mieloblastos encontram-se aumentados, e totalizam 5% a 29% das células na medula óssea. Este trabalho tem como objetivo apresentar as síndromes mielodisplásicas como um dos diagnósticos diferenciais das citopenias persistentes em cães. MATERIAL E MÉTODOS Quatro cães foram encaminhados a um serviço de Hematologia Clínica Veterinária, entre Agosto de 2007 e Abril de 2008, todos apresentando citopenias persistentes. Os animais foram diagnosticados com SMD-ER com base na história clínica, exame físico, e avaliação do sangue periférico e medula óssea. Foram considerados critérios para o diagnóstico de SMD citopenias no sangue periférico, presença de medula óssea normo ou hipercelular, displasia

2 eritróide, mielóide e/ou megacariocítica, relação M:E menor do que 1, e número de blastos abaixo de 29%. As citologias aspirativas de medula óssea (mielogramas) foram avaliadas e o diagnóstico definido conforme sugerido na literatura. 1,3,4,6 RESULTADOS E DISCUSSÃO Nas síndromes mielodisplásicas, a medula óssea encontra-se normo a hipercelular, pois as células precursoras hematopoiéticas apresentam alta atividade de síntese de DNA. Apesar disso, observa-se citopenias no sangue periférico, já que as células defeituosas sofrem apoptose e morrem antes de serem liberadas para a circulação, caracterizando a hematopoiese ineficiente. 7 A apoptose ou morte celular programada é um mecanismo celular de auto-destruição, no qual endonucleases intracelulares inicialmente cortam o DNA em fragmentos. 8 O mielograma foi realizado no último dia do acompanhamento hematológico (hemograma) apresentado para cada animal. Os quatro pacientes apresentaram anemia arregenerativa, de acordo com a contagem de reticulócitos. O volume globular médio (VGM) e concentração de hemoglobina corpuscular média (CHGM) de todos os animais encontravam-se dentro dos valores de referência 9, caracterizando a anemia como normocítica normocrômica. Todos os animais apresentaram displasia de uma ou mais séries hematopoiéticas na avaliação da medula óssea, sendo a diseritropoiese presente em todos os casos, a dismielopoiese presente em três casos e a dismegacariocitopoiese em dois casos, porém apenas um animal apresentou alterações displásicas no sangue periférico. Este dado mostra que na maioria dos casos a displasia é notada apenas sob realização do mielograma, e não do hemograma realizado de rotina. Todos os animais avaliados apresentaram intensa trombocitopenia, sendo três associados à anemia e três associados à leucopenia. Os quatro pacientes apresentaram hipoplasia megacariocítica, sendo observados raros megacariócitos ao exame citológico da medula óssea. Os dados hematológicos dos pacientes encontram-se na Tabela 1. Todos os animais estudados foram inicialmente submetidos ao tratamento com o antibiótico doxiciclina pelo médico veterinário responsável, devido a suspeita da ehrlichiose canina ser a causadora da redução no número de plaquetas e das outras citopenias associadas. Após persistência das alterações hematológicas, mesmo após a antibioticoterapia, os animais foram encaminhados ao serviço de Hematologia Clínica Veterinária a fim de pesquisar possíveis causas medulares para as citopenias persistentes, sendo então definido o diagnóstico de SMD. Apesar da ehrlichiose canina ser endêmica no Brasil, e ter como principal alteração hematológica a redução no número de plaquetas 10,11, as síndromes mielodisplásicas devem ser consideradas no diagnóstico diferencial das trombocitopenias persistentes em cães, principalmente quando acompanhadas de anemia e/ou leucopenia refratárias. Nos casos de trombocitopenias, recomenda-se a realização destes mais sensíveis e específicos para o diagnóstico da ehrlichiose canina, como a pesquisa molecular da Ehrlichia canis utilizando-se a técnica da reação em cadeia da polimerase (PCR), em associação com a sorologia (ensaio imunoenzimático ELISA). 10,11 Cães com SMD podem permanecer clinicamente estáveis por anos, desenvolver leucemia mielóide aguda, ou em raros casos, apresentar remissão da doença. 1,3,12 A diferenciação dos subtipos de síndromes mielodisplásicas têm significado terapêutico e prognóstico. Cães com SMD-CR ou SMD-ER apresentam melhor prognóstico e chances de boa resposta hematológica após tratamento com eritropoietina recombinante humana. 12 Por outro lado, animais portadores de SMD-EB apresentam menor sobrevida e dificilmente respondem aos tratamentos disponíveis. 13 De acordo com a literatura, cães com SMD-CR ou SMD-ER sobrevivem de meses a anos, ao passo que pacientes com SMD-EB apresentam sobrevida média de semanas a meses. 12,13 Animais com baixos números de blastos apresentam melhor prognóstico do que pacientes com altos números de blastos na medula óssea. 13 A administração de estimulantes de

3 medula para a série mielóide demonstrou aumentar a contagem de neutrófilos em animais com neutropenia, mas não apresentou diferença em termos de aumentar a sobrevida ou reduzir as taxas de infecção. 14 Efeitos adversos, como aceleração da transformação em leucemia aguda não foi relatada. 15 Geralmente, o tratamento realizado é de suporte, com o uso de antibióticos de amplo espectro em casos de neutropenias intensas, e transfusões de hemácias e plaquetas, em casos de anemias e trombocitopenias intensas, respectivamente. 1 Não se conhece ao certo a freqüência de animais que representam o estágio pré-leucêmico da doença 6, porém, sabe-se que em humanos aproximadamente 30% dos pacientes com SMD eventualmente desenvolvem leucemia mielóide aguda. 7 Com base nos animais estudados, deve-se considerar as síndromes mielodisplásicas como um importante diagnóstico diferencial das citopenias persisntentes em cães e ressaltar a importância da avaliação da medula óssea como ferramenta fundamental para a definição deste diagnóstico. Tabela 1. Citopenias persistentes em quatro cães com Síndrome Mielodisplásica Eritróide Predominante. Hematócrito (%) Plaquetas (/ L) Leucócitos (/ L) Neutrófilos Bastonetes (/ L) Neutrófilos Segmentados (/ L) Hematoscopia Animal 1 08/09/ (-) (-) (-) (-) SA 27/07/ (-) SA 30/08/ (-) (-) SA Animal 2 19/06/ (-) (-) (-) (-) SA 28/08/ (-) (-) (-) SA

4 20/10/ (-) (-) (-) (-) SA Animal 3 04/03/ (-) (-) (-) SA 15/03/ (-) (-) (-) Animal 4 25/03/ (-) (-) 900 (-) * * SA 24/04/ (-) (-) (-) (-) SA Valores de Referência SA: sem alterações. : presença de blastos e neutrófilos gigantes. * Contagem diferencial não realizada devido à baixa celularidade. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. WEISS, D.J. Vet. Clin. Small Anim., 33: , HISASUE, M.; OKAYAMA, H.; OKAYAMA, H.; et al. Vet. Intern. Med.; 15: , WEISS, D.J.; AIRD, B. Vet. Clin. Path., 30: 67-75, RASKIN, R.E. Vet. Clin. North Am. Small Anim. Pract., 26: , 1996.

5 5. JAIN, N. Comp. Haematol. Int., 3: , HARVEY, J.W. Atlas of Vet. Hematology, Philadelphia: W.B. Saunders Co, 2001, 228p. 7. RAZA, A.; MUNDLE, S.; IFTIKHAR, A.; et al. Am. J. Hematol., 48: , COHEN, J.J. J. Lab. Clin. Med.; 124: , JAIN, N.C. Essentials of Veterinary Hematology, Philadelphia: Lea & Febiger, 1993, 417 p. 10. NEER, T.M.; BREITSCHWERDT, E.B.; GREENE, R.T.; et al. J. Vet. Intern. Med., 16: , BULLA, C; TAKAHIRA, R.K.; ARAUJO JR, J.P.; et al. Vet. Res.; 34: 1-6, BOONE, L.I.; KNAUER, K.W.; RAPP, S.W.; et al. J. Am. Vet. Med. Assoc., 213: , WEISS, D.J.; SMITH, S.A. J. Vet. Int. Med., 14: , LIST, A.F. Oncologist, 7: 39-49, AKASHI, K.; ETO, T.; SHINUYA, T. Et al. Leuk. Res., 24: , MV, MSc, Hematologia Clínica Veterinária. cylucidi@yahoo.com.br 2 MV, Petlab Laboratório Veterinário.