PROBLEMA 7 A RELAÇÃO ENTRE O ENVELHECIMENTO IMUNOLÓGICO DO IDOSO E A INCIDÊNCIA DE NEOPLASIA NOS IDOSOS O termo imunossenescência usualmente refere-se às disfunções do sistema imunitário relacionadas com a idade que contribuem para uma maior incidência de doenças infecciosas ou mesmo crônico-degenerativas. Alterações quantitativas e/ou qualitativas em componentes celulares e moleculares, os quais levam a um estado de inadequada atividade do sistema imunológico, a desproporcionalidade entre as células de memória e as células virgens, que propicia um descimento na efetividade da ação de defesa contra novos antígenos, tornando o idoso mais vulnerável a infecções. Involução do timo, que tem seu tecido linfoide substituído gradualmente por tecido adiposo, que gera uma deficiência da proliferação de Linfócitos T. A involução do timo inicia-se na infância e processase definitivamente por ocasião da imunossenescência, normalmente de 40 a 50 anos. Uma perda do equilíbrio entre as citocinas do padrão Th1 e Th2 No envelhecimento fisiológico, ocorre um remodelamento do sistema imunológico tanto nas respostas inatas quanto nas adquiridas. Envelhecimento imunológico que está associado ao progressivo declínio da função imune, aumentando, assim, a suscetibilidade dos indivíduos para infecções, doenças autoimunes e câncer, em média, após os 60 anos de idade. Senescência celular replicativa: o stress oxidativo e o encurtamento dos telômeros são os principais causadores da diminuição do repertório imunológico relacionada à idade RESPOSTA IMUNE INATA Neutrófilos, monócitos, células dendríticas e Natural Killer (NK) - estão preservados em idosos saudáveis, contudo, a atividade funcional dessas células aparece comprometida em diferentes situações. (falha da imunovigilância) A maturação de células dendríticas, cujo papel central é a apresentação de antígenos aos linfócitos T é defeituosa em indivíduos idosos e sua causa é atribuída a alterações redox em consequência da diminuição de glutationa, um importante aminoácido endógeno com função antioxidante. Redução na proliferação de linfócitos T e a diminuição na produção de citocinas, como a IL-2 e a IL12 Diminuição na coestimulação entre linfócitos T e células apresentadoras de antígeno de idosos, caracterizada pela baixa expressão das moléculas CD80 e CD86 nos monócitos. Redução substancial de TLR1/2 em monócitos de um grupo de indivíduos idosos que apresentava susceptibilidade aumentada a infecções Quimiotaxia e fagocitose são significamente menores em idosos RESPOSTA IMUNE ADQUIRIDA Embora a qualidade da imunidade humoral decline com a idade, o percentual de linfócitos B periféricos e a produção de anticorpos não são significativamente menores em idosos saudáveis. A consequência clínica desse declínio é a menor proteção contra fungos, protozoários e respostas mais baixas à vacinação observada em indivíduos idosos em comparação a adultos jovens. Aumento preferencial das subclasses IgA e IgG no soro de indivíduos sadios com idade avançada, e, ainda, o comprometimento da afinidade dos anticorpos produzidos Aumento de anticorpos leva ao desenvolvimento de artrite
Linfócitos T CD4+ senescentes apresentam expressão reduzida do ligante de CD40, uma molécula de importância crucial para a ativação de linfócitos B por células T. De uma forma mais geral, pode-se afirmar que o avanço da idade per se é caracterizada pela diminuição de respostas de linfócitos B clonotípicos contra novos antígenos extracelulares. Acúmulo de linfócitos T com fenótipo de memória, e evidências sugerem que essas células têm longevidade maior em virtude das contínuas ativações ao longo da vida. Esse fato, porém, não se traduz em maior resistência a agentes infecciosos como acontece em indivíduos jovens e adultos de meia idade, uma vez que a ativação funcional dessas células é fraca assim como são reduzidos os níveis das citocinas pró-inflamatórias produzidas por elas Seleção de clones menos eficientes SURGIMENTO DE NEOPLASIAS Acúmulo mutações e menor a chance de corrigi-las quando ocorrem, além de uma restauração ineficiente do DNA p53, RAS, prb Redução da telomerase induz a multiplicação celular descontrolada e de células mutadas Com o passar dos anos, alguns dos processos de replicação vão sendo deteriorados. Assim o mecanismo básico que está relacionado ao processo de formação de tumores são os erros no processo de divisão celular A exposição prolongada a certas substâncias cancerígena Acúmulo de Heregulina e a IL-1 acarreta uma grande produção de fatores de crescimento celular e a célula recebe estímulo para proliferar e assim contribui para o surgimento do câncer. Exaustão das células T após exposição antigénica crónica falência de mecanismos de reparação genética e celular com a idade Aumento da esperança média de vida nas últimas décadas compreende um tempo mais alargado de exposição a agentes carcinogénicos como poluentes ambientais, fumo de tabaco e radiação ultravioleta O tempo em que ocorre acumulação de eventos carcinogênicos é um dos fatores mais importantes Mecanismos de "fuga" das células tumorais à imunovigilância A IL-6 é uma citocina pró-inflamatória produzida em maior quantidade nos idosos. Associa-se a menor longevidade e estimula a metastização de células malignas através da sobrerregulação de moléculas de adesão e aumento da expressão de Fator de crescimento do endotélio vascular (VEGF) nas células endoteliais As células T reguladoras mantêm e induzem a imunotolerância celular através da inibição de células T efetoras, células NK e células dendríticas através dum processo direto de contato célula-célula Redução da citotoxidade de NK Mastocitos doenças autoimunes e alergias no idoso AS NEOPLASIAS MAIS PREVALENTES NO IDOSO Câncer de colo de útero Mama Câncer anorretal Gástrico Próstata Pâncreas bexiga
HISTÓRIA NATURAL DO CANCER DE PROSTATA TUMOR DE PROSTATA Epidemiologia Tumor sólido não cutâneo de maior incidência em homens acima de 50 anos (40%) 16:10.000 casos; no Brasil 12% de casos novos por ano O câncer de próstata é uma doença altamente prevalente no mundo inteiro Fatores de risco Idade de 55-65 anos O principal fator de risco para o desenvolvimento do câncer de próstata é a idade. Cerca de 65% dos casos de câncer de próstata são diagnosticados em pacientes com idade superior a 65 anos, sendo apenas 0,1% dos casos diagnosticados antes dos 50 anos de idade
Familiar de 1º ou 2º grau (2 a 3 x); 2 ou mais parentes (5 a 10 x) Porém, a hereditariedade não parece ser fator prognóstico importante ou influenciar negativamente na mortalidade relacionada ao CaP Raça negra 2 a 3x mais agressiva A mortalidade relacionada ao câncer é 2,4 vezes maior na população afro-americana quando comparados à raça branca O fumo, a presença de vasectomia, consumo de álcool e atividade física foram excluídos como fatores de risco Rastreamento O objetivo primário da detecção precoce é primeiramente a redução dos casos de mortalidade câncer de próstata específica. O segundo principal objetivo é o ganho em sobrevida em anos associado à manutenção da qualidade de vida (QUALYs) Em nosso país, o rastreamento do CaP é preconizado em homens a partir dos 45 anos de idade através do toque retal e dosagem do PSA A chance do indivíduo com toque retal alterado ter câncer de próstata aumenta conforme o valor do PSA O PSA é uma protease calicreína-like produzida quase que exclusivamente pelas células epiteliais prostáticas, sendo essa proteína mais órgão-específico que câncer específico, Várias são as doenças da próstata que cursam com aumento de PSA Devemos lembrar também que alguns casos de câncer de próstata (cerca de 27%) cursam com PSA normal, ou seja, <4,0ng/mL avaliação do PSA deve levar em consideração a história urológica do paciente visando doenças da próstata em geral, medicações utilizadas e os procedimentos urológicos prévios. Pacientes mais jovens merecem um valor de corte inferior para que o PSA seja mais específico. De modo geral, em pacientes menores de 60 anos, PSA acima de 2,6ng/mL tem a especificidade de 94% no diagnóstico do câncer de próstata. A velocidade de aumento do PSA é outro fator importante no diagnóstico do câncer de próstata. Aumentos superiores a 0,75ng/mL ao ano devem ser investigados com biópsia prostática Exame de sangue dosagem de PSA (antígeno prostático específico) realizado a partir dos 45 anos para quem tem parentesco de 1º grau ou em negros, se não enquadrar nestes fatores faz o exame a partir de 50 anos; PSA é o melhor teste isolado com sensibilidade de 50 a 92% e especificidade de 40 a 84% Toque retal VVP 22 a 34% Os dois exames juntos alterados tem 85% de chance de encontrar o tumor Aumento de sobrevida relativa ao Cap20% Diminuição de Cap avançado Diminuição de Cap de alto grau nos operados Todas as evidencias favoráveis ao rastreamento são passíveis de análises críticas que as invalidam A ultrassonografia transretal (USGTR) da próstata tem dois papéis em potencial para a detecção do câncer de próstata: identificar lesões suspeitas de malignidade e melhorar a acurácia da biópsia prostática. Porém, somente 37,5% das lesões malignas da próstata são detectáveis a USGTR. O valor preditivo positivo para o uso das diversas combinações de exames diagnósticos em população de rastreamento varia de 20% a 80% Fatores de proteção Dieta hipogordurosa; Soja; Licopeno (tomate molho); Vitamina E; Selênio; Chá verde; Finasterida diminui incidência e aumenta o grau (para a lopécia) ) Recomendações
Diagnóstico Perder peso, alimentos ricos em ômega 3, consumir derivados de soja, não fumar, Álcool com moderação, atividades físicas 30mim/dia, Histopatológico com biótico Biópsia transretal 2 fragmentos por regiões de próstata/ 18 fragmentos que é a dessaturação o A indicação da biópsia transretal se faz a partir da suspeita clínica pelo toque retal alterado (realizado por profissional experiente) ou elevação do PSA ou ambos. o o sangramento é a principal complicação da biópsia prostática. De 27% a 63% dos pacientes experimentam episódios de hematúria que pode persistir até em sete dias; destes, cerca de 0,7% apresentam retenção de coágulos. o Mesmo com a utilização de antibioticoprofilaxia com quinolonas, cerca de 2% dos pacientes submetidos à biópsia prostática necessitam internação hospitalar com administração intravenosa de antibióticos. o tras complicações já foram descritas, como retenção urinária aguda A realização de imuno-histoquímica com anticorpo antilâmina basal pode ajudar no diagnóstico desses casos Unacon deve fazer a biópsia Indicação da biópsia: PSA maior que 4; toque retal alterado; velocidade do aumento do PSA maior que 0,75% Maior chance de pegar o tumor, menor a chance de o encontrar Classificação e estadiamento A classificação do câncer de próstata segue o sistema TNM de 2002 A forma mais utilizada para estadiar histologicamente o adenocarcinoma de próstata é o escore de Gleason. O sistema é graduado de 2 a 10, sendo 2 o menos agressivo e 10 o mais agressivo10. A extensão primária do câncer de próstata usualmente é obtida através do toque retal, dosagem do PSA e cintilografia óssea. Em situações específicas, a realização de um Raio-X de tórax e tomografia computadorizada de pelve podem ser necessárias O status linfonodal só interessa se o tratamento potencialmente curativo for o planejado. Os pacientes então podem ser classificados em baixo, médio e alto risco (Tab.2) de acordo com dados da biópsia, PSA, escore de Gleason e critérios de biópsia. Patologia Hipertrofia benigna da próstata Prostatite crônica
Neoplasia intraepitelial Adenocarcinoma Proliferação atípica de ácinos Tratamento Deve-se levar em consideração o estadiamento da doença, a expectativa de vida do paciente e suas comorbidades, assim como os efeitos colaterais de cada tratamento Prostatectomia radical expectativa >10 anos Radioterapia conformacional paciente sem condições de cirurgia e em próstatas pequenas Braquioterapia -sementes radiológicas sem sintomas obstrutivos - próstata pequena, paciente mais idoso Crioterapia experimental - apoptose induzida da célula neoplásica Hormônio terapia: Os pacientes em uso de hormonioterapia não têm o câncer de próstata curado, mas podem experimentar longos períodos de remissão de doença. Mesmo com níveis baixos de testosterona, podemos ter evidência de recorrência de doença, tais como a elevação do PSA ou evidência clínica de doença metastática. Quimioterapia: A terapia sistêmica no câncer de próstata é reservada para pacientes com quadro avançado, principalmente aqueles pacientes que já não mais respondem às opções terapêuticas da hormonioterapia e possuem doença metastática. doxetacel +prednisona Para CA metastático (T3 avançado)- bloqueio hormonal (células se alimentam de testosterona mediado por receptores de androgênio, quando o tumor for resistente faz-se uso de antiandrogênios Risco baixo e intermediário: localizada na próstata em sua grande maioria. A primeira opção de tratamento para pacientes com expectativa de vida superior a cinco anos e que não tenham contraindicação cirúrgica é a prostatectomia radical e linfadenectomia pélvica. Quanto maior a idade do paciente quando é submetido a prostatectomia radical, maior o índice de complicações miccionais (9-41%) e da função sexual (10-60%) o Outros tratamentos para doença de baixo risco incluem a radioterapia, hormonioterapia e a vigilância ativa. A radioterapia apresenta-se como uma opção com bom controle oncológico e tem como principais complicações as lesões actínicas de órgãos pélvicos, que podem aparecer até tardiamente o A vigilância ativa tem sido empregada em alguns países nos casos de pacientes de baixo risco e baixo volume tumoral, ou que não sejam candidatos a nenhum outro tipo de tratamento Risco alto e muito alto: controle oncológico mantendo a melhor qualidade de vida possível. Metastática: castração cirúrgica ou medicamentosa (bloqueio hormonal). Nos casos de metástases únicas, podemos lançar mão de radioterapia localizada. REFERÊNCIAS ISAÚDE BAHIA - A Terceira Idade, o envelhecimento do Sistema Imune e os problemas de saúde: Imunossenescência- Disponível em http://www7.bahiana.edu.br/jspui/bitstream/bahiana/281/1/a%20terceira%20idade%2c%20o%20envelheci
mento%20do%20sistema%20imune%20e%20os%20problemas%20de%20sa%c3%bade%20imunossenes c%c3%aancia.pdf acesso em 2017 ESQUENAZI, D. de A. IMUNOSSENESCÊNCIA: AS ALTERAÇÕES DO SISTEMA IMUNOLÓGICO PROVOCADAS PEPELO ENVELHECIMENTO - Vol. 7, N. 1 - Envelhecimento Humano -Jan/Jun 2008 GONÇALVES, D. F.R. O ENVELHECIMENTO E A AUTOIMUNIDADE FMUC - JANEIRO/2015 FREITAS, E.V. et al. Tratado de geriatria e gerontologia - 3.ed. - [Reimpr.]. - Rio de Janeiro : Guanabara Koogan, 2013.