Como eu trato hiperleucocitose e leucostase Tratamento conservador?

Transcrição

1 Como eu trato hiperleucocitose e leucostase Tratamento conservador? Denise Bousfield da Silva Hospital Infantil Joana de Gusmão Universidade Federal de Santa Catarina

2 Declaração de Conflito de Interesse Declaro que não possuo conflito de interesse

3 Questões abordadas Definição e significância da hiperleucocitose Fisiopatogenia da leucostase Fatores de risco associados a hiperleucocitose Considerações terapêuticas Conclusões

4 Hiperleucocitose Contagem inicial de leucócitos no SP > /mm 3 na LMA e > /mm 3 na LLA e LMC 9-13% nas crianças com LLA 5-22% nas crianças com LMA LLA Eguiguren JM et al. Blood, 1992 Bunin NJ, Pui CH. J Clin Oncol, 1985 Rowe JM, Lichtman MA. Blood, 1984 Porcu et al. Ther Apher, 2006 Lowe et al. Pediatr Blood Cancer, 2005 Inaba et al Cancer, SLE em 4 anos: 52% ( /mm 3 ) X 79% (< mm 3 ) p<0,001 - SLE em 4 anos: 64% (100 a /mm 3 ) 34% (> /mm 3 ) p=0,04 Eguiguren et al. Blood, 1992

5 Clinical and biologic features and treatment outcome of children with newly diagnosed acute myeloid leukemia and hyperleukocytosis Inab H et al. Cancer, 2008

6 Hiperleucocitose Estudo retrospectivo (1968 a 1983) com 234 pacientes abordando as complicações precoces naqueles com hiperleucocitose (> /mm 3 ) - LLA (n=161): 5% dos óbitos foram decorrentes da síndrome de lise tumoral - LMA (n=73): 23% dos óbitos ocorreram por leucostase pulmonar ou hemorragia intracerebral Bunin NJ, Pui CH. J Clin Oncol, 1985 Outros estudos identificaram que as complicações clínicas são maiores na LMA - Complicações na LLA foram de 2-6% e os óbitos de 4-6% - Complicações na LMA foram de 43% e os óbitos de 22% Maurer et al. J Clin Oncol, 1988 Lowe et al. Pediatr Blood Cancer, 2005 Slats et al. Leukemia, 2005 Inaba et al. Cancer, 2008

7 Fatores associados com hiperleucocitose na LMA e LLA < 1 ano FAB M4, M5 LMA Variante microgranular da LPA Rearranjos 11q23 Inv(16)(p13q22) Anormalidades no cromossomo 6 Expressão da proteína de resistência pulmonar FLT3 ITD LLA < 1 ano Sexo masculino Fenótipo T Ploidia das células leucêmicas < 50 crom. Envolvimento do SNC Rearranjos 11q23 LLA Phi + Perda da expressão p16 Porcu el al. Leukemia and Lymphoma, 2000

8 Hiperleucocitose Principais fatores patogenéticos - Rápida proliferação de blastos - Ruptura da adesão normal da célula hematopoética levando a redução de sua afinidade a medula óssea Complicações Reuss-Borst et al. Leukemia, 1995 Röllig, Ehninger. Blood, Coagulação intravascular disseminada: turnover celular + níveis de fator tecidual liberados (30-40% LMA com HL) - Síndrome de lise tumoral Lichtman. J Clin Invest, 1973 Mckee, Cllins. Medicine, 1974 Dixit et al. Clin Appl Thromb Hemost, 2007 Röllig, Ehninger. Blood, Leucostase: síndrome de lise tumoral em até 10%

9 Síndrome de lise tumoral Coiffier et al. J Clin Oncol, 2008

10 Leucostase The morphological evidence of in É a evidência morfológica intravascular do acúmulo dos blastos leucêmicos ocupando a maioria do lumem vascular, com ou sem, a presença de fibrinapg most Mckee, Collins. Medicine, 1974

11 Leucostase A hiperleucocitose não é o único fator a ser considerado na gravidade e frequência das complicações leucostáticas Maleabilidade das células blásticas Tamanho das células leucêmicas: linfoblastos: mm 3 ; mieloblastos mm 3 Blastos da linhagem monocítica, o tamanho celular é maior + atividade lisossômica aumentada Célula blástica tem alta atividade metabólica, com produção local de diversas citocinas que contribuem para hipóxia Fatores extrínsecos que podem contribuir: infecção, inflamação e hemoconcentração Bunin, Pui. J Clin Oncol, 1985 Soares et al. Am J Hematol, 1992 Stucki et al. Blood, 2001 Röllig, Ehninger. Blood, 2015

12 Fisiopatogenia Viscosidade da suspensão dos leucócitos aumenta substancialmente quando o volume fracional dos leucócitos excede ml/dl. A concentração dos leucócitos é dependente do volume médio da célula A concentração de blastos necessária para atingir este volume fracional é de a /mm 3 para LMA é de a /mm 3 para LLA Litchmann MA. J Clin Invest, 1973 Steinberg et al. Blood, 1971 Porcu el al. Leukemia and Lymphoma, 2000

13 Fisiopatogenia A viscosidade do sangue total não está aumentada porque há uma queda do volume fracional do eritrócito (eritócrito), contrabalançando o aumento do volume fracional dos leucócitos Leucostase é resultado do aumento da viscosidade sanguínea na microcirculação determinando má perfusão Litchmann MA. J Clin Invest, 1973 Steinberg et al. Blood, 1971 Porcu el al. Leukemia and Lymphoma, 2000

14 Outros fatores intrínsecos Mieloblastos podem promover sua própria adesão ao endotélio pela secreção TNF-α, IL 1β ou fatores de estimulação adicionais Propriedade de adesão dos blastos leucêmicos, faz com que eles formem trombos Mieloblastos interagem com a célula endotelial através dos receptores de adesão Moléculas de adesão, incluindo ICAM-1, VCAM-1 e selectinas, são mecanismos importantes na agressão do endotélio lesado pelas citocinas Litchmann MA. J Clin Invest, 1973 Stucki A et al. Blood, 1995 Liesveld JL. Acta Haematol, 1996 Opdenakker G et al. Immunol Today, 1998 Porcu el al. Leukemia and Lymphoma, 2000 Stucki et al. Blood, 2001 Röllig, Ehninger. Blood, 2015 Condições do fluxo hemodinâmico e hipóxia local influenciam a adesão do leucócito ao endotélio

15 Outros fatores intrínsecos A invasão tecidual dos mieloblastos é mediada pelas metaloproteinases, particularmente MMP-9, que são expressas na superfície celular e secretadas na matriz extra-celular Desintegração endotelial permite a migração dos mieloblastos e o extravasamento sanguíneo com microhemorragias Mieloblastos: criam condições necessárias para sua adesão ao endotélio vascular, migração aos tecidos e proliferação Litchmann MA. J Clin Invest, 1973 Stucki A et al. Blood,1995 Liesveld JL. Acta Haematol, 1996 Opdenakker G et al. Immunol Today, 1998 Porcu el al. Leukemia and Lymphoma, 2000 Stucki et al. Blood, 2001 Röllig, Ehninger. Blood, 2015 Estudos têm indicado que TNF-α e IL 1β possam ter papel na regulação da proliferação dos mieloblastos

16 Leucostase na microcirculação Sintomas neurológicos Blastos Cefaleia, confusão, sonolência, estupor, déficits neurológicos focais e coma Sintomas pulmonares Dispneia, hipoxemia, hemorragia alveolar difusa e insuficiência respiratória Sintomas vasculares CID, hemorragia retiniana, infarto do miocárdio, isquemia aguda do membro, trombose da veia renal, priapismo

17 Grading of symptoms in hyperleukocytic leukaemia: a clinical model for the role of different blast types and promyelocytes in the development of leukostasis syndrome Objetivo: avaliar a efetividade da terapia e testar a contribuição da contagem e tipos de blastos na síndrome de leucostase Novotny et al. Eur J Haematol 2005

18 Novotny et al. Eur J Haematol, 2005

19 Reliability of leukostasis grading score to identify patients with high-risk hyperleukocytosis Itália,1995 a 2008 Leucemia aguda com leucocitose > /mm 3 Objetivo: identificar o paciente com alto risco de morte precoce (na 1ª semana de admissão) 558 pacientes admitidos: 33 (6%) hiperleucocitose n=31 (2 dados incompletos) Todos realizaram leucaferese pela rotina institucional + Qt de indução + cuidados de suporte Piccirillo et al. Am J Hematol, 2009 LGS: 45,2% (n=14) grau 2 32,2% (n=10) grau 3 Score médio foi 2

20 6 pacientes com LMA (3 linhagem monocítica) Causas de óbito: hemorragia SNC e insuficiência respiratória Piccirillo et al. Am J Hematol, 2009 Não houve correlação entre LGS e leucometria Não houve correlação entre LGS e LDH: papel das moléculas de adesão Houve correlação entre LGS com idade e com fenótipo da leucemia: LMA e na LMA com linhagem monocítica Correlação estatística negativa entre eficácia da leucodepleção e LGS p=0,0235 Análise multivariada houve correlação da mortalidade precoce com LSD 3

21 Early complications in children with acute lymphoblastic leukemia presenting with hyperleukocytosis Eric et al. Pediatr Blood Cancer, 2005 Complicações da leucostase foram mais prevalentes nos pacientes com contagem de leucócitos > /mm 3 p=0,006

22 Management of hyperleukocytosis and prevention of tumor lysis syndrome with low-dose prednisone continuous infusion in children with acute lymphoblastic leukemia Universidade Erciyes da Faculdade de Medicina, Turquia Abril de 2002 a fevereiro de 2007 Dose inicial de prednisona de 6 mg/m 2 /dia em infusão contínua A dose foi aumentada progressivamente e no 5º dia atingiu 60 mg/m 2 /dia Ozdemir et al. Acta Haematol 2009

23 Ozdemir et al. Acta Haematol 2009

24 L-asparginase administration reduces white blood cell count and prevents tumor lysis syndrome in children with hyperleukocytic ALL Munbai, Índia n=21 L- asparaginase: U/m 2 IM + hidratação IV + alopurinol VO + alcalinização Dose repetida se após 48 horas, leucometria > /mm 3 Monitoramento do hemograma e bioquímica por 72 h Sondhi et al. Acta Haematol 2015

25 Redução média da leucometria Hora 12: 15,7% Hora 24: 42% Hora 36: 61% Hora 48: 76,4% Hora 60: 85,5% Hora 72: 90,8% Citorredução com L-asparaginase foi efetiva no manejo da hiperleucocitose e na prevenção da síndrome de lise tumoral Sondhi et al. Acta Haematol 2015

26 Clinical and biologic features and treatment outcome of children with newly diagnosed acute myeloid leukemia and hyperleukocytosis St Jude Children s Hospital 579 pacientes: 106 (18,3%) leucometria /mm 3 (excluso M3) Inaba et al. Cancer, 2008 Citorredução profilática foi realizada de acordo com discernimento do médico Complicações e mortalidades precoces antes e durante as duas 1ª s semanas da terapia de indução 42,5% tinham uma ou mais complicações precoces

27 Grupo com Leucorredução Leucometria inicial mais elevada p<0,0001 Maior hepatomegalia p 0,03 Complicações respiratórias mais frequentes p 0,053 Não houve associação significante com as complicações neurológicas e renais Inaba et al. Cancer, 2008 Leucometria média ao início da Qt e o tempo entre a admissão e o início da Qt não diferiu significantemente entre os dois grupos

28 Outcome of acute myeloid leukemia patients with hyperleukocytosis in Brazil HC de Ribeirão Preto da Universidade de SP Oliveira et al. Med Oncol, 2010 n=187 adultos Período: 1998 a 2008

29 Oliveira et al. Med Oncol, 2010

30 Oliveira et al. Med Oncol, 2010

31 Early deaths and treatment-related mortality in children undergoing therapy for acute myeloid leukemia: analysis of the multicenter clinical trials AML-BFM 93 and AML-BFM 98 Creutzig et al. J Clin Oncol, 2004

32 32 óbitos precoces 72% (n=23) por sangramento ou leucostase Creutzig et al. J Clin Oncol, 2004 Risco maior de óbito precoce pela análise multivariada com regressão logística: FAB M5, leucometria /mm 3 e baixo status performance p = 0,001 Mortalidade nas primeiras 6 semanas nos Centros com experiência X Centros que participaram do estudo pela 1ª vez foi significantemente menor p=0,001

33 Pre-treatment with oral hydroxyurea prior to intensive chemotherapy improves early survival of patients with high hyperleukocytosis in acute myeloid leukemia n= 160 (> 15 anos de idade) com leucometria > /mm 3 Período: 1997 a 2011, na França Excluídos FAB M3, os com recaída, idade avançada e graves comorbidades Leucometria média de /mm 3 ( /mm 3 ) n=107 Hidroxiuréia VO (50 mg/kg/dia) antes da Qt por 2-6 dias (média de 4 dias) n= 53 Quimioterapia de indução de primeira linha Mortalidade precoce foi < para os tratados com hidroxiuréia: 34% X 19% p=0,047 Não houve diferença na sobrevida livre de doença p=0,87 Elevada proporção de complicações, mas sem diferença estatística entre os grupos SLT: 58%; leucostase: 42%; CID: 20% Mamez et al. Leukemia & Lymphoma, 2016

34 Leukapheresis and low-dose chemotherapy do not reduce early mortality in acute myeloid leukemia hyperleukocytosis: A systematic review and meta-analysis n=21 estudos inclusos na meta-análise Leucaferese (p=0.67) e uso de hidroxiuréia (p=0.23) não influenciaram a taxa de mortalidade precoce O papel da leucaferese e do uso de baixa dose de quimioterapia não está claro na diminuição da mortalidade precoce, durante a primeira remissão, nos pacientes com LMA e hiperleucocitose (> /mm 3 ) Oberei et al. Leukemia Research, 2014

35 Considerações terapêuticas Cuidados de suporte - Evitar transfusão sanguínea, quando possível - Evitar diuréticos - Correção cuidadosa da CID e trombocitopenia Prevenção da síndrome de lise tumoral - Hidratação e correção metabólica - Alopurinol / Urato oxidase Manejo varia de acordo com o tipo de leucemia Citorredução - Hidroxiuréia - Citarabina - Corticóide - Leucaferese: exceto para LMA M3 Röllig, Ehninger. Blood 2015 Ruggiero et al. Curr Treat Options in Oncol, 2016

36 Early mortality and the retinoic acid syndrome in acute promyelocytic leukemia: impact of leukocytosis, low-dose chemotherapy, PMN/RARalpha isoform, and CD13 expression in patients treated with all-trans retinoic acid Leucaferese: óbito de 4/8 pacientes (50%), principalmente por hemorragia A Qt em baixa e a leucaferese não preveniram o desenvolvimento da síndrome 9 pacientes tiveram eventos fatais ou graves L Vahdat et al, Blood 1994

37 Leucaferese: considerações Maioria do volume de células leucêmicas está localizado na medula óssea Blastos são rapidamente mobilizados para sangue periférico após o procedimento Efeito benéfico clínico em relação ao resultado precoce não pode ser demonstrado nos ensaios clínicos Síndrome de leucostase manifesta: principal terapêutica causal Oberei et al. Leuk Res 2014 Röllig, Ehninger. Blood 2015

38 Eventos adversos da leucaferese Trombocitopenia e coagulopatia Infusão de anticoagulante Reação alérgica Hipogamaglobulinemia Sítio de acesso: sangramentos; trombose; infecções Hipocalcemia (citrato) Efeito rebote Atraso no início da citorredução terapêutica Necessidades para o procedimento: cateter venoso central, equipamento e equipe especializada * Eficácia da leucorredução correlaciona-se não somente com a quantidade de células removidas, mas também com o padrão de crescimento e a cinética de distribuição dos blastos leucêmicos Blum et al. Semin Thromb Hemost, 2007 Hölig, Moog. Transfus Med Hemother, 2012 Ruggiero et al. Treat Options in Oncol, 2016

39 Guidelines on the Use of Therapeutic Apheresis in Clinical Practice-Evidence-Based Approach from the Writing Committee of the American Society for Apheresis: The Sixth Special Issue Schwartz et al. J Clin Apheresis, 2013 Categoria I: Desordens em que a leucaferese é aceita como terapia de 1ª linha Categoria III: O papel da leucaferese não está bem estabelecido Tomada de decisão deveria ser individualizada Grau 1B: forte recomendação, moderada qualidade de evidência Grau 2 C: fraca recomendação, baixa qualidade ou muito baixa qualidade de evidência

40 Considerações terapêuticas Início da quimioterapia de indução: tratamento de primeira linha para hiperleucocitose Esteróides: efeito relacionado as mudanças na expressão das moléculas de adesão, tais como CD-18, L-selectinas e receptores da interleucina-8 das células leucêmicas mielóides e das E-selectinas e ICAM-1 das células endoteliais. Controle da hiperleucocitose associada a síndrome ATRA Perspectivas: terapia alvo, visando inibir ou diminuir a produção de citocinas, bem como o uso antagonistas dos receptores de adesão, da leucostase e da infiltração tecidual leucêmica Oberei et al. Leuk Res 2014 Röllig, Ehninger. Blood 2015 Ruggiero et al. Treat Options in Oncol, 2016

41 Conclusões Hiperleucocitose na leucemia aguda representa uma situação emergencial A hiperleucocitose não é o único fator a ser considerado na gravidade e frequência das complicações leucostáticas Tamanho e maleabilidade das células leucêmicas, a viscosidade sanguínea na microcirculação e a adesão ao endotélio vascular devem ser considerados na fisiopatologia da leucostase A terapêutica varia de acordo com tipo de leucemia

42 Conclusões A terapia com citorredução é uma alternativa nos pacientes assintomáticos com hiperleucocitose que não podem iniciar a quimioterapia de indução imediatamente Início precoce da quimioterapia de indução é o mais importante tratamento para estes pacientes e não deve ser postergada Os cuidados de suporte e o monitoramento contínuo devem ser garantidos A leucaferese é efetiva nos pacientes com sintomas de leucostase, mas não influencia a sobrevida global a longo prazo

43 Obrigada