Propagação do Potencial de Ação ao Longo do Axônio

5910187 Biofísica II FFCLRP USP Prof. Antônio Roque Aula 1 Propagação do Potencial de Ação ao Longo do Axônio Os experientos originais de Hodgkin e Huxley que os levara ao seu odelo era realizados e condições de grapeaento de voltage. E tal situação experiental, e que a voltage é antida fixa por toda a duração do experiento, não é possível observar u potencial de ação. Poré, quando se eliina a condição de grapeaento de voltage e se excita o axônio acia do liiar para a geração de u potencial de ação, o que se observa é a ocorrência de u potencial de ação que se propaga do ponto e que o estíulo foi provocado para outras regiões ao longo do axônio. A propagação de u potencial de ação ao longo de u axônio não ielinizado (coo é o caso do axônio gigante de lula) pode ser odelada cobinando-se o odelo do cilindro condutor (equação 14 da aula 0) co as equações do odelo de Hodgkin-Huxley para a geração de u potencial de ação. O odelo resultante pode ser considerado coo u odelo do cabo não-linear (para diferenciar do cabo passivo, linear, visto na aula 17). Os próprios Hodgkin e Huxley fora os prieiros, ainda e 195, a acoplar os dois odelos e, ipondo ua solução de tipo onda, resolver as equações resultantes para ostrar que elas iplica na propagação de u potencial de ação ao longo do cabo. Nesta aula, vaos seguir a abordage original de Hodgkin e Huxley. Vaos coeçar co a equação do cilindro condutor (equação 14 da aula 0): V z = ( r + r ) K r K. e i e e (1) 1

5910187 Biofísica II FFCLRP USP Prof. Antônio Roque Aula 1 Vaos, assi coo na aula passada, considerar que a resistência específica por unidade de copriento do eio externo à célula é uito enor que a resistência específica por unidade de copriento do eio interno, r e << r i. Co esta aproxiação, podeos escrever, V z = r i K. () Nesta equação, K é a corrente de ebrana por unidade de copriento fluindo do eio interno para o externo (unidades: µa/c). Podeos escrever esta corrente por unidade de copriento e teros da corrente de ebrana por unidade de área, ou densidade de corrente J (unidades: µa/c ) coo: onde a é o raio do cabo. ( ) J, K = πa (3) Substituindo (3) e () e re-arranjando os teros, obteos: 1 πar i V z = J. (4) Podeos agora substituir nesta equação a equação para J do odelo de Hodgkin-Huxley (veja a aula 18), obtendo: 1 3 4 = C + g Na h V Na k i z t πar V V ( E ) + g n ( V E ) + g ( V E ). K V V (5) Esta equação diferencial parcial não-linear, e conjunto co as três equações que descreve a dinâica das variáveis, h e n e condições iniciais e de contorno apropriadas, constitui o odelo copleto para a geração e propagação de u potencial de ação e u axônio, cobinando o odelo de Hodgkin-Huxley co a teoria do cabo.

5910187 Biofísica II FFCLRP USP Prof. Antônio Roque Aula 1 Esse tipo de equação não possui solução analítica geral e te que ser resolvida nuericaente. Coo Hodgkin e Huxley só dispunha de u coputador de esa operado a ão, eles não podia resolvê-la diretaente. O que eles fizera então foi introduzir ua hipótese a ais no odelo. Hodgkin e Huxley observara que u potencial de ação se propaga pelo axônio não ielinizado praticaente se alterar sua fora e co ua velocidade v constante. Sendo assi, eles postulara que a solução V para a equação (5) deve descrever ua onda que se propaga co velocidade constante na direção positiva de z. Desta fora, V pode ser escrita coo (veja a figura abaixo), V ( z, t) = f ( z vt). (6) Toando as derivadas parciais segundas de V e relação a z e a t e usando a regra da cadeia, pode-se ostrar que V satisfaz a equação de onda (lebre-se das aulas de Física II): 3

5910187 Biofísica II FFCLRP USP Prof. Antônio Roque Aula 1 V ( z, t) z = 1 v V ( z, t). t (7) Substituindo esta equação e (5), obteos ua equação que só envolve derivadas teporais. Portanto, ela pode ser escrita coo a seguinte equação diferencial ordinária: 1 3 4 = C + g Na h V Na k K V V i dt dt πar v d V dv ( E ) + g n ( V E ) + g ( V E ). (8) Esta é ua equação be ais fácil de ser resolvida nuericaente que a equação (5), as a sua solução requer u valor para a velocidade de propagação v. Coo Hodgkin e Huxley não sabia o valor de v, eles tivera que usar u processo iterativo de tentativa e erro para encontrar este valor. O processo foi o seguinte: u valor de v era proposto e, co este valor, a equação (8) ia sendo iterada nuericaente para valores de t a partir de t = 0. Hodgkin e Huxley queria ua solução V (z, t) estável, isto é, que fosse liitada. Dessa fora, sepre que e algu passo de tepo a solução divergia, eles parava todo o processo, escolhia u novo valor de v e recoeçava todo o processo. Após u processo laborioso e deorado, eles conseguira obter ua solução V (z,t) estável e pudera deterinar o valor v = 19,74 /s. Este valor de v difere por enos que 10% do valor experiental de 1, /s para a velocidade de propagação do potencial de ação no axônio gigante de lula. 4

5910187 Biofísica II FFCLRP USP Prof. Antônio Roque Aula 1 Ua conseqüência da equação (8) é que ela perite estabelecer a dependência funcional entre a velocidade de propagação e o raio do axônio. Lebrando da aula passada, podeos escrever r i = ρ i /A = ρ i /πa, onde ρ i é a resistividade do eio interno e A é a área da seção reta do cabo. Usando esta expressão e dividindo todos os teros da equação (8) por C, obteos: a ρ v C i d dt V dv = dt J + C ion, (9) onde escreveu-se a densidade de corrente iônica coo J ion porque não vaos precisar da expressão inteira aqui. Na expressão (9), tanto J ion coo C são grandezas específicas dadas e teros de ua área unitária da ebrana. Portanto, a razão entre elas não depende do raio da fibra. Da esa fora, a voltage de ebrana V e suas derivadas teporais tabé não depende do raio. Isto iplica que o tero a ρ v não pode depender de a. i C Assuindo que ρ i e C não depende de a, a única possibilidade é que a e v esteja relacionados por: v a. (10) Segundo este resultado, a velocidade de propagação de u potencial de ação e ua fibra desielinizada é proporcional à raiz quadrada do raio da fibra. Esta previsão do odelo é aproxiadaente válida para neurônios reais. 5

5910187 Biofísica II FFCLRP USP Prof. Antônio Roque Aula 1 A equação (10) iplica que para se reduzir pela etade o tepo de propagação de u potencial de ação entre o ponto de geração no soa e a extreidade do axônio deve-se auentar o raio do axônio por u fator 4. Este é u custo uito alto para a aioria dos neurônios, e é por isso que a solução encontrada pela biologia para que haja ua counicação rápida entre neurônios consiste e revesti-los co ua capa isolante de ielina co apenas alguns pontos (os nodos de Ranvier) desielinizados (veja ais adiante o porquê). Mais de dez anos depois do trabalho de Hodgkin-Huxley, e 1965, o ateático aericano Jaes W. Cooley (196-) e seus colaboradores F. Dodge e H. Cohen, do Centro de Pesquisa Watson da IBM e Nova York, resolvera nuericaente (usando u IBM 7094) a equação diferencial parcial copleta (equação 5). A figura a seguir (retirada do livro de Koch listado na Bibliografia) ostra a solução obtida para u axônio de 5 c de copriento estiulado por u pulso de corrente supraliiar e ua de suas extreidades. O pulso gera u potencial de ação que se propaga pelo axônio e a figura ostra esse potencial de ação e três posições diferentes do axônio: z = 0, z = c e z = 3 c. 6

5910187 Biofísica II FFCLRP USP Prof. Antônio Roque Aula 1 Note que, quando a voltage e z = 0 atinge seu pico (o pico do prieiro potencial de ação) a voltage e z = c está coeçando a crescer de fora exponencial. Isso é causado pelo circuito de corrente local (lebre-se do odelo de Herann das aulas de história), ou seja, por parte da corrente iônica que entra na célula e z = 0 e que se propaga para as regiões vizinhas do axônio, causando despolarizações nessas regiões. Outra conseqüência dessa fuga de corrente é que ela faz co que a aplitude do pulso de corrente necessária para gerar pelo enos u potencial de ação e z = 0 tenha que ser aior do que no caso do odelo de Hodgkin-Huxley para ua célula isopotencial visto na aula 18. A figura tabé ostra a resposta do potencial da ebrana (curva tracejada) quando a aplitude do pulso de corrente é reduzida pela etade. Esse valor do pulso de corrente não consegue gerar u potencial de ação e a despolarização provocada e z = 0 é forteente atenuada à edida que z auenta. 7

5910187 Biofísica II FFCLRP USP Prof. Antônio Roque Aula 1 A figura abaixo (adaptada do livro de Hille (199), listado na Bibliografia) ilustra as correntes do circuito local, que se espalha a partir do ponto de ocorrência do potencial de ação para regiões vizinhas nos dois lados do axônio, eventualente despolarizando-as acia do liiar. Coo não há qualquer anisotropia intrínseca e u axônio desielinizado, u potencial de ação pode ser gerado e qualquer ponto dele e, e seguida, se propagar para os dois lados do axônio. Note que, por causa do período refratário depois de u potencial de ação (devido ao período e que a ebrana fica altaente hiperpolarizada após a geração do potencial de ação, que só terina quando as bobas de sódiopotássio restabelece as concentrações iônicas originais), se dois potenciais de ação estivere se propagando e sentidos contrários e u axônio, quando eles colidire eles se aniquilarão, isto é, não passarão u pelo outro coo ondas nua corda ou ondas eletroagnéticas. Há dois tipos de axônios, os recobertos por ua caada isolante chaada de bainha de ielina e os que não são. 8

5910187 Biofísica II FFCLRP USP Prof. Antônio Roque Aula 1 O axônio gigante de lula, assi coo os axônios da aioria dos neurônios de invertebrados, não é recoberto pela bainha de ielina (dizeos que ele é desielinizado). Por outro lado, a aioria dos axônios dos neurônios de vertebrados é recoberta por várias caadas de tecido predoinanteente lipídico produzido por células gliais (oligodendrócitos, no caso de células do sistea nervoso central, e células de Schwann, no caso do sistea nervoso periférico), que constitue a chaada bainha de ielina. Ua característica da bainha de ielina é que ela é interropida a intervalos regulares ao longo do axônio pelos chaados nodos de Ranvier 1 (veja a figura a seguir), que são pontos desielinizados onde a ebrana axonal fica e contato direto co o eio extracelular. As regiões dos nodos de Ranvier tê alta concentração de canais de sódio rápido. Isto, cobinado co o fato de que as regiões internodais praticaente ipede a passage de corrente através da ebrana ao longo de suas extensões, faz co que a propagação de potenciais de ação e axônios revestidos por bainha de ielina seja descontínua. Os potenciais de ação salta de u nó para outro e, por isso, a condução é chaada de saltatória. 1 Eles tê esse noe e hoenage a seu descobridor, o histologista francês Louis-Antoine Ranvier (1835-19). 9

5910187 Biofísica II FFCLRP USP Prof. Antônio Roque Aula 1 Ua figura esqueática ostrando coo as correntes do circuito local se coporta no caso de ua fibra recoberta pela bainha de ielina está dada abaixo. Estudos eletrofisiológicos e faracológicos ostra que, e aíferos, a distribuição dos canais iônicos de sódio e potássio ao longo da ebrana dos axônios ielinizados dos seus neurônios é inoogênea e segregada. Os canais de sódio estão ais concentrados nas regiões dos nodos de Ranvier e os canais de potássio estão distribuídos ao longo dos espaços internodais. A consequência disso é que as correntes iônicas responsáveis pelos potenciais de ação e axônios ielinizados de aíferos são apenas a corrente transiente de sódio e a corrente de vazaento (veja o livro de Weiss, capítulo 5, citado na Bibliografia). 10

5910187 Biofísica II FFCLRP USP Prof. Antônio Roque Aula 1 Já e invertebrados, cujas fibras são desielinizadas, e e vertebrados não aíferos, cujas fibras são ielinizadas, os potenciais de ação são governados pelas três correntes usuais do odelo de Hodgkin-Huxley (sódio, potássio e vazaento). A figura abaixo (ua ontage de figuras do artigo citado na legenda) ostra potenciais de ação registrados e nodos de Ranvier de axônios ielinizados de coelho e de sapo, co seus respectivos odelos teóricos baseados nas correntes de Hodgkin-Huxley. Os potenciais registrados (A) são uito parecidos, as edidas de grapeaento de voltage (co a corrente de vazaento supriida) indica que os nodos de Ranvier do coelho praticaente não tê correntes de potássio retificador. 11

5910187 Biofísica II FFCLRP USP Prof. Antônio Roque Aula 1 No gráfico e (B), observe tabé que a cinética do sódio é ais rápida no coelho do que no sapo. Os odelos à la Hodgkin-Huxley para os potenciais de ação no nodo de Ranvier nos dois casos, ostrados nos gráficos e (C), indica que o potencial de ação do coelho pode ser ajustado co apenas duas correntes iônicas, de sódio e de vazaento. Já o potencial de ação do sapo requer a corrente de potássio retificador alé dessas duas. Ua conseqüência do fato de que os nodos de Ranvier dos axônios dos neurônios de aíferos não tê corrente retificadora de potássio é que os seus potenciais de ação não apresenta a fase de hiperpolarização característica do potencial de ação do odelo de Hodgkin-Huxley. Observe isso na figura anterior, e que a fora do potencial de ação do sapo te ua leve hiperpolarização na fase de retorno ao valor de repouso, as o potencial de ação do coelho não. A figura abaixo, ostrando u potencial de ação e u nodo de Ranvier de u neurônio ielinizado de rato tabé ilustra isso. 1

5910187 Biofísica II FFCLRP USP Prof. Antônio Roque Aula 1 Alé de isolar a ebrana, a bainha de ielina tabé te coo função reduzir a capacitância da grande região internodal. Supondo que o axônio é u tubo cilíndrico de diâetro d revestido por ua caada de ielina de espessura constante D e que a ielina te perissividade elétrica ε, pode-se calcular a capacitância de u pedaço de axônio de copriento unitário coo c Exercício: deduza a expressão acia. πε = ln( D d ). (11) Isto iplica que quanto ais espessa a bainha de ielina enor a capacitância do segento internodal. De fato, apesar de a região entre dois nodos ter u copriento aproxiadaente il vezes aior do que o de u nodo, as capacitâncias das duas regiões são da esa orde de grandeza. Isso facilita a rápida propagação de carga pela região internodal, ajudando na condução saltatória (veja o livro Weiss citado na Bibliografia). A consequência da rápida condução saltatória pelos axônios revestidos co bainha de ielina é o auento da velocidade de propagação do potencial de ação. Medidas experientais ostra que a velocidade de propagação e ua fibra ielinizada é proporcional ao raio do axônio, v a, ao contrário do caso desielinizado e que a velocidade é proporcional à raiz quadrada de a. A deterinação teórica dessa proporcionalidade não é tão fácil de ser feita quanto no caso na fibra desielinizada e ela não será ostrada aqui. Para aiores detalhes, recoenda-se o livro de Weiss citado na Bibliografia. 13

5910187 Biofísica II FFCLRP USP Prof. Antônio Roque Aula 1 A propagação de potenciais de ação por axônios, ielinizados ou não, é u fenôeno não-linear coplexo co várias questões interessantes para sere estudadas. Apesar disso, e siulações de redes de neurônios a abordage ais cou é ignorar a existência de axônios e odelar a propagação de potenciais de ação por eles siplesente coo atrasos na passage dos potenciais de ação de ua célula para outra. Tipicaente, as velocidades de propagação de potenciais de ação e axônios estão entre e 10 /s, co as ais rápidas sendo e axônios co bainha de ielina. Isso iplica que o tepo gasto para que u potencial de ação percorra ua distância de 1 (ua distância típica para odelos de redes neurais corticais) seja enor que 1 s. Por causa disso, há uitos odelos de redes de neurônios para regiões do córtex ou outras áreas do cérebro que, não só desconsidera os axônios coo tabé ignora a própria transissão axonal, tratando a propagação coo instantânea. Bibliografia: Koch, C., Biophysics of Coputation: inforation processing in single neurons. Oxford University Press, Oxford, 1999. Weiss, T.F., Cellular Biophysics, V. Electrical Properties. MIT Press, Cabridge, MA, 1966. Hille, B., Ionic Channels of Excitable Mebranes. 3rd edition. Sinauer Associates, Sunderland, MA, 001. 14