Monitorização Ambulatorial da Pressão Arterial e Microalbuminúria em Diabéticos Insulino-Dependentes Normotensos

Transcrição

1 Artigo Original Monitorização Ambulatorial da Pressão Arterial e Microalbuminúria em Diabéticos Insulino-Dependentes Normotensos Cesar Nissan Cohen, Francisco Manes Albanesi Fº, Maria de Fátima Gonçalves, Marília de Brito Gomes Rio de Janeiro, RJ Objetivo - Avaliar a associação entre microalbuminúria com a monitorização ambulatorial da pressão arterial em diabéticos insulino-dependentes normotensos. Métodos - Submeteram-se à determinação da taxa de excreção urinária de albumina por radioimunoensaio e à monitorização ambulatorial da pressão arterial 37 pacientes com idade de 26,5±6,7 anos e duração da doença de 8 (1-34) anos. A microalbuminúria foi definida como excreção urinária de albumina 20 e <200µg/min em pelo menos 2 de 3 amostras de urina. Resultados - Nove (24,3%) pacientes eram microalbuminúricos. A monitorização ambulatorial da pressão arterial demonstrou nos microalbuminúricos maiores médias pressóricas, principalmente sistólica, no sono (120,1±8,3 vs 110,8±7,1mmHg; p=0,007). A carga pressórica foi maior nos microalbuminúricos, principalmente a carga pressórica sistólica em vigília [6,3 (2,9-45,9) vs 1,6 (0-16%); p=0,001], sendo esta a variável que melhor se correlacionou com a excreção urinária de albumina (r S =0,61; p<0,001). O descenso pressórico no sono não diferiu entre os grupos. Conclusão - Os diabéticos insulino-dependentes normotensos microalbuminúricos apresentam maior média e carga pressórica durante a monitorização ambulatorial da pressão arterial, sendo estas variáveis melhor correlacionadas com a excreção urinária de albumina. Palavras-chave: monitorização ambulatorial da pressão arterial, diabetes mellitus insulino-dependente, nefropatia diabética Hospital Universitário Pedro Ernesto - Universidade do Estado do Rio de Janeiro Correspondência: Cesar Nissan Cohen - Rua Dona Romana, Rio de Janeiro, RJ Recebido para publicação em 28/7/99 Aceito em 29/12/99 A associação entre diabetes mellitus e doença cardiovascular é relatada na literatura, sendo a nefropatia diabética clínica relacionada à taxa de mortalidade mais elevada e à prevalência de doença coronariana e hipertensiva 1. Neste contexto, a hipertensão arterial assume grande importância, pois sua freqüência no diabetes mellitus é duas vezes superior em relação a não diabéticos, sendo fator agravante de risco cardiovascular 2. Aproximadamente, 40% dos pacientes com diabetes mellitus insulino-dependente desenvolvem nefropatia diabética clínica, definida como taxa de excreção urinária de albumina acima de 300mg/24h 3. A nefropatia diabética clínica é reconhecida como importante causa de mortalidade e morbidade cardiovascular nessa população 1. A microalbuminúria definida como taxa de excreção urinária de albumina entre 20 e 200µg/min, em pelo menos duas de três amostras de urina noturna 4, além de estar relacionada com o desenvolvimento da nefropatia diabética clínica, tem também significado prognóstico, do ponto de vista cardiovascular, sendo descrita sua associação com a dislipidemia e com alterações da coagulabilidade, fatores conhecidamente envolvidos na aterosclerose, além de estar associada com a elevação pressórica, mesmo que ainda, dentro dos limites de normalidade 3,5,6. Devido à importância da detecção da microalbuminúria no diabético insulino-dependente e a sua associação com a elevação da pressão arterial casual, trabalhos recentes têm demonstrado com o emprego da monitorização ambulatorial da pressão arterial, níveis pressóricos mais elevados e maior carga pressórica em subgrupos de diabéticos micro albuminúricos em comparação a diabéticos normoalbuminúricos, ratificando o valor da monitorização ambulatorial da pressão arterial na avaliação dos pacientes com nefropatia diabética incipiente 7-9. O objetivo deste estudo foi avaliar as médias pressóricas, a carga pressórica e o ritmo circadiano da pressão arterial durante a monitorização ambulatorial da pressão arterial em diabéticos insulino-dependentes normotensos, separando-os em função da presença de microalbuminúria. Arq Bras Cardiol, volume 75 (nº 3), ,

2 Arq Bras Cardiol Métodos A partir de 52 pacientes diabéticos insulino-dependentes, acompanhados prévia e regularmente pelo setor de diabetes do Hospital Universitário Pedro Ernesto - UERJ, constituiu-se um grupo com 37 pacientes, idade média de 26,49±6,75 anos, sendo 59,5% do sexo feminino e tempo mediano de duração do diabetes de oito (1-34) anos os quais foram submetidos à determinação da taxa de excreção urinária de albumina e à monitorização ambulatorial da pressão arterial. Os critérios de inclusão foram idade até 40 anos, pressão arterial casual <140/90mmHg 10, ausência de doença cardíaca ou tireoidiana e de nefropatia clínica (taxa de excreção urinária de albumina >200µg/min). Os pacientes estudados eram insulino-dependentes desde o diagnóstico, não apresentavam sintomas de descompensação do diabetes e não estavam utilizando nenhuma medicação cardiovascular. Foram excluídos os que apresentassem infecção sistêmica e outras doenças renais (evidenciadas por hematúria e sedimento urinário anormal). Os pacientes foram orientados a colher três amostras de urina noturna durante um período de seis meses, evitando atividade física intensa no dia da coleta. O volume urinário foi registrado e as alíquotas estocadas em frascos à -20 até posterior análise. A concentração de albumina foi determinada pela técnica de radioimunoensaio por duplo-anticorpo (Diagnostic Products Corporation, Los Angeles, CA) 11, e a taxa de excreção urinária de albumina foi definida pela média das três amostras. Considerou-se como microalbuminúria se a taxa de excreção urinária de albumina fosse 20µg/min e <200µg/min em pelo menos duas de três amostras de urina 4. A sensibilidade do método foi de 0,30µg/ml, sendo os coeficientes de variação intra e inter-ensaio de 2,9 e 3,5%, respectivamente. Nas três ocasiões em que os pacientes colheram a urina, foi também realizada no mesmo material, pesquisa de elementos anormais e de sedimentos além de urinocultura. A presença de infecção urinária exigiu a repetição da coleta de urina, após sua respectiva negativação com tratamento antibiótico guiado pelo antibiograma. A pressão arterial casual foi considerada como a média de três medidas obtidas após 5min de repouso com esfigmomanômetro de mercúrio, na posição sentada e nas três vezes em que o paciente compareceu ao hospital trazendo as amostras de urina. Utilizou-se como pressão arterial diastólica a fase V de Korotkoff 10. A monitorização ambulatorial da pressão arterial foi realizada através de unidades do tipo oscilométrico SpaceLabs 90207, totalmente automáticas e programadas para avaliação de medidas com intervalos de 15min entre 6:00 e 23:00h e a cada 20min entre 23:01 e 5:59h. O aparelho foi instalado pela manhã, sendo os pacientes orientados a realizar suas atividades habituais no decurso da monitorização e a informar a hora em que foram dormir e que despertaram. Os períodos de sono e vigília foram determinados individualmente de acordo com o relatório fornecido ao término da monitorização ambulatorial da pressão arterial. Os exames tiveram duração mínima de 24h, considerando-se o exame válido quando se conseguiu atingir, pelo menos, 85% de leituras válidas, com mensurações válidas de duas leituras por hora 12,13. Foram registrados os valores médios da pressão arterial sistólica, pressão arterial diastólica e da freqüência cardíaca em 24h, na vigília e durante o sono de cada paciente. A carga pressórica sistólica foi definida como a prevalência de registros da pressão arterial sistólica >140mmHg em vigília e >120mmHg no sono e a carga pressórica diastólica como a prevalência de leituras da pressão arterial diastólica >90mmHg em vigília e >80mmHg durante o sono 12,14,15. Os descensos pressóricos sistólico e diastólico durante o sono foram calculados individualmente 12. As variáveis peso e altura foram medidas e o índice de massa corporal calculado (kg/m 2 ). A duração do diabetes e a dose diária de insulina foram também obtidas. Para comparação das variáveis não-categóricas utilizou-se o teste t de Student se a variável apresentasse distribuição normal (teste de Shapiro) e variância homogênea (teste de Bartlet s). Nos casos de distribuição não normal utilizamos o teste não-paramétrico de Mann Whitney. Os testes do qui-quadrado e de Fisher foram usados para comparações das variáveis categóricas. A correlação entre variáveis numéricas foi efetuada pelo cálculo do coeficiente de Spearman. Utilizaram-se os programas Statistical Package for the Social Science (SPSS, versão 6.0) e EPI INFO (versão 6.0) para os cálculos estatísticos. Os valores das variáveis foram expressos como média ± desvio padrão, sendo a duração do diabetes e carga pressórica apresentadas como mediana e variação por não terem distribuição normal. Considerou-se como significante um valor de p<0,05. Resultados Encontramos nove pacientes com critérios para microalbuminúria. Observou-se que a duração do diabetes não diferiu significativamente entre os grupos (tab. I) e que a pressão arterial sistólica casual foi maior nos diabéticos microalbuminúricos (113,5±7,1 vs 106,4±7,9mmHg; p=0,021). As médias pressóricas durante a monitorização ambulatorial da pressão arterial foram maiores nos microalbuminúricos, tendo a pressão arterial sistólica no sono apresen- Tabela I - Dados epidemiológicos e clínicos dos grupos estratificados pela presença de microalbuminúria Idade 24,8±5,4 27,0±7,1 p = 0,605 Sexo (M/F) 4/5 11/17 p = 0,787 Cor (B/NB) 4/5 14/14 p = 0,775 IMC 22,6±3,4 22,1±2,4 p = 0,608 Duração 11 (5-18) 7 (1-34) p = 0,078 Insulina 60,8±23,2 49,8±17,8 p = 0,140 PAS casual 113,5±7,1 106,4±7,9 p = 0,021* PAD casual 80,6±6,9 77,8±6,5 p = 0,260 M- masculino; F- feminino; B- branco; NB- não branco; IMC- índice de massa corporal; PAS- pressão arterial sistólica; PAD- pressão arterial diastólica. * p com significado estatístico. 196

3 tado a maior diferença entre os grupos (120,1±8,3 vs 110,8- ±7,1mmHg; p=0,002), enquanto a freqüência cardíaca no sono foi maior nos microalbuminúricos (79±12 vs 71±9bpm; p=0,038; tab. II). Os diabéticos microalbuminúricos apresentaram maior carga pressórica em todos os períodos (tab. III), notadamente quanto à carga pressórica sistólica na vigília [6,3 (2,9-45,9) vs 1,6 (0-16%); p=0,001] e em 24h [15,3 (4,7-58,5) vs 4,85 (0-23,5%); p=0,003]. Observamos associação entre carga pressórica sistólica >50% (4/9 vs 1/28; p=0,008) e carga pressórica diastólica >30% durante o sono (4/9 vs 1/28; p=0,008), com a presença de microalbuminúria. No grupo microalbuminúrico, observamos três pacientes com ambas as alterações, um com apenas aumento da carga sistólica e outro com aumento da carga diastólica. Nos normoalbuminúricos, observamos um caso com carga sistólica >50% e outro com carga diastólica >30%. O descenso pressórico não diferiu entre os diabéticos micro e normoalbuminúricos, sendo o descenso da pressão arterial sistólica de 5,1±3,5 vs Tabela II - Médias pressóricas (em mmhg) e da freqüência cardíaca obtidas com a monitorização ambulatorial da pressão arterial nos diabéticos micro e normoalbuminúricos PAS 24h 124,8±7,9 116,7±6,3 p = 0,021* PAD 24h 78,6±5,2 73,7±5,1 p = 0,018* PAS Vig. 126,6±7,8 119,0±6,6 p = 0,007* PAD Vig. 80,6±4,7 76,3±5,5 p = 0,042* PAS Sono 120,1±8,3 110,8±7,1 p = 0,002* PAD Sono 72,2±7,6 66,0±6,1 p = 0,016* FC 24h 89,8±12,5 83,8±8,5 p = FC Vig. 93,7±12,8 88,0±9,2 p = 0,154 FC Sono 79,1±12,0 70,9±9,2 p = 0,038* PAS- pressão arterial sistólica; PAD- pressão arterial diastólica; FCfreqüência cardíaca; Vig.- vigília; * p com significado estatístico. Tabela III - Carga pressórica nas 24h, na vigília e no sono (em %) em diabéticos micro e normoalbuminúricos CPS 24h 15,3 4,85 p = 0,003* (4,7-58,5) (0-23,5) CPD 24h 13,4 5,8 p = 0,004* (6,6 36) (0-19,5) CPS Vig. 6,3 1,6 p = 0,001* (2,9 45,9) (0-16) CPD Vig. 13,1 5,55 p = 0,006* (6,2 31) (0-25,5) CPS Sono 45 11,9 p = 0,024* (0 95,2) (0-52,4) CPD Sono 14,3 2,4 p = 0,020* (0 71,4) (0-36,8) CPS- carga pressórica sistólica; CPD- carga pressórica diastólica; Vig.- vigília; * p com significado estatístico. 6,8±4,4%; p=0,276 e o descenso da pressão arterial diastólica de 10,4±6,9 vs 13,5±5,5%; p=0,183, respectivamente. A pressão arterial sistólica casual teve fraca correlação com a taxa de excreção urinária de albumina (r S =0,36; p=0,031). Notou-se grande correlação das pressões obtidas durante a realização da monitorização ambulatorial da pressão arterial com a excreção urinária de albumina, sendo a pressão arterial sistólica no sono a variável pressórica que teve melhor correlação (r S =0,55; p<0,001). Encontramos também, grande correlação entre a carga pressórica com a excreção urinária de albumina, sendo a carga pressórica sistólica em 24h (r S =0,57; p<0,001) e, principalmente em vigília (r S =0,61, p<0,001), as variáveis da monitorização ambulatorial da pressão arterial que tiveram mais correlação com a excreção urinária de albumina. Não obtivemos correlação entre os descensos sistólico e diastólico com a excreção urinária de albumina. A idade também não se correlacionou com as variáveis da monitorização ambulatorial da pressão arterial. Discussão É citado que pacientes com diabete insulino-dependente e microalbuminúria apresentam pressão arterial casual superior aos normoalbuminúricos 16-18, concordando, portanto, com os nossos achados. A grande questão, quando se analisa a associação da elevação da pressão arterial com a microalbuminúria no diabético insulino-dependente, é saber se estas alterações são simultâneas e, também, se o aumento da pressão arterial é primário ou secundário à microalbuminúria. O Microalbuminuria Collaborative Study Group 18, envolvendo 137 diabéticos insulino-dependentes normo albuminúricos, acompanhados por quatro anos, demonstrou maior nível de hemoglobina glicosilada, taxa de excreção urinária de albumina e pressão arterial casual no início do estudo entre os pacientes que evoluíram para a microalbuminúria persistente. A análise de regressão múltipla evidenciou correlação da taxa de excreção urinária de albumina e da pressão arterial casual e do tabagismo com o aparecimento da microalbuminúria, sugerindo, assim, elevação concomitante da excreção urinária de albumina e da pressão arterial casual antes do surgimento da microalbuminúria. Rubler e cols. 19 em 1982, primeiramente realizaram a monitorização ambulatorial da pressão arterial em diabéticos, observando níveis pressóricos à noite mais elevados, associando essas alterações à presença de neuropatia autonômica. Os primeiros trabalhos da monitorização ambulatorial da pressão arterial em diabéticos insulino-dependentes normotensos, relacionando as médias pressóricas com a excreção urinária de albumina, realizaram-se no início da década de A capacidade da monitorização ambulatorial da pressão arterial, de detectar maior nível pressórico em diabéticos insulino-dependentes com microalbuminúria comparados aos normoalbuminúricos, é superior à medida casual da pressão arterial 7. Em estudo envolvendo 38 diabéticos insulino-dependentes obteve-se durante a monitorização ambulatorial da 197

4 Arq Bras Cardiol pressão arterial maiores valores em 24h e à noite nos pacientes microalbuminúricos 9. Em outro trabalho envolvendo 68 diabéticos insulino-dependentes, também observou-se à monitorização ambulatorial da pressão arterial, maior pressão arterial sistólica e diastólica nos pacientes microalbuminúricos durante os períodos de 24h, diurno e noturno 8. Nosso trabalho demonstrou em diabéticos insulino-dependentes microalbuminúricos maior média pressórica em 24h, na vigília e no sono em relação aos normoalbuminúricos, estando portanto de acordo com a literatura 7-9. Há consenso de que diabéticos insulino-dependentes normotensos e microalbuminúricos, em comparação aos normoalbuminúricos, apresentem durante a monitorização ambulatorial da pressão arterial níveis pressóricos no período de sono mais elevados, principalmente quanto à pressão arterial sistólica. Em 24h, alguns trabalhos também demonstraram essa associação, porém os resultados são contraditórios quando se analisa a pressão arterial no período de vigília. Como motivos para esta não homogeneidade dos achados, podemos citar a dificuldade em se caracterizar se os períodos de sono e de vigília adotados de maneira fixa corresponderam realmente aos do paciente; diferenças quanto ao protocolo utilizado nas definições dos períodos de sono e de vigília e também do número de aferições em cada período 20. Outros fatores relacionados à população estudada, como, por exemplo, a idade, tempo da doença, grau do envolvimento glomerular e do comprometimento autonômico, devem ser importantes. A carga pressórica obtida com a monitorização ambulatorial da pressão arterial apresenta grande relação com o envolvimento de órgãos-alvo pela hipertensão arterial, sendo descrito correlação positiva entre carga pressórica e massa ventricular esquerda 15. A ocorrência de maior carga pressórica em diabéticos insulino-dependentes normotensos foi descrita primeiramente em A associação de carga pressórica aumentada com a microalbuminúria no diabético insulino-dependente foi inicialmente relatada em ,9. Hansen e cols. 8 encontraram maior carga pressórica em vigília nos diabéticos insulino-dependentes com microalbuminúria ao compararem com os normoalbuminúricos. Em outro estudo, observou-se maior carga pressórica em 24h, na vigília e no sono em diabéticos insulino-dependentes microalbuminúricos 9. Em nosso trabalho, observamos maior carga pressórica em 24h na vigília e no sono, ao compararmos os diabéticos micro com os normoalbuminúricos. Além disso, obtivemos uma correlação entre carga pressórica e excreção urinária de albumina. Esses achados sugerem que a presença de microalbuminúria está intimamente relacionada ao aumento da carga pressórica. A associação de carga pressórica sistólica >50% e de carga pressórica diastólica >30% no sono com a microalbuminúria é um achado interessante, merecendo estudos futuros com maior casuística, objetivando definir o seu valor preditivo quanto à nefropatia. É muito prevalente a associação da neuropatia autonômica com a nefropatia diabética 22,23. Apesar de encontrarmos, em valores absolutos, menor descenso da pressão arterial sistólica e diastólica nos diabéticos micro em comparação aos normoalbuminúricos, diferentemente de outros autores 9,24, não observamos diferença significativa, o que poderia ser atribuído às características clínicas do grupo diabético estudado e, também, ao pequeno número da amostra, o qual poderia induzir erro estatístico tipo beta (2). Outros autores, entretanto, encontraram resultado semelhante ao nosso estudo. Durante avaliação de 33 diabéticos insulino-dependentes, observou-se maior média pressórica no subgrupo com microalbuminúria, porém, a variação sono/vigília da pressão arterial não diferiu entre os subgrupos 25. Da mesma forma, em nosso meio, Cesarini e cols. 26 observaram menor descenso da pressão arterial média à noite em diabéticos insulino-dependentes, mas não diferenciaram o ritmo circadiano pressórico dos diabéticos em função da presença de microalbuminúria. A presença de maior freqüência cardíaca durante o sono nos diabéticos microalbuminúricos salientada em nosso trabalho, já foi observada e relacionada à disautonomia concomitante 7,24. Porém, para avaliação da função autonômica, seriam necessários métodos mais sensíveis, como por exemplo, a análise espectral de potência pelo Holter. A nefropatia diabética é causa importante de insuficiência renal crônica, portanto, métodos de diagnóstico precoce do envolvimento renal pelo diabetes mellitus são de extremo valor para esta população. A determinação da microalbuminúria representou grande avanço neste aspecto e a monitorização ambulatorial da pressão arterial vem se somar como mais um recurso propedêutico de avaliação de diabéticos insulino-dependentes, ao evidenciar maiores médias e carga pressórica em pacientes microalbuminúricos. Nosso trabalho apresenta algumas limitações por ser um estudo de corte transverso e pelo pequeno número de pacientes avaliados. Acreditamos que seja necessário um estudo prospectivo com objetivo de melhor definir o valor das alterações encontradas durante a monitorização ambulatorial da pressão arterial na progressão das complicações cardiovasculares e renais em diabéticos insulino-dependentes microalbuminúricos. Agradecimentos Ao Dr. Roberto Pozzan e à funcionária Eliete Leão pela ajuda na realização do trabalho. 198

5 Referências 1. Borch-Johnsen K, Kreiner S. Proteinuria: value as a predictor of cardiovascular mortality in insulin-dependent diabetes mellitus. Br Med J 1987; 294: Epstein M, Sowers J. Diabetes mellitus and hypertension. Hypertension 1992; 19: Mogensen CE, Christensen CK. Predicting diabetic nephropathy in insulindependent patients. N Engl J Med 1984; 311: Diabetic Nephropathy. American Diabetes Association. Diabetes Care 1997; 20 (Suppl 1): S24 - S Deckert T, Kofoed-Enevoldsen A, Norgaard K, Borch-Johnsen K, Feldt-Rasmussen B, Jensen T. Microalbuminuria: Implications for micro and macrovascular disease. Diabetes Care 1992; 15: Mogensen CE. Microalbuminuria predicts clinical proteinuria and early mortality in maturity-onset diabetes. N Engl J Med 1984; 310: Benhamou PY, Halimi S, Gaudemaris R, et al. Early disturbances of ambulatory blood pressure load in normotensive type I diabetic patients with microalbuminuria. Diabetes Care 1992; 15: Hansen KW, Christensen CK, Andersen PH, Pedersen MM, Christiansen JS, Mogensen CE. Ambulatory blood pressure in microalbuminuric type I diabetic patients. Kidney Int 1992; 41: Moore WV, Donaldson DL, Chonko AM, Ideus P, Wiegmann TB. Ambulatory blood pressure in type I diabetes mellitus: comparison to presence of incipient nephropathy in adolescents and young adults. Diabetes 1992; 41: Fifth Report of The Joint National Committee on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC V). Arch Intern Med 1993; 153: Mckenna MJ, Arias C, Feldkamp CS, Whitehouse FW. Micro albuminuria in clinical practice. Arch Intern Med 1991; 151: II Consenso Brasileiro para o uso da Monitorização Ambulatorial da Pressão Arterial. Arq Bras Cardiol 1997; 69: National High Blood Pressure Education Program Work Group Report on Ambulatory Blood Pressure Monitoring. The National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee. Arch Intern Med 1990; 150: Staessen JA, Fagard RH, Lijnen PJ, Thijs L, Hoof RV, Amery AK. Mean and range of the ambulatory pressure in normotensive subjects from a meta-analysis of 23 studies. Am J Cardiol 1991; 67: White WB, Dey HM, Schulman P. Assessment of the daily blood pressure load as a determinant of cardiac function in patients with mild-to-moderate hypertension. Am Heart J 1989; 118: Gomes MB, Lucchetti MR, Gazzola H, Dimetz T, Lobão VI, stum JA. Perfil lipídico, microalbuminúria e pressão arterial sistêmica em pacientes com diabetes insulino-dependente. Arq Bras Cardiol 1997; 68: Mathiesen ER, Oxenboll B, Johansen K, Svendensen PA, Deckert T. Incipient nephropathy in type I (insulin-dependent) diabetes. Diabetologia 1984; 26: Microalbuminuria Collaborative Study Group. Risk factors for development of microalbuminuria in insulin dependent diabetic patients: a cohort study. Br Med J 1993; 306: Rubler S, Abenavoli T, Greenblatt HA, Dixon JF, Cieslik CJ. Ambulatory blood pressure monitoring in diabetic males: a method for detecting blood pressure elevations undisclosed by conventional methods. Clin Cardiol 1982; 5: Hansen KW, Poulsen PL, Mogensen CE. Ambulatory blood pressure and abnormal albuminuria in type I diabetic patients. Kidney Int 1994; 45(suppl 45): S- 134-S Wiegmann TB, Herron KG, Chonko AM, Macdougall ML, Moore WV. Recognition of hypertension and abnormal blood pressure burden with ambulatory blood pressure recordings in type I diabetes mellitus. Diabetes 1990; 39: Molgaard H, Christensen PD, Sorensen KE, Christensen CK, Mogensen CE. Association of 24-h cardiac parasympathetic activity and degree of nephropathy in IDDM patients. Diabetes 1992; 41: Spallone V, Gambardella S, Maiello MR, Barini A, Frontoni S, Menzinger G. Relationship between autonomic neuropathy, 24-h blood pressure profile, and nephropathy in normotensive IDDM patients. Diabetes Care 1994; 17: Lurbe A, Redón J, Pascual JM, Tacons J, Alvarez V, Batlle DC. Altered blood pressure during sleep in normotensive subjects with type I diabetes. Hypertension 1993; 21: Spallone V, Gambardella S, Maiello MR, Frontoni S, Menzinger, G. Altered 24h blood pressure profile in type 1 diabetes is associated with autonomic neuropathy and not with microalbuminuria. Diabetologia 1993; 36(suppl 1): A Cesarini PR, Ferreira SRG, Monteagudo PT, Zanella MT. Monitorização da pressão arterial de 24 horas: método para diagnóstico precoce da complicação renal no diabetes mellitus insulino-dependente? Arq Bras Endocrinol Metab 1996; 40: