XIV Curso Básico Doenças Hereditárias Metabolismo Hospital Pediátrico Carmona da Mota CHUC- EPE. Joana Rosmaninho-Salgado Interna de Genética Médica

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Catarina Benke Escobar
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1 XIV Curso Básico Doenças Hereditárias Metabolismo Hospital Pediátrico Carmona da Mota CHUC- EPE Joana Rosmaninho-Salgado Interna de Genética Médica

2 Identificação e História familiar, 6A Pais consanguíneos Motivo de consulta Surdez neurossensorial bilateral Retinopatia pigmentar Dismorfismos faciais

3 Caracterização clínica Cognição QI global: 95 Acuidade visual Retinopatia pigmentar progressiva (Idade de início: 3A) nictalopia (idade de início: 3A) Acuidade auditiva Surdez neurossensorial progressiva bilateral (Idade de início: 2A)

4 Caracterização clínica Dentes amelogénese imperfeita dentição secundária

5 Caracterização clínica Alterações ungueais Linhas de Beau Linhas de Beau Linhas de Beau - linhas tranversas nas unhas que aparecem após períodos de paragem no crescimento da unha

6 Resumo Surdez neurossensorial Retinopatia pigmentar Amelogénese imperfeita Anomalias ungueais

7 Resumo Surdez neurossensorial Retinopatia pigmentar Amelogénese imperfeita Anomalias ungueais Hipóteses de diagnóstico

8 Resumo Surdez neurossensorial Retinopatia pigmentar Amelogénese imperfeita Anomalias ungueais Hipóteses de diagnóstico Síndrome de Usher Displasia ectodérmica Ciliopatia (BB ou Alstrom) Kearns-Sayre syndrome

9 Caracterização clínica e revisão literatura Surdez neurossensorial Retinopatia pigmentar Amelogénese imperfeita Anomalias ungueais

10 Investigação Painel de NGS para o síndrome de Zellweger (12 genes) PEX1, PEX10, PEX12, PEX13, PEX14, PEX16, PEX19, PEX2, PEX26, PEX3, PEX5, PEX6

11 Investigação Painel de NGS para o síndrome de Zellweger (12 genes) PEX1, PEX10, PEX12, PEX13, PEX14, PEX16, PEX19, PEX2, PEX26, PEX3, PEX5, PEX6 c.2528g>a (p.gly843asp) homozigotia no gene PEX1 Interpretação - já descrito na literatura associado com as formas mais leves do espectro do sindrome de Zellweger (Poll- The et al., 2004; ) - classificada como variante patogénica

12 Investigação Painel de NGS para o síndrome de Zellweger (12 genes) PEX1, PEX10, PEX12, PEX13, PEX14, PEX16, PEX19, PEX2, PEX26, PEX3, PEX5, PEX6 c.2528g>a (p.gly843asp) homozigotia no gene PEX1 Interpretação - já descrito na literatura associado com as formas mais leves do espectro do sindrome de Zellweger (Poll- The et al., 2004; ) - classificada como variante patogénica

PEX1 Codifica a proteína peroxina 1(PEX1) Associada com o

Birth 1 2 4 6 8 10 20 30 40 years Rosewitch et al.

analysis: plasma very-long-chain fatty acid (VLCFA) levels

13 PEX1 Codifica a proteína peroxina 1(PEX1) Associada com o espectro do síndrome de Zellweger (ZSS) Disease severity Birth years Rosewitch et al., 2005 ZS Neonatal adrenoleukodystrophy (NALD) Biochemical analysis: plasma very-long-chain fatty acid (VLCFA) levels Infantile refsum disease, adult form Heimler syndrome Gartner et al., 1999)

14 Síndrome de Heimler (HS) (OMIM:234580; ORPHA:3220) c.2528g>a (p.gly843asp) c.1792dela (p.arg598thr*11) c.2966t>c (p.ile989thr) Adapted from Ratbi et al., 2016

15 Comparação do caso clínico com a literatura Present Case Family 1 Family 2 Family 3 Family 4 Family 5 Family 6 Family 7 Family 8 Family 9 Family 10 Family 11 Family 12 Family 13 Family 14 Family 15 Total Ratbi et al., 2015 Ratbi et al., 2016 Smith et al., 2016 Origin Portugal Marocco US Ireland UK UK UK UK UK Marocco US US US UK Israeli Chinese Patients Intellectual LD N N N N N N N N NA NA N N LD LD LD Amelogenesis imperfecta Bilateral hearing loss Nail abnormalities Pigmentary retinopathy 12/21 (57%); 5/21 (24%) /21 (100%) /21 (100%) NA NA + - NA /21 (52%) NA NA /21 (76%) Gene PEX1 PEX1 PEX1 PEX1 PEX1 PEX6 PEX6 - - PEX1 PEX6 PEX6 PEX6 PEX6 PEX6 PEX1 Variant c.2528g>a (p.gly843asp) homo c.3750g>a (p.trp1250*) homo c.2097dup (p.ile700tyrfs*4 2) c.2114t>g (p.leu705trp) c.1742g>c (p.arg581pro); c g>t (p.?) c.2097dup (p.ile700tyrfs*42) c.1742g>c (p.arg581pro) c.821c>t (p.pro274leu ) c.1930c>t (p.arg644trp) c.1802g>a (p.arg601gln; c.1841del (p.leu614arg fs*5) - - c.3140t>c (p.leu1047pro) homo C.654C>G (p.phe218leu); C.1802G>A (p.arg601gln) c.1802g>a (p.arg601gln); c.275t>g (p.val92gly) c.296g>t (p.arg99leu) c.1802g>a (p.arg601gln) c.1314_1321del GGAGGCCT (p.glu439gly*3) c.2714g>t (p.cys905phe) c.1715c>t (p.thr572ile) homo c.1792dela (p.arg598thr*11) c.2966t>c (p.ile989thr) PEX1 9/21 (43%) PEX6 12/21 (57%)

16 Outros estudos Doseamento dos VLCFA (plasma e fibroblastos) VLCFA em curso Doseamento de ácido fitânico, ácido pristânico e precursores de ácido biliar (plasma) Doseamento da atividade de dihidroaxiacetona fosfato-aciltransferase (DHAP-AT)

17 Possível tratamento Dieta com restrição do ácido fitânico Redução da % total de gorduras na dieta Suplementação com maltodextrinas

18 Conclusão final 13 º caso com confirmação molecular do Síndrome de Heimler O estudo genético permite um diagnóstico e prognóstico preciso seguimento adequado do doente aconselhamento genético diagnóstico pré-natal

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