PROTOCOLO Nº 12 DENASUS/SGEP/MS

PROTOCOLO Nº 12 DENASUS/SGEP/MS DESTINADO À REALIZAÇÃO DE AUDITORIA EM PRESTADORES DE SERVIÇOS AO SUS, ONDE SÃO ATENDIDOS E TRATADOS DOENTES DE TUMOR DO ESTROMA GASTROINTESTINAL (GIST) E LEUCEMIA MIELOIDE CRÔNICA (LMC). Outubro de 2011 1

I - CONTEXTUALIZAÇÃO DAS DOENÇAS GIST E LMC 1 EMBRIOLOGIA DAS NEOPLASIAS EMBRIÃO TRIDÉRMICO: - ECTODERMA: O ectoderma dá origem ao epitélio de revestimento externo, o epitélio glandular e o tecido nervoso. - MESODERMA MESÊNQUIMA O mesoderma diferencia-se em diversos tecidos, entre os quais os tecidos ósseo, muscular, vascular, seroso, cartilaginoso e hematopoético. - ENDODERMA: O endoderma dá origem ao epitélio de revestimento interno e de glândulas. MESÊNQUIMA: é um tecido embrionário derivado do mesoderma. Durante suas fases de transformação, o mesoderma origina uma espécie de tecido conjuntivo primitivo chamado mesênquima. A partir do mesênquima passam a se formar todos os tecidos conjuntivos (conectivo, adiposo, cartilaginoso, ósseo e muscular), bem como o hematopoético. O tecido hematopoético gera os diferentes constituintes do sangue. 2 CONCEITO DE NEOPLASIA No organismo, verificam-se formas de crescimento celular controlado e não controlado. A hiperplasia, a metaplasia e a displasia são exemplos de crescimento controlado, enquanto que as neoplasias correspondem às formas de crescimento não controlado e são denominadas, na prática, de tumores, que, conforme as suas características biológicas, podem ser classificados como benignos, malignos (câncer) ou de comportamento incerto se benigno ou maligno. A primeira dificuldade que se enfrenta no estudo das neoplasias é a sua definição, pois ela se baseia na morfologia e na biologia do processo tumoral. Com a evolução do conhecimento, modifica-se a definição. A mais usada, ainda, é Neoplasia é uma proliferação anormal do tecido, que foge parcial ou totalmente ao controle do organismo e tende à autonomia e à perpetuação, com efeitos agressivos sobre o hospedeiro (Pérez-Tamayo, 1987; Robins, 1984). 2

3 - ORIGEM E NOMENCLATURA DOS TUMORES - GIST E LEUCEMIA ORIGEM BENIGNO MALIGNO TECIDO HEMOLINFOPOÉTICO MIELOIDE LINFOIDE LEUCEMIAS LINFOMAS PLASMOCITOMA MIELOMA CÉLULAS DE LANGERHANS TECIDO MUSCULAR LISO ESTRIADO LEIOMIOMA RABDOMIOMA HISTIOCITOSE X LEIOMIOSSARCOMA RABDOMIOSSARCOMA 4 - TRATAMENTO DO CÂNCER Existem três formas de tratamento do câncer: cirurgia, radioterapia e quimioterapia. Elas são usadas em conjunto no tratamento das neoplasias malignas, variando quanto à importância de cada uma e a ordem de sua indicação. Atualmente, poucas são as neoplasias malignas tratadas com apenas uma modalidade terapêutica. Daí, a importância de uma assistência integral pela integração de serviços oncológicos (de cirurgia, radioterapia e quimioterapia), entre si e com serviços gerais, em estrutura hospitalar. 5 - QUIMIOTERAPIA NO SUS Exceto pelos procedimentos Inibidor de Osteólise e Fator Estimulante de Crescimento de Colônias de Granulócitos/Macrófagos, os procedimentos quimioterápicos da tabela do SUS não referem medicamentos nem classes farmacológicas, mas, sim, indicações terapêuticas de tipos e situações tumorais especificadas em cada procedimento descrito e independentes de esquema terapêutico utilizado. A prescrição médica é prerrogativa e responsabilidade do médico assistente e os medicamentos padronizados, do hospital, cabendo-lhes codificar e cobrar conforme as normas expressas nas portarias e manuais do SUS. Considera-se de 1ª linha a quimioterapia inicialmente aplicável a um doente com um determinado tumor maligno, e as de 2ª e 3ª linhas, as indicadas para se seguirem, respectivamente, às de 1ª e 2ª linhas, em caso de progressão (na vigência da quimioterapia) ou de recidiva do tumor (doente já previamente tratado com quimioterapia). A quimioterapia 3

paliativa, quando não há limite de número de ciclos tecnicamente definidos, tem mudança de linha, ou é suspensa, na existência de progressão tumoral. A entrada no SUS pode dar-se por procedimento de 1ª linha ou por procedimento de outra linha, dependendo da origem do doente (respectivamente SUS ou não SUS), em seu primeiro tratamento. Quimioterapia Paliativa Está indicada para a paliação de sinais e sintomas que comprometem a capacidade funcional do doente, mas não repercutirá, obrigatoriamente, sobre a sua sobrevida. Independentemente da via de administração é de duração limitada, tendo em vista a incurabilidade do tumor (estádio IV, doença recidivada ou metastática), que tende a tornar-se progressivo a despeito do tratamento aplicado. A quimioterapia paliativa, quando não há limite de número de ciclos tecnicamente definidos, tem mudança de linha, ou é suspensa, na existência de progressão tumoral. Na quimioterapia paliativa é importante avaliar o grau de resposta à quimioterapia; determinar a sobrevida global do doente; detectar a progressão da doença e prevenir e tratar as complicações possíveis de ocorrer. Indicações: - doentes com capacidade funcional suficiente (Zubrod: 0, 1 ou 2); - doentes com expectativa de vida maior que 6 meses; - doentes com neoplasias sensíveis à quimioterapia; - doentes com lesões tumorais não irradiadas (exceto metástases ósseas). Quimioterapia para Controle Temporário de Doença Os procedimentos desta forma de organização de quimioterapia têm a rigor, finalidade paliativa. O que diferencia essas duas formas de organização é que a autorização de um procedimento para quimioterapia de controle temporário, dado as características biológicas e terapêuticas das doenças correspondentes, pode ser repetida para mais de um planejamento terapêutico global de um mesmo, interessando o mesmo ou diferente esquema quimioterápico. A quimioterapia para controle temporário de doença está indicada para hemopatias malignas de evolução crônica, que permitem longa sobrevida (meses ou anos), mas sem possibilidade de cura, obtendo-se, ou não, o aumento da sobrevida global do doente. 4

Geralmente é de administração mais oral do que injetável, pode ser cíclica ou contínua, tem duração média a longa, e um mesmo procedimento, observadas as suas respectivas descrições e atributos pode ser autorizado mais de uma vez, em diferentes planejamentos terapêuticos globais de um mesmo doente, utilizando-se, ou não, o(s) mesmo(s) quimioterápico(s). A duração de quimioterapia para controle temporário de doença é bastante variável, dependendo do tipo tumoral e independendo do tipo ou intervalo do esquema terapêutico. O número máximo de meses (geralmente de 6 a 12 meses) será determinado pela resposta tumoral máxima, mesmo que transitória, quando, então passar-se-á ao controle do doente, até a próxima manifestação de sintoma ou recidiva tumoral, quando, novamente, se indica a quimioterapia, sob o mesmo código de procedimento, ou não. Além da Leucemia Mieloide Crônica, em suas três linhas por cada fase, a quimioterapia para controle temporário de doença pode ser utilizada em casos das seguintes doenças: - Doença Linfoproliferativa Rara (Linfopatia angioimunoblástica, Neoplasia imunoproliferativa angiocêntrica, Histiocitose Maligna, doenças imunoproliferativas malignas; outras neoplasias malignas e as não especificadas dos tecidos linfáticos, hematopoético e tecidos correlatos; tumores de comportamento incerto ou desconhecido de mastócito e células histiocíticas) 1ª e 2ª linhas; - Doença Mieloproliferativa Rara (policitemia vera, anemia refratária com excesso de blastos, síndrome mielodisplásica não especificada mielodisplasia/pré-leucemia (síndrome) sem outras especificações, doença mieloproliferativa crônica doença mieloproliferativa não especificada, mieloesclerose ou mielofibrose, trombocitemia essencial/hemorrágica) 1ª e 2ª linhas; - Leucemia Linfocítica Crônica (leucemia linfocítica crônica, leucemia pró-linfocítica, leucemia de célula T do adulto) 1ª e 2ª linhas; - Linfoma não Hodgkin de Baixo Grau de Malignidade (linfomas de células T cutâneas e periféricas, doença de Sézary, linfoma de linfócito pequeno, linfoma folicular com predomínio de células pequenas e clivadas, linfoma folicular misto, de células pequenas e grandes, linfoma de células T periférico, linfoma não Hodgkin de outros tipos e tipos não especificados), estádios I e II com doença maciça ou extensa e sintomas constitucionais; estádios III e IV e recidiva 1ª e 2ª linhas; - Neoplasia de Células Plasmáticas (macroglobulinemia de Waldenstrom, mieloma múltiplo, leucemia plasmocitária, plasmocitoma extra-medular, gamopatia monoclonal - 1ª linha sem indicação de transplante e 2ª linha (resistência 2ª linha ou com indicação de transplante 2ª linha); e 5

- Tricoleucemia (leucemia de células pilosas ou cabeludas) procedimento único e exclusivo 1ª linha; e 2ª linha. Nos casos de leucemia crônica e doenças hemoproliferativas, como a trombocitopenia essencial e a policitemia vera, a quimioterapia pode durar mais do que 60 meses, podendo ser administrada de forma contínua ou descontínua. As outras formas de quimioterapia de neoplasias malignas do adulto (prévia, adjuvante e curativa) não se aplicam a caso de Tumor do Estroma Gastrointestinal nem de Leucemia Mieloide Crônica). Quimioterapia de Tumores de Crianças e Adolescentes até 18 anos A quimioterapia antineoplásica de crianças e adolescentes tem as mesmas finalidades que a de adultos, e, na tabela do SUS, corresponde a três tipos de procedimentos, assim definidos: doentes que se submetem à quimioterapia primária, inicial; doentes com doença recidivada, que se submetem à quimioterapia, cujos esquemas terapêuticos são diferentes dos da quimioterapia inicial; e doentes com osteossarcoma tratado com quimioterapia de alta dose. Nos procedimentos desta forma de organização, o limite máximo de idade para a entrada no sistema seja 18 anos, 11 meses e 29 dias, este limite diz respeito à idade inicial máxima prevista para uma autorização de um planejamento terapêutico global, que determinará a duração da quimioterapia. Como essa duração é máxima nos casos de leucemia linfoide aguda e linfoma linfoblástico, podendo chegar a 36 meses, a idade máxima nos procedimentos de quimioterapia de crianças e adolescentes é de 22 anos, que também garante uma margem de cobertura para o tempo em que o doente fique sem quimioterapia por conta de intercorrências devidas a toxicidade. Assim, a idade máxima do procedimento pode estender-se até os 22 anos, quando a quimioterapia se inicia em doente prestes a completar 19 anos. As neoplasias que mais se incluem nesta forma de organização são: leucemia linfoide aguda, leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crônica; tumor do sistema nervoso central, neuroblastoma, doença de Hodgkin, linfoma não Hodgkin (linfoblástico, de Burkitt, difuso de grandes células e anaplásico de grandes células), doença de células de Langerhans (histiocitose), sarcoma de Ewing e outros tumores neuroectodérmicos primitivos, sarcoma de partes moles, osteossarcoma, tumor de Wilms de histologia favorável e tumor de Wilms anaplásico, sarcoma renal, retinoblastoma intra-ocular, retinoblastoma extra-ocular, rabdomiossarcoma, tumor de células germinativas, hepatoblastoma, tumor de supra-renal, adenocarcinoma de cólon/sigmoide/reto, melanoma maligno, carcinoma anaplásico de tireoide, neoplasia 6

trofoblástica gestacional (coriocarcinoma/corioma/mola hidatiforme), metástase de origem desconhecida e neoplasia de localização mal definida. 6 - GIST TUMOR DO ESTROMA GASTROINTESTINAL A seguir, algumas informações sobre o Tumor do Estroma Gastrointestinal, com base na Portaria nº 1655 GM/MS, de 13/09/2002 que aprovou o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) Tumor do Estroma Gastrointestinal: Os tumores mesenquimais do trato gastrointestinal compreendem diversos grupos de diferentes neoplasias. Em relação aos seus aspectos patológicos, eles dividem a sua origem com a das células mesenquimais primitivas. Até cerca do ano de 1990, muitos sarcomas gastrointestinais foram classificados como leiomiossarcomas, por parecerem histologicamente como originários de músculo liso. Entretanto muitos oncologistas observaram que, diferentemente dos leiomiossarcomas do útero, tronco e extremidades, o Tumor do Estroma Gastrointestinal (GIST sigla em inglês) não era sensível nem à radioterapia nem aos esquemas de quimioterapia baseados em doxorrubicina/adriamicina. Hoje, muitos tumores anteriormente diagnosticados como leiomioma, leiomioblastoma e leiomiossarcoma estão sendo diagnosticados como do estroma gastrointestinal. O GIST é uma neoplasia mesenquimal e apresenta marcadores celulares diferenciados. Ele expressa o c-kit, um receptor de superfície celular de transmembrana KIT, que se relaciona com a Tirosino-Quinase. As Tirosino-Quinases são enzimas que, por sua vez, regulam a atividade de proteínas. Algumas dessas enzimas, chamadas de Tirosino-Quinases Receptoras ou Tirosino-Quinases Transmembrana, têm um sítio de quinase intracelular e um sítio receptor extracelular. Existem três tipos dessas quinases: ABL, KIT e PDGFRB (Plateled-derived growth factor receptor beta). A ABL relaciona-se com a Leucemia Mieloide Crônica; a KIT, com os Tumores do Estroma Gastrointestinal e a PDGFRB, com algumas Doenças Mieloproliferativas Crônicas que se caracterizam por eosinofilia. Esses tumores originam-se da mutação do c-kit, que ativam sinais em KIT e levam à proliferação sem controle e à resistência à apoptose. O estômago é a localização primária mais comum do GIST, referida como ocorrendo em 70% dos casos. O diagnóstico de GIST é complexo e deve levar em consideração vários parâmetros técnicos como a histotécnica convencional e o estudo de imunohistoquímica, sendo obrigatório o diagnóstico diferencial entre os diversos graus de risco desse tumor: muito baixo, baixo, intermediário e alto. 7

O principal tratamento do GIST é o cirúrgico. Ele é resistente à radioterapia, e o seu tratamento medicamentoso, hoje, está restrito ao Mesilato de Imatinibe. [O PCDT GIST encontra-se em revisão, inclusive quanto à inclusão de uma 2ª linha quimioterápica.] O Mesilato de Imatinibe é um inibidor seletivo de certas proteínas Tirosino-quinases, como a KIT, que é específica do GIST. Para a indicação do Mesilato de Imatinibe é necessário que seja positivo o resultado do exame do anti-cd117/c-kit, realizado pela técnica de imunohistoquímica. Obs: Todas as estruturas orgânicas apresentam um parênquima, representado pelas células em atividade metabólica ou em duplicação, e um estroma, representado pelo tecido conjuntivo vascularizado, cujo objetivo é dar sustentação e nutrição ao parênquima. Critérios de Inclusão no Protocolo de Tratamento: - Idade maior que 18 anos. - Capacidade funcional menor ou igual a 3, conforme estabelecido a seguir: Níveis de Capacidade Funcional (Perfomance Status-PS) - ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) PS 0 Indivíduo completamente ativo e capaz de realizar sem restrições todas as atividades que realizava antes da doença. PS 1 Indivíduo realiza atividades fisicamente extenuantes com restrições, porém deambulante e capaz de realizar tarefas leves ou de natureza sedentária (por exemplo, tarefas domésticas leves, trabalho de escritório, etc.). PS 2 Indivíduo deambulante por mais de 50% das horas em vigília e capaz de cuidar de si mesmo, porém incapaz de realizar atividades profissionais. PS 3 Indivíduo com capacidade limitada a apenas cuidar de si mesmo, acamado ou sentado por mais de 50% das horas em vigília. PS 4 - Completamente incapaz. Não consegue cuidar de si mesmo, acamado ou sentado todo o tempo. - Diagnóstico confirmado de Tumor do Estroma Gastrointestinal, conforme os parâmetros patológicos definidos a seguir: Em relação às biópsias de neoplasias originadas na parede do trato gastrointestinal ou de lesões idênticas ao Tumor do Estroma Gastrointestinal localizadas fora do trato gastrointestinal, mas dentro da cavidade abdominal: 8

a) Determinar a histogênese da neoplasia biopsiada, pelo exame histopatológico do material preparado por histotécnica de rotina (coloração pela Hematoxilina e Eosina). b) Determinar a histogênese por técnica de imuno-histoquímica, quando houver necessidade de diagnóstico diferencial, utilizando-se marcadores específicos relacionados às prováveis neoplasias pesquisadas (epitelial, mesenquimal, melanocítica, linfoproliferativa etc.). c) Determinar se a neoplasia mesenquimal pode ser diagnosticada como Tumor do Estroma Gastrointestinal através da técnica de imuno-histoquímica, utilizando marcadores específicos (para CD117 ou KIT, CD34, ACTINA 1 a 4, Desmina, S-100 e Vimentina). d) Determinar pelo exame morfológico (macroscópico e microscópico) qual o grau de risco do comportamento biológico agressivo do Tumor do Estroma Gastrointestinal, por meio da avaliação dos critérios estabelecidos ao Consenso do Instituto Nacional de Saúde, dos Estados Unidos, em abril de 2001: - Risco muito baixo: Tumor < 2 cm e Nº de mitoses < 5/50 campos de grande aumento. - Risco baixo: Tamanho 2 5 cm e Nº de mitoses < 5/50 campos de grande aumento. - Risco intermediário: Tamanho < 5 cm e Nº de mitoses igual a 6-10/50 campos de grande aumento; Tamanho 5 10 cm e Nº de mitoses < 5/50 campos de grande aumento. - Risco alto: Tamanho > 5 cm e Nº de mitoses >5/50 campos de grande aumento. Tamanho >10 cm e qualquer Nº de mitoses. Qualquer tamanho e Nº de mitoses >10/50 campos de grande aumento. NOTA: Neste PCDT - GIST, não se considera a classificação de Tumor do Estroma Gastrointestinal benigno, por ser ela controversa, contestada por muitos patologistas, e pelo fato de que mesmo quando o Tumor do Estroma Gastrointestinal não apresenta critério de malignidade, pode ocasionalmente gerar metástase. Em relação às peças operatórias de neoplasias mesenquimais do trato gastrointestinal ou de lesões idênticas ao Tumor do Estroma Gastrointestinal localizadas fora do trato gastrointestinal, mas dentro da cavidade abdominal: a) Avaliar os aspectos macroscópicos da tumoração quanto: a 1 a localização no trato gastrointestinal ou na cavidade abdominal; 9

a 2 ao tamanho; a 3 - forma de crescimento (intra-mural ou extra-mural). b) Determinar a histogênese, o diagnóstico diferencial, se a neoplasia mesenquimal pode ser diagnosticada como Tumor do Estroma Gastrointestinal e qual o grau de risco do comportamento biológico agressivo do Tumor do Estroma Gastrointestinal, conforme estabelecido nos subitens a, b, c e d do item 3.2.1, anterior. Tratamento: As seguintes definições devem ser consideradas, relativamente ao tratamento do Tumor do Estroma Gastrointestinal: a) Doença Primária - Presença de tumor no trato gastrointestinal ou na cavidade abdominal sem doença metastática. b) Ressecção Cirúrgica Completa - Ressecção no ato operatório de toda lesão macroscópica visível. c) Ressecção Cirúrgica Incompleta - Tumor irressecável no ato operatório ou ressecção que deixa doença residual macroscópica. Tratamento Cirúrgico: Independentemente da classificação do risco, o principal tratamento do Tumor do Estroma Gastrointestinal, primário, metastático ou recidivado, é cirúrgico, que pode resultar em ressecção completa ou incompleta da(s) lesão(ões). Tratamento Clínico: Doentes em estado funcional de 0 a 3 de Tumor do Estroma Gastrointestinal irressecável, seja ele primário, metastático ou recidivado, são candidatos ao Mesilato de Imatinibe. Posologia do Mesilato de Imatinibe: Dose diária de 400mg, em tomada única, depois do desjejum ou em caso de náusea intensa, depois do almoço. NOTA: O escalonamento da dose diária para 800mg é benéfico para pacientes que apresentam progressão de doença durante o uso do imatinibe em dose convencional, porém não há informações científicas sobre a magnitude e reprodutibilidade deste efeito terapêutico, bem como sobre o risco de aumentar as reações adversas dada à toxicidade do medicamento, razão pela qual a Comissão de Incorporação de Tecnologias do Ministério da Saúde deliberou, em agosto de 2011, por sua não inclusão à atualização do PCDT GIST. 10

Observação 1: Embora os inibidores de tirosino-quinases (classe farmacológica do Imatinibe) sejam relativamente muito bem tolerados, apresentando efeitos adversos que na maioria das vezes podem ser controlados sem redução de dose ou interrupção do tratamento, recomenda-se que, nos casos que apresentam toxicidade mais significativa, a dose seja adaptada/individualizada, levando em consideração a tolerabilidade do paciente e a eficácia do tratamento. Nos casos em que a dose não pode ser a preconizada (400mg), a dose ideal é aquela que consegue equilibrar eficácia com as reações adversas. Em pacientes com maior chance de apresentar toxidade, é comum iniciar com dose inferior a 400mg, embora não exista recomendação na literatura para isso. Exemplo: Inicia-se numa dose inferior a 400mg (v.g. 300mg) e, se o paciente tolerar bem, aumenta-se a dose para 400mg e vai se reavaliando a tolerabilidade. Sabe-se que alguns pacientes, por características constitucionais ou devido à idade avançada, metabolizam o Imatinibe de uma forma menos eficaz e por isso apresentam mais efeitos adversos com dose padrão. Outra situação em que isso ocorre, no caso uma situação adquirida, é o uso concomitante de medicamentos que inibem as enzimas que metabolizam o Imatinibe, fazendo então com que ele seja metabolizado ou eliminado mais lentamente e aumentando, portanto, o risco resumido do paciente apresentar reações adversas. Nestes casos, recomenda-se a substituição da medicação concomitante, quando possível, mas, se a manutenção desta for indispensável, a redução da dose do imatinibe. Em qualquer circunstância, o Imatinibe só deve ser mantido, qual a dose tolerada, na ausência de progressão tumoral. Observação 2: Inexiste comprovação científica suficiente de que o imatinibe seja capaz de errradicar a neoplasia residual subclínica em doentes adequadamente operados. Como os resultados finais e a toxicidade a longo prazo do tratamento com o Mesilato de Imatinibe ainda são desconhecidos, e como a progressão ou recidiva tumorais podem ocorrer a qualquer tempo na vigência da quimioterapia, este tratamento pode ser continuado, sob rigoroso controle médico, até que se observe progressão tumoral, na ausência dos outros critérios de suspensão do tratamento. O procedimento da Tabela do SUS correspondente à quimioterapia paliativa do GIST é o 03.04.02.031-1 Quimioterapia do Tumor do Estroma Gastrintestinal com marcador positivo (doença irressecável primária ou metastática). Exames de Controle: O paciente deve ser avaliado mensalmente enquanto estiver em uso do Mesilato de Imatinibe, por meio de: - Exame físico; - Hemograma completo; - Contagem de plaquetas; - Provas da Função renal; - Provas da Função hepática; 11

- Tomografia Computadorizada de abdômen (inicialmente de 02 em 02 meses até a definição de resposta completa, parcial ou doença estável) Avaliação da Resposta Terapêutica: As seguintes definições devem ser consideradas relativamente à avaliação da resposta terapêutica ao Tumor do Estroma Gastrointestinal: a) Doença Mensurável Lesão que pode ser medida uni ou bidimensionalmente em escala métrica, por meio de régua ou paquímetro. a1) Doença mensurável bidimensionalmente: a1.1) Lesão única: Redução de, no mínimo, 50% no tamanho do tumor (multiplicação do diâmetro mais extenso pelo maior diâmetro perpendicular a ele). a1.2) Lesões múltiplas em um único órgão: Redução de, no mínimo, 50% na soma dos produtos do diâmetro mais extenso e o maior diâmetro perpendicular das lesões. a2) Doença mensurável unidimensionalmente - Lesão única: Redução de, no mínimo, 50% na dimensão do tumor. b) Doença Avaliável Lesão cujas dimensões não podem ser perfeitamente medidas (a exemplo do derrame pleural, ascite, carcinomatose meníngea, linfangite carcinomatosa, acometimento linfático da pele e metástases ósseas). c) Resposta Completa - Quando há o desaparecimento total, por um período não inferior a quatro semanas, de todas as lesões previamente existentes, determinado por duas observações consecutivas sem o aparecimento de novas lesões. d) Resposta Parcial - Quando se observa uma redução de, no mínimo, 50% por um período não inferior a quatro semanas de lesões mensuráveis previamente existentes. Isto deve ser determinado por duas observações consecutivas. Sem aparecimento de novas lesões. c) Doença Estável - Redução inferior a 50% ou aumento inferior a 25% em doença mensurável ou estabilização de doença avaliável, se comparável à linha de referência, por um período não inferior a 8 semanas, a contar do início do tratamento cuja resposta encontra-se sob avaliação, sem o aparecimento de novas lesões. Situação que não se qualifica como resposta completa, resposta parcial ou progressão de doença. d) Progressão de Doença - Aumento de 25%, ou mais, no tamanho de uma ou mais lesões, comparado à avaliação prévia ou aparecimento de uma nova lesão. NOTA: Aumento superior a 25%, mas inferior a 50% de lesões com um diâmetro < 2cm deverá ser confirmado pelo mesmo examinador, quatro semanas mais tarde. Aparecimento de qualquer nova lesão. 12

A avaliação de resposta ao tratamento com Mesilato de Imatinibe deverá ser feita através do exame físico (tumor palpável mensurável) e Tomografia Computadorizada do Abdômen. Nos casos de resposta completa, resposta parcial ou doença estável, a avaliação por Tomografia Computadorizada deverá ser repetida a cada 02 (dois) meses, até que se verifique a progressão tumoral. Quando resposta ou doença estável for documentada por 03 (três) exames seguidos, ou seja, ao longo de 06 (seis) meses, as avaliações deverão ser espaçadas para se procederem ao intervalo de 04 (quatro) meses. Comprovada resposta ou doença estável, as avaliações por Tomografia Computadorizada de Abdômen deverão passar a ocorrer a cada 04 (quatro) meses. O Mesilato de Imatinibe deverá ser suspenso em caso de: - Retenção hídrica com acometimento significativo de função, pronunciado ou intolerado, anasarca ou edema cerebral. - Capacidade funcional do doente também mensurada como medida dos graus de toxicidade 3 e 4, utilizando-se critérios propostos pelo Eastern Cooperative Oncology Group ECOG (Ver abaixo o subitem 8B Graus de Fadiga 3 e 4 com Base nos Critérios de Graduação do ECOG). - Progressão tumoral. - Falta de aderência do doente ao tratamento. - Graus de toxicidade 3 e 4, conforme os parâmetros mensuráveis do USA National Cancer Institute NCI, de uso internacional; TIPO GRAU 3 Grave GRAU 4 Incapacitante ou com risco de vida Alergia Hipertensão Alérgico/Imunológico Doença do soro Broncoespasmo que requer medicação injetável, com ou sem urticária. Cardiovascular Requer terapia ou terapia mais intensiva do que anteriormente Anafilaxia Crise hipertensiva 13

O procedimento da Tabela do SUS correspondente à quimioterapia do GIST é o 03.04.02.031-1 Quimioterapia do Tumor do Estroma Gastrintestinal com marcador positivo (doença irressecável primária ou metastática) 7 LMC LEUCEMIA MIELOIDE CRÔNICA A seguir, algumas informações sobre a Leucemia Mieloide Crônica, com base na Portaria nº 649 SAS/MS, de 11/11/2008, que atualizou o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) Leucemia Mieloide Crônica em adultos; A leucemia mieloide crônica (LMC) é uma doença clonal maligna caracterizada por uma excessiva proliferação da linhagem mieloide (Fase Crônica - FC), seguida por uma perda progressiva da diferenciação celular (Fase de Transformação - FT) e terminando num quadro de leucemia aguda (Fase Blástica - FB). A doença é associada a uma anormalidade citogenética específica, o Cromossoma Philadelphia (Ph), que resulta de uma translocação recíproca entre os braços longos dos cromossomas 9 e 22, isto é, a t(9;22) e leva à formação de um novo gene leucemia-específico, o BCR-ABL, detectável por polymerase-chain-reaction assay (PCR). O Bcr-Abl é um oncogene e tem relação com a tirosino-quinase, uma enzima que estimula o crescimento celular. Ou seja, inexiste diagnóstico de LMC sem que haja a positividade de gene Bcr-Abl (a exame molecular) ou do Cromossoma Philadelphia (ao exame citogenético). Atualmente, a LMC não é uma doença curável com a terapia medicamentosa, sendo o transplante de medula óssea (TMO) alogeneico (aparentado ou não aparentado) a única modalidade curativa de tratamento, por induzir remissão molecular com a eliminação dos transcritos BCR-ABL.2-4. Fases Evolutivas: A evolução da LMC apresenta as seguintes fases, podendo ser o diagnóstico dado em qualquer uma delas: Fase Crônica (FC): a FC é caracterizada por marcada hiperplasia medular e capacidade de maturação das células mieloides, e tem suas manifestações no sangue periférico facilmente controladas pela terapia medicamentosa convencional. Fase de Transformação (FT): a LMC em FT, também chamada de acelrada, é resistente à terapia medicamentosa, tendo por características a evolução clonal e, no sangue periférico, 15% de blastos, 30% de blastos e pró-mielócitos, 20% de basófilos e, não relacionado à quimioterapia, < 100.000 plaquetas/mm3. 14

Por evolução clonal entende-se o aparecimento de novos clones (além do dado pela translocação 9;22, que caracteriza o cromossoma Philadelphia) detectados ao exame de citogenética. Fase Blástica (FB): a LMC em FB, também chamada de aguda, é também resistente à terapia convencional, é agressiva, com quadro clínico da leucemia aguda e permitindo ao doente uma sobrevida muito curta. Essa fase se caracteriza seja por 30% de blastos no sangue periférico ou na medula óssea, seja por infiltrado extramedular de células blásticas. Tratamento: Hoje, afortunadamente, há várias alternativas terapêuticas da LMC; quimioterapia em várias linhas e o transplante alogeneico de células-tronco hematopoéticas, que continua a ser o tratamento curativo da LMC. Resultados de estudo internacional, que contou com 139 centros, inclusive brasileiros, e incluiu 662 doentes de LMC em fase crônica com resposta sub-ótima, intolerantes ou resistentes ao Mesilato de Imatinibe, mostram que o Dasatinibe, outro inibidor da tirosino-quinase 325 vezes mais potente in vitro do que o Imatinibe, provê resposta hematológica completa de 90%, com resposta citogenética major de 59%; resposta citogenética completa de 43%; e sobrevida livre de progressão de 83% em 12 meses. Esse estudo também incluiu 157 doentes de LMC em fase blástica, observando-se uma sobrevida global, em 24 meses de follow-up, de 26% na LMC fase blástica do tipo linfoide e de 36%, na do tipo mieloide. A Portaria SAS 649, de 11/11/2008, revogando a Portaria SAS 347 e alterando a 346, atualizou o PCDT da LMC em adultos, no qual, afora o controle sanguíneo prévio, em qualquer fase, com a Hidroxiuréia, manteve o Mesilato de Imatinibe como a terapia de 1ª linha e incluiu o Dasatinibe como a de 2ª linha, permanecendo a de 3ª linha a critério médico, sem medicamentos especificados, vez que para esta linha inexiste padrão terapêutico protocolável. As seguintes condições mínimas são requeridas como critérios de indicação do tratamento medicamentoso (quimioterapia): - Idade maior do que 18 anos; - Diagnóstico de Leucemia Mieloide Crônica, em fase crônica, de transformação ou blástica, por hemograma, plaquetometria, mielograma e biópsia de medula óssea; - Marcador positivo (cromossoma Philadelphia em amostra de medula óssea ou gene Bcr-Abl em amostra de sangue periférico). Tratamento da LMC em doentes com mais de 18 anos: 15

a) Hidroxiuréia (para controle sanguíneo): Iniciar com 2g/dia - VO e manter 1-2g/dia. Doses iniciais de 3 a 4g/dia podem ser usadas por períodos curtos nos casos de doentes com leucometria muito elevada. A dose de manutenção é ajustada conforme a leucometria, devendo ser interrompida se o número de leucócitos ficar abaixo de 2.500/mm3 e o de plaquetas, de 100.000/mm3, voltando-se à dose de manutenção quando as contagens tenderem aos valores normais. b) Mesilato de Imatinibe 1ª linha: LMC fase crônica: 400mg/dia -VO, em dose única após a maior refeição do dia. LMC fase de transformação e fase blástica: 600mg/dia VO, em dose única, ou 400mg após o almoço mais 200mg após o jantar. c) Dasatinibe 2ª linha: LMC fase crônica: 100 mg/dia VO, em dose única, pela manhã ou à noite. LMC fase de transformação e fase blástica: 140 mg/dia VO, divididos em duas tomadas de 70 mg VO. d) Alfa-Interferon 3ª linha: LMC fase crônica: 5.000.000 U/m2/dia - SC. e) As doses de outros agentes antileucêmicos [como de 3ª linha] são pendentes da escolha do(s) medicamento(s) e do seu uso isolado ou associado, para a respectiva fase, de transformação ou blástica, resistente aos inibidores da tirosino-quinase. Nota 1 - Em caso de toxicidade do Mesilato de Imatinibe, a dose diária pode ser reduzida ao mínimo de 300mg, pois doses abaixo desta não apresentam efeito terapêutico. Se o grau de toxicidade impuser a suspensão temporária do medicamento, pode-se, superado o efeito tóxico, reiniciá-lo com a dose diária mínima (300mg) e, progressivamente, aumentá-la até a dose diária que o doente tolere, no limite da respectiva dose diária preconizada. Eventualmente, doses diárias maiores de Mesilato de Imatinibe, de 400 mg para 600 mg ou de 600 mg para 800 mg, podem ser utilizadas, como nos casos de ausência de resposta hematológica passados os três primeiros meses de tratamento, ausência de resposta citogenética passados 6-12 meses de tratamento, ou perda de resposta hematológica ou citogenética. Nota 2 Eventualmente, doses diárias maiores de Dasatinibe, de 100 mg para 140 mg ou de 140 mg para 200 mg, podem ser utilizadas, como nos casos de ausência de resposta hematológica ou ausência de resposta citogenética à dose inicial preconizada. 16

Nota 3 A dose máxima diária preconizada de Alfa-Interferon é alcançada pela administração escalonada de doses crescentes, de acordo com o grau de tolerância apresentado pelo doente. Nota 4 O Nilotinibe, um outro inibidor da tirosinoquinase não se indica em caso de fase blástica e nem se inclui no PCDT LMC vigente. [Quando utilizado deve-se verificar se se trata de 2ª ou de 3ª linha.] Nota 5 A redução ou o aumento de dose não significam mudança de linha terapêutica nem, portanto, de procedimento. Nota 6 O uso de Mesilato de Imatinibe para crianças e adolescentes com LMC teve recente aprovação pela ANVISA e o PCDT da LMC será posto em Consulta Pública. Os procedimentos da Tabela do SUS correspondentes à quimioterapia da LMC em adultos são os seguintes: 03.04.03.007-4 Quimioterapia de Leucemia Mielóide Crônica em qualquer fase (Controle Sangüíneo); 03.04.03.011-2 Quimioterapia de Leucemia Mielóide Crônica em Fase Crônica - Marcador Positivo - 1ª linha; 03.04.03.022-8 Quimioterapia de Leucemia Mielóide Crônica em Fase Crônica - Marcador Positivo 2ª linha; 03.04.03.012-0 Quimioterapia de Leucemia Mielóide Crônica em Fase Crônica - Marcador Positivo 3ª linha; 03.04.03.015-5 Quimioterapia de Leucemia Mielóide Crônica em Fase de Transformação - Marcador Positivo sem fase crônica anterior - 1ª linha; 03.04.03.014-7 Quimioterapia de Leucemia Mielóide Crônica em Fase de Transformação - Marcador Positivo - 2ª linha; 03.04.03.013-9 Quimioterapia de Leucemia Mielóide Crônica em Fase de Transformação - Marcador positivo 3ª Linha; 03.04.03.009-0 Quimioterapia de Leucemia Mielóide Crônica em Fase Blástica - Marcador Positivo sem fase crônica ou de transformação anterior - 1ª linha; 03.04.03.008-2 Quimioterapia de Leucemia Mielóide Crônica em Fase Blástica - Marcador Positivo - 2ª linha; 03.04.03.010-4 Quimioterapia de Leucemia Mielóide Crônica em Fase Blástica - marcador Positivo 3ª linha. 17

Os seguintes percentuais, determinados a partir de amostra controlada de doentes, em 5 anos, são parâmetros para o controle e avaliação da utilização dos procedimentos quimioterápicos de Leucemia Mieloide Crônica: mínimo de 75% de procedimentos relativos à fase crônica, máximo de 20% à fase de transformação e em torno de 5% à fase blástica. Esses percentuais foram adotados para a crítica no sistema APAC-SIA-SUS constantes das portarias SAS/MS nº 649, de 11/11/2008, e nº 90, de 15/03/2011, aplicável somente aos hospitais com produção mensal maior que 20 procedimentos de LMC, que respondem por 87% do faturamento. Foi também adotado, na Portaria SAS nº 90, o percentual de 15% dos procedimentos de 2ª linha de quimioterapia da LMC. Todos esses percentuais foram estabelecidos a partir da análise estatística da produção dos procedimentos de LMC, no SUS, em 2009 e 2010, e consolidados em hospitais cujas auditorias não demonstraram desvios de codificação. Além do mais, eles situam-se abaixo daqueles observados nos hospitais: 82% para LMC-C (na crítica, 75%), 14% para LMC-T (na crítica, 20%), 4% para a LMC-B (na crítica, 5%) e 10% para a 2ª linha (na crítica, 15%). As informações recentemente prestadas pelos próprios hospitais e as auditorias realizadas mostram que os percentuais adotados para a crítica situam-se abaixo daqueles observados nos hospitais: 82% para LMC-C, 14% para LMC-T e 4% para LMC-B. 8 - SOBRE O MEDICAMENTO MESILATO DE IMATINIBE (GLIVEC) O Mesilato de Imatinibe foi incorporado no SUS, em 2001, para a quimioterapia da Leucemia Mieloide Crônica (LMC) em suas diversas fases (crônica, de transformação ou acelerada e blástica ou aguda) e, em 2002, para a quimioterapia do Tumor do Estroma Gastrointestinal (GIST), com base em protocolos terapêuticos específicos. A partir da identificação, em 2007, de problemas devidos ao aumento do preço desse medicamento cobrado aos hospitais ou serviços que atendiam os doentes pelo SUS, comprovou-se que não estava sendo cumprido o acordo feito em 2001 para o preço do Glivec, e que também havia problemas relacionados com a codificação do procedimento de quimioterapia da LMC em fase crônica, informado como outros procedimentos de valor mais alto. Isso passou a gerar forte pressão sobre o Ministério da Saúde (MS) para o aumento dos valores dos respectivos procedimentos de quimioterapia da LMC e do GIST compatíveis com esse medicamento. A essa pressão, o MS respondia que o preço do Glivec teria de baixar, e não, subir. Então, O Ministério da Saúde e o laboratório farmacêutico produtor entraram em um novo acordo para a redução progressiva do preço do Glivec, com a aquisição centralizada e o fornecimento pelas secretarias de saúde aos hospitais do SUS. Para a redução do preço, foram levados em consideração os preços do 18

mercado internacional sempre por meio de quadros comparativos de preços praticados por mais de 20 países. O Ministério da Saúde centralizou a compra do Mesilato de Imatinibe (Glivec) com o objetivo de reduzir o custo da quimioterapia da LMC e do GIST no âmbito do SUS, exercer melhor controle sobre o seu uso e as codificações dos procedimentos e, principalmente, para aumentar o acesso da população brasileira a esse tratamento. O Imatinibe só pode ser destinado pela Secretaria Estadual de Saúde a doentes adultos, do SUS, com diagnóstico de GIST e LMC atendidos por hospital (e não clínica ou hemocentro) que seja credenciado no SUS e habilitado em Oncologia. No âmbito do SUS, o tratamento de qualquer tipo de câncer deve ser feito em hospitais credenciados no SUS e habilitados em Oncologia como Unidade de Assistência de Alta Complexidade em Oncologia (UNACON) ou como Centro de Alta Complexidade em Oncologia (CACON). Neles, o atendimento destes casos continua exatamente como antes, em que a conduta diagnóstica e terapêutica é de exclusiva responsabilidade do hospital, que padroniza, adquire e fornece o(s) antineoplásico(s) correspondente(s), agora exceto para o Mesilato de Imatinibe, que passou a ser adquirido pelo Ministério da Saúde e fornecido pelas secretarias estaduais de saúde aos hospitais credenciados no SUS e habilitados em Oncologia. Estes hospitais devem continuar a registrar os atendimentos igual que antes, codificando-os conforme os procedimentos correspondentes ao uso do Mesilato de Imatinibe (Glivec): 03.04.02.031-1 Quimioterapia do Tumor do Estroma Gastrintestinal com marcador positivo (doença irressecável primária ou metastática); 03.04.03.011-2 Quimioterapia de Leucemia Mielóide Crônica em Fase Crônica - Marcador Positivo - 1ª linha; 03.04.03.015-5 Quimioterapia de Leucemia Mielóide Crônica em Fase de Transformação - Marcador Positivo sem fase crônica anterior - 1ª linha; 03.04.03.009-0 Quimioterapia de Leucemia Mielóide Crônica em Fase Blástica - Marcador Positivo sem fase crônica ou de transformação anterior - 1ª linha. Estes procedimentos, por conta da compra centralizada do Mesilato de Imatinibe (Glivec) pelo Ministério da Saúde, tiveram, pela Portaria SAS 90/2011, o seu valor ajustado para R$ 17,00, por ter sido excluído o valor correspondente ao medicamento e ficando o correspondente ao valor do atendimento. Muitos outros procedimentos podem resultar de um atendimento de um doente com LMC, como diversos exames laboratoriais, mielograma, biópsia 19

de medula óssea, exames de imagem, internação por intercorrências, internação para quimioterapia ou internação para cuidados. O uso do mesilato de imatinibe para tratamento de crianças e adolescentes foi liberado pela ANVISA. O PCDT de Leucemia Mieloide Crônica (LMC) e de Leucemia Linfoblástica Aguda cromossoma Philadelphia positivo (LLA Ph+) serão postos em Consulta Pública. Até que se estabeleçam e se publiquem os PCDT que incluam o Mesilato de Imatinibe no tratamento dessas doenças nessa faixa etária, a responsabilidade pelo fornecimento de Glivec para esses doentes, quando prescrito, continuará a ser dos hospitais, como os demais procedimentos de quimioterapia de adultos ou de crianças e adolescentes. II AUDITORIA NOS SERVIÇOS QUE TRATAM GIST e LMC 1 FASE ANALÍTICA 1.1 - Análise dos seguintes relatórios de saída do Sistema de Informações Ambulatoriais SIA/SUS, do período a ser analisado: - Relatório Demonstrativo de APAC Apresentadas/Pagas referentes à Quimioterapia (procedimentos de GIST e LMC) SIA/SUS, do período analisado. Verificar pelo Relatório Demonstrativo de APAC Apresentadas/Pagas referentes a procedimentos de GIST e LMC, se há indicativo de cobrança indevida de procedimento, em suas respectivas frequências e percentuais de fases e linhas terapêuticas. - Relatório de Freqüência de Procedimentos (Tabwin) SIA/SUS, do período analisado. Pelo Relatório Freqüência de Procedimentos SIA/SUS, verificar os mais freqüentes, o valor apresentado e aprovado, a quantidade apresentada e aprovada nas respectivas APAC, a fim de identificar indícios de possíveis distorções/irregularidades tanto na programação como na cobrança, no período analisado. - Cadastro Nacional de Estabelecimento de Saúde CNES Verificar no Sistema do Cadastro Nacional de Estabelecimento de Saúde SCNES, a identificação da unidade (nome, razão social, natureza, CNPJ, endereço, leitos existentes, habilitações e se a unidade possui contrato de gestão/metas com as respectivas regras contratuais. 20

1.2 - Sistema de Gerenciamento da tabela de Procedimentos - SIGTAP Este sistema é um instrumento fundamental e essencial nas ações de auditoria, devendo ser utilizado de rotina pois fornece informações atualizadas, tais como: procedimento por grupo, subgrupo, forma de organização, código nome; descrição do procedimento, CID compatível, modalidade de atendimento, complexidade, tipo de financiamento, instrumento de registro, quantidade máxima, atributos complementares, CBO e Serviço/Classificação exigidos, valores do procedimento (serviço ambulatorial, serviço hospitalar, serviço profissional, total). 1.3 - Legislação vigente da Oncologia e especificamente do GIST e LMC(Manuais, portarias e tabela de procedimentos): Manual de Bases Técnicas da Oncologia Sistema de Informações Ambulatoriais (SIA/SUS) Ministério da Saúde Secretaria de Atenção à Saúde Departamento de Regulação, Avaliação e Controle Coordenação-Geral de Sistemas de Informação Agosto/2011 Brasília, DF 13ª Edição. Portaria nº 1.655/GM/MS, de 13/09/2002 aprova o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas Tumor do Estroma Gastrointestinal. Página eletrônica do Departamento de Assistência Farmacêutica e Insumos Estratégicos DAF da Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos SCTIE ( Perguntas e Respostas em www.saude.gov.br/medicamentos). Portaria nº 649/SAS/MS, de 11/11/2008 - atualiza o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas Leucemia Mieloide Crônica no Adulto e estabelece percentuais para a produção de procedimentos de quimioterapia da LMC em suas três fases. Portaria nº 90/SAS/MS, de 15/03/2011 - recompõe o valor dos procedimentos de quimioterapia relativos ao GIST e LMC, orienta o fornecimento de medicamento pelas secretarias estaduais de saúde, ratifica os percentuais para as fases da LMC da Portaria SAS 649, estabelece percentual para a segunda linha da quimioterapia da LMC e implanta a crítica com esses percentuais no subsistema APAC-SIA-SUS. REVOGA a Portaria SAS/MS 706/2010, que revogara a Portaria SAS/MS 282/2010. 1.4 Sistema de Informações Sobre Mortalidade SIM A utilização deste sistema de informações, na fase analítica, deve ser rotineiro. Deve-se fazer o cruzamento da data do óbito do paciente constante do SIM, com a data do óbito lançada no relatório gerencial de APAC. 21

Relatório conclusivo da fase analítica: O resultado do trabalho de análise dos relatórios gerenciais do SIA, do SIGTAP, da legislação vigente e do SIM deve ser apresentado em um documento denominado Relatório da Fase Analítica. Este é um relatório padrão utilizado pelo DENASUS, sendo composto dos seguintes itens: Identificação, Introdução, Metodologia, Constatações/Recomendações e Conclusão. 2 FASE OPERATIVA 2.1 - Nas dependências do Prestador de Serviços 2.1.1 - Documentos que deverão ser analisados nos prestadores de Serviços com o objetivo de verificar a pertinência das cobranças efetuadas: - Prontuário Médico; - Laudo Médico para Emissão de APAC; - APAC-I/Formulário (se houver); - Demonstrativo de APAC-II/Meio Magnético. - Relatório de Controle de Freqüência Individual (caso esteja arquivado no prestador); -Sistema de Informações Sobre Mortalidade. Da análise dos documentos - Verificar se os dados constantes do prontuário médico conferem com os procedimentos cobrados/autorizados, constantes nos Demonstrativos de APAC Meio Magnético, assim como dos relatórios gerenciais, conforme a situação. - Analisar as APAC com seus respectivos prontuários médicos previamente selecionados, com a finalidade de verificar a pertinência das cobranças efetuadas dos já relacionados procedimentos Quimioterapia do Tumor do Estroma Gastrintestinal, bem como dos procedimentos de Quimioterapia da Leucemia Mieloide Crônica, em termos de indicações, fases e linhas terapêuticas. - Confrontar as informações do Sistema de Informações Sobre Mortalidade SIM com as APAC Meio Magnético cobradas e com os dados do prontuário médico. - Verificar se os formulários de Controle de Freqüência Individual estão devidamente preenchidos, datados e assinados pelo paciente/responsável. 22

- Selecionar, por amostragem, prontuários analisados para entrevista com os pacientes/responsáveis, preferencialmente em suas residências. - Observações importantes no caso de doentes de: LMC 1 - Diagnóstico de Leucemia Mieloide Crônica (LMC), ao hemograma e exame da medula óssea (mielograma ou biópsia da medula óssea): Ver os laudos à data do diagnóstico. Ver as diretrizes dadas na Portaria MS/SAS 649/2008. 2 - Positividade do exame de citogenética (translocação 9; 22, que caracteriza o cromossoma Philadelphia) ou de biologia molecular (gene Bcr-Abl): Ver o(s) laudo(s) à data do diagnóstico e de acompanhamento trimestral, semestral ou anual. Ver as diretrizes dadas na Portaria MS/SAS 649/2008 que cita o exame de Bcr-Abl, mas, se existente no prontuário, pode ser considerado, com ou sem exame de citogenética. 3 - Fase da Leucemia ao diagnóstico e atual: se crônica (LMC-C), de transformação ou acelerada (LMC-T) ou blástica ou aguda (LMC-B). Ver à Portaria MS/SAS 649/2008 e o item 10, abaixo. Essas fases e respectivas 1ª, 2ª e 3ª linhas baseiam a descrição e a codificação dos procedimentos. 4 - Distribuição percentual dessas fases e da 2ª linha, conforme as Portarias MS/SAS nº 649/2008 e nº 90/2011 (FC = mínimo de 75%; FT = máximo de 20%; FB = em torno de 5% e 2ª linha até 15%). 5 - Idade do doente. Ver à Portaria MS/SAS 649/2008. Para o tratamento com Mesilato de Imatinibe (Glivec) e Dasatinibe (Sprycel), o doente deve ter mais de 18 anos. O Nilotinibe (Tasigna) não integra o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da LMC (Anexo da Portaria SAS 649/2008), e, quando utilizado, deve-se verificar se constitui uso de 2ª ou de 3ª linha. [O uso do mesilato de imatinibe para tratamento de crianças e adolescentes foi liberado pela ANVISA. O PCDT de Leucemia Mielóide Crônica (LMC) e de Leucemia Linfoblástica Aguda cromossoma Philadelphia positivo (LLA Ph+) serão postos em Consulta Pública. Até que se estabeleçam e se publiquem os PCDT que incluam o Mesilato de Imatinibe no tratamento dessas doenças nessa faixa etária, a responsabilidade pelo fornecimento de Glivec para esses doentes, quando prescrito, continuará a ser dos hospitais, como os demais procedimentos de quimioterapia de adultos ou de crianças e adolescentes.] 6 Medicamento e dose prescritos pelo médico e medicamento e dose fornecidos pela farmácia. (É recomendável comparar esses medicamentos e doses com os medicamentos e doses recebidos e tomados por doentes amostralmente selecionados para serem entrevistados). 23

7 - Compatibilidade do código de cobrança com o diagnóstico (LMC), a fase (C, T ou B), a linha (1ª, 2ª ou 3ª) e as doses diárias prescrita e fornecida (ver o anexo). 8 - O faturamento mensal é de, no máximo, um procedimento. O procedimento 03.04.03.007-4, que corresponde à Hidroxiuréia, pode ser utilizado em qualquer fase e em qualquer tempo do tratamento da LMC, pois visa apenas ao controle sangüíneo e não se constitui em linha terapêutica. Assim, por exemplo, ele não pode ser considerado uma 1ª linha da fase crônica e ser seguido do procedimento da 2ª linha desta fase. 9 - Dose diária prescrita. Ver a portaria SAS 649/2008. Em qualquer das fases da LMC, é inaceitável uma dose menor do que 300 mg/dia de Mesilato de Imatinibe (Glivec), a menos que se conte com um parecer técnico do Ministério da Saúde. Doses maiores do que 400 mg/dia, a preconizada para a LMC-C, ou de 600 mg/dia, a preconizada para a LMC-T e LMC-B, são possíveis; mas essas doses a menor ou a maior do que as preconizadas não alteram a codificação dos procedimentos (ou seja, não constituem mudança de linha terapêutica). Quanto ao GIST, ver as observações ao subitem Posologia do Mesilato de Imatinibe do item Tratamento Clínico. (Lembrar a compra centralizada pelo Ministério da Saúde e distribuição pelas Secretarias de Estado da Saúde SES a partir de 01/04/2011). 10 Observar nos laudos e nas folhas de evolução os critérios para a classificação da LMC nas suas fases de acordo com a Portaria MS/SAS 649/2008: 10.1 Fase Crônica da LMC: A fase crônica é caracterizada por marcada hiperplasia medular e células mieloides maduras e semimaduras na medula e no sangue periférico. 10.2 - Fase de transformação da LMC: Tem por características a evolução clonal e, no sangue periférico, 15% de blastos, 30% de blastos e pró-mielócitos, 20% de basófilos e, sem ser por toxicidade medular da quimioterapia, menos de 100.000 plaquetas/mm3. Por evolução clonal entende-se o aparecimento de novos clones (além do dado pela translocação cromossômica 9;22, que caracteriza o cromossoma Philadelphia) detectados ao exame de citogenética. 10.3 - Fase blástica da LMC: Caracteriza-se seja por quantitativo > ou =30% de blastos no sangue periférico ou na medula óssea, seja por infiltrado extramedular de células blásticas, inclusive quando manifestado por tumor (cloroma). Nesta fase, a LMC é agressiva e resistente ao tratamento, apresenta quadro clínico de leucemia aguda e permite ao doente uma sobrevida que varia de 03 a 05 meses. 24