CASO 1. Qual a próxima etapa? Qual o tratamento provável para essa paciente, se ela estiver preocupada com o aspecto estético e a preservação da mama?

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1 CASO 1 Uma mulher com 33 anos vai ao ambulatório em razão de uma massa mamária indolor que cresceu lentamente nos últimos três meses. Sua história médica nada tem de notável. Ela não tem antecedentes de queixas ou traumatismo nas mamas. Os achados ao exame físico também nada têm de notável, exceto ao exame das mamas, quando se nota uma massa dura de 3 cm no quadrante superior externo de sua mama esquerda. A axila esquerda não tem anormalidades. O exame da mama direita não revela massa dominante nem adenopatia axilar. Qual a próxima etapa? Qual o tratamento provável para essa paciente, se ela estiver preocupada com o aspecto estético e a preservação da mama?

2 16 TOY, LIU & CAMPBELL RESPOSTAS PARA O CASO 1 Câncer de mama Resumo: uma mulher de 33 anos tem uma massa palpável de 3 cm na mama esquerda. Os achados ao exame da axila esquerda e da mama direita são normais. A massa em questão tem grandes chances de ser um carcinoma na mama esquerda. Próximas etapas: obter tecido para o diagnóstico e, caso se confirme malignidade, fazer o estadiamento do câncer, o que deve incluir mamografia bilateral e ressonância magnética (RM) porque, na idade da paciente, isso pode fornecer informação adicional valiosa quanto ao tamanho e à extensão do tumor, à mama ipsilateral, às axilas e à mama contralateral. Como a paciente ainda é jovem, também deve ser encaminhada para aconselhamento genético, para que sejam solicitados testes genéticos, cujo resultado teria impacto no planejamento cirúrgico. Tratamento provável: se a biópsia confirmar carcinoma mamário, é provável que a doença esteja no estádio clínico IIa (Quadro 1.1), cujo melhor tratamento, em geral, QUADRO 1.1 Estadiamento do câncer de mama Estádio 0 Tis N0 M0 Tx: não pode ser avaliado T0: nenhuma evidência de tumor primário Estádio I T1 N0 M0 Tis: In situ T1: 2 cm Estádio IIa T0-T1 N1 M0 T1a: 0,5 cm T1b: > 0,5 cm, 1 cm T2 N0 M0 T1c: > 1 cm 2 cm T2: > 2 cm < 5 cm Estádio IIb T2 N1 M0 T3: > 5 cm T4: extensão para a parede torácica ou a pele T4a: extensão para a parede torácica T3 N0 M0 T4b: edema ou ulceração da pele Estádio IIIa T0-T2 N2 M0 T4c: extensão para a parede torácica e acometimento da pele T3 N1-N2 M0 T4d: carcinoma inflamatório Nx: não pode ser avaliado Estádio IIIb T4 N0-N2 M0 N0: sem metástases regionais nodais N1: metástases nodais axilares ipsilaterais móveis T any N3 M0 N2: metástases nodais axilares ipsilaterais fixas N3: metástases nodais mamárias internas ipsilaterais ou supraclaviculares Estádio IV T any N any M1 Mx: não pode ser avaliado M0: sem metástases distantes M1: metástases distantes

3 CASOS CLÍNICOS EM CIRURGIA 17 é (1) primeiro cirurgia e em seguida terapia adjuvante ou (2) inicialmente tratamento sistêmico (quimioterapia) para diminuir o tamanho do tumor, seguindo-se o tratamento cirúrgico locorregional (neoadjuvante). É provável que o tratamento neoadjuvante seja a melhor opção nesse caso, porque a paciente preocupa-se com o aspecto estético e quer conservar a mama. O resultado da RM é muito importante para ajudar a avaliar o restante da mama esquerda se estiver sendo considerado um tratamento conservador. Antes da quimioterapia, a paciente deve ser encaminhada para um especialista em fertilidade de modo a considerar as opções para preservar a futura fertilidade, pois a quimioterapia para os cânceres de mama pode causar a cessação da ovulação. ANÁLISE Objetivos 1. Estudar a avaliação inicial e o processo de estadiamento em uma paciente com câncer de mama recém-diagnosticado. 2. Estudar as opções para tratamento locorregional e sistêmico do câncer de mama como base para selecionar o tratamento neoadjuvante para determinadas pacientes. Considerações A avaliação inicial dessa paciente requer a confirmação do câncer de mama, incluindo biópsia central com agulha e mamografia bilateral. Caso seja confirmada a presença de um carcinoma, a avaliação da existência de metástase deve incluir um hemograma completo, provas de função hepática e radiografia de tórax. Como alternativa, o estadiamento pode ser feito com tomografia computadorizada (TC) do tórax e do abdome ou tomografia por emissão de pósitron (PET). Se a biópsia confirmar carcinoma de mama, é provável que esteja no estádio IIa porque a lesão tem entre 2 e 5 cm (ver Quadro 1.1), para a qual o melhor tratamento é cirurgia e terapia adjuvante ou sistêmica (neoadjuvante) antes do tratamento locorregional. A mastectomia e a conservação da mama são opções viáveis, porque a extensão da cirurgia local geralmente não tem impacto sobre a sobrevida geral. Como essa paciente quer o tratamento com conservação da mama, é provável que a terapia neoadjuvante seja a melhor escolha, pois ensaios clínicos mostraram melhores resultados após essa terapia. Deve-se solicitar uma RM da mama para ajudar a delinear a extensão local do câncer, antes de considerar o tratamento com conservação da mama.

4 18 TOY, LIU & CAMPBELL ABORDAGEM AO Carcinoma de mama DEFINIÇÕES MASSA MAMÁRIA DOMINANTE: a massa tridimensional que persiste por todo o ciclo menstrual geralmente é considerada uma massa mamária dominante. PUNÇÃO ASPIRATIVA COM AGULHA FINA (PAAF): procedimento diagnóstico em que se usa uma agulha de calibre pequeno e uma seringa a vácuo para análise citológica, com ou sem orientação por imagem. A PAAF pode identificar células tumorais, mas não pode diferenciar cânceres invasivos dos in situ. BIÓPSIA CENTRAL COM AGULHA: é feita com agulha calibrosa (em geral 10 a 14 gauge) e fornece um diagnóstico histológico. O procedimento pode ser feito com orientação de imagem, via técnicas estereotáticas (Figura 1.1). QUIMIOTERAPIA NEOADJUVANTE: é a quimioterapia fornecida antes da cirurgia, para diminuir o tamanho do tumor e proporcionar melhor resultado estético. A terapia adjuvante consiste em quimioterapia ou radioterapia após cirurgia. TRATAMENTO CONSERVADOR: mastectomia parcial com estadiamento axilar por biópsia de linfonodo sentinela (BLNS) ou dissecção axilar. Em geral, acrescenta- -se radioterapia (da parede torácica) para diminuir a taxa de recorrência local. Sonda de biópsia Figura 1.1 Biópsia central estereotática de mama. A paciente fica em pronação na mesa, para ser submetida à biópsia com orientação por imagem.

5 CASOS CLÍNICOS EM CIRURGIA 19 LINFONODOS AXILARES DOS NÍVEIS 1, 2 E 3: os linfonodos do nível 1 são laterais aos músculos peitorais menores; os do nível 2 situam-se profundamente aos músculos peitorais menores; e os do nível 3 são mediais aos mesmos músculos. CÂNCER DE MAMA TRIPLAMENTE NEGATIVO PARA RECEPTORES: expressão que descreve os cânceres de mama negativos para os receptores de estrogênio, progesterona e HER2/neu, cada vez mais identificados em mulheres na pré-menopausa, em particular afro-americanas e descendentes de hispânicos. Embora esses tumores costumem ser quimiossensíveis, sua evolução clínica é biologicamente agressiva, resultando em recorrências constantes e metástases. O prognóstico de pacientes com esses tumores é ruim e eles representam aproximadamente de 10 a 15% de todos os cânceres de mama. Atualmente, novos tratamentos estão sob investigação, como os para tumores triplamente negativos e algumas terapias moleculares direcionadas, por exemplo, os inibidores da poliadenosina difosfato ribose polimerase (PARP)-1 e da tirosina-quinase. Um ensaio recente de fase II envolvendo pacientes com cânceres metastáticos triplamente negativos demonstrou melhora na sobrevida de pacientes que receberam inibidor da PARP-1 e quimioterapia, em comparação às que receberam apenas quimioterapia. ABORDAGEM CLÍNICA As etapas no tratamento do câncer de mama incluem diagnóstico, terapia sistêmica e locorregional. A anamnese, o exame clínico, as imagens e a biópsia tecidual são aplicáveis ao diagnóstico na maioria dos casos. O padrão de imagens no câncer de mama inclui mamografia e ultrassonografia, além de RM para pacientes selecionadas. É possível obter um diagnóstico por PAAF, biópsia central com agulha fina ou biópsia excisional. Assim que o diagnóstico tecidual confirme o câncer, é preciso definir a extensão da doença e se há metástase, considerando a avaliação das mamas ipsilateral e contralateral. Nas pacientes em que há suspeita de tumor no estádio I ou II, o estadiamento pode ser feito com um hemograma completo, provas de função hepática e radiografias. Indivíduos com dor óssea ou sintomas abdominais devem ser avaliados com uma cintilografia óssea ou TC abdominal, para a exclusão de metástases. A doença no estádio III deve ser avaliada com um hemograma completo, provas de função hepática, radiografias, cintilografia óssea, TC abdominal e cerebral ou RM, se a paciente tiver cefaleia ou queixas neurológicas (Figura 1.2). A PET é mais sensível que imagens convencionais para identificar metástases distantes e, em muitas instituições, PET + RM cerebral são as modalidades comumente usadas para o estadiamento da doença. O rastreamento genético é recomendado com ênfase para pacientes jovens (entre os 30 e 40 anos) com diagnóstico recente de câncer de mama. A preservação da fertilidade deve ser discutida com todas as pacientes na pré-menopausa, pois o tratamento do câncer pode levar à perda da fertilidade. As opções cirúrgicas são individualizadas. Se a paciente quiser a terapia com conservação da mama, a viabilidade deve ser baseada em resultado estético provável, possibilidade de conseguir margens negativas com segurança sem uma mastecto-

6 20 TOY, LIU & CAMPBELL mia total, aceitação da radioterapia pós-operatória por parte da paciente e acompanhamento do câncer de mama para vigilância. O tratamento de lesões grandes, que requerem mastectomia parcial, pode causar distorção estética significativa; nesses casos, é comum submeter as pacientes à quimioterapia neoadjuvante antes da cirurgia, para diminuir o tamanho do tumor, de modo a obter melhores resultados estéticos. Uma alternativa possível no caso de uma proporção mais favorável entre o tamanho do tumor e o da mama é uma mastectomia parcial, com a obtenção de um bom resultado estético sem quimioterapia neoadjuvante. Massa mamária palpável Imagem: mamografia bilateral diagnóstica, ultrassonografia, ± RM Lesão de aspecto benigno Lesão suspeita de ser maligna Biópsia tecidual PAAF Biópsia central com agulha Biópsia excisional Aspiração de cisto Observação estrita Lesão de aspecto benigno Lesão maligna Cisto benigno Sólido Lesão maligna Lesão de aspecto benigno Resolução completa da massa. Nenhuma intervenção adicional. Estadiamento do câncer e início da terapia Figura 1.2 Avaliação de massa mamária palpável. PAAF, punção aspirativa com agulha fina; RM, ressonância magnética.

7 CASOS CLÍNICOS EM CIRURGIA 21 Tratamento 1. A primeira etapa é obter um diagnóstico tecidual e fazer o estadiamento do câncer de mama. 2. Terapia locorregional: o tratamento com conservação da mama e mastectomia oferece benefícios equivalentes em termos de sobrevida, mediante à seleção e ao acompanhamento adequados da paciente. Além da ressecção do tumor primário, a avaliação dos linfonodos regionais é importante para o controle local, o estadiamento acurado e a determinação da terapia adjuvante apropriada (como quimioterapia e/ou radioterapia) a ser instituída. As opções para o estadiamento nodal incluem dissecção de linfonodos axilares (DLNA) dos níveis 1 e 2 versus biópsia de linfonodo sentinela (BLNS). A justificativa para a obtenção de uma amostra de linfonodo sentinela é identificar o acometimento tumoral na área de drenagem linfática primária e fazer a biópsia apenas desses linfonodos. Os linfonodos sentinelas são localizados com radiotraçadores e injeção de corante azul no local do tumor primário. Em seguida, é feita uma pequena incisão na axila, sobre as áreas de maior radiatividade, para a remoção dos linfonodos com altas contagens radiativas e/ou corados com o corante azul. Mostrou-se que a BLNS proporciona um estadiamento satisfatório da axila e resulta em menos morbidade, em comparação com a DLNA. Tradicionalmente, quando o linfonodo sentinela (LNS) é positivo para metástase, faz-se uma dissecção completa dos níveis axilares 1 e 2, para reduzir as recorrências de doença axilar. Os resultados de um ensaio clínico randomizado, publicado recentemente, sugeriram que nem todas as mulheres com doença axilar beneficiam-se da DLNA. Esse ensaio foi o ACOSOG Z0011, em que pacientes com tumores T1 ou T2 e axila clinicamente negativa à BLNS foram distribuídas de maneira aleatória versus BLNS seguida por DLNA, naquelas com BLNS positiva. Seus achados sugerem que as mulheres com câncer de mama T1 e T2 invasivo não obtêm benefícios clínicos da DLNA, mesmo quando a BLNS revela a presença de câncer, porque as mulheres com BLNS positiva distribuídas aleatoriamente para DLNA não tiveram taxas menores de recorrências axilares e sistêmicas. Os pesquisadores do estudo especularam que talvez o baixo índice de recorrência axilar em pacientes com BLNS positiva não submetidas à DLNA se deva aos benefícios da terapia sistêmica e da radioterapia (de toda a mama) que a maioria das pacientes recebeu. 3. Terapia sistêmica: a terapia sistêmica é oferecida às pacientes sob risco de ter doenças metastáticas conhecidas (nos estádios III e IV). As opções de tratamento incluem cirurgia seguida por quimioterapia ou quimioterapia pré-operatória (neoadjuvante) seguida por cirurgia. Pacientes com câncer de mama no estágio II correm um risco de 33 a 44% de recorrência da doença em 20 anos, com controle locorregional. Por essa razão, é oferecida quimioterapia sistêmica à maioria das pacientes com doença a partir do estádio II, além do controle locorregional com radioterapia, para cirurgia com conservação da mama. O uso da quimioterapia sofreu muitas alterações nos últimos anos. Os esquemas quimioterápicos mais usados atualmente nos EUA incluem 5-fluorouracil/doxor-

8 22 TOY, LIU & CAMPBELL rubicina (adriamicina)/ciclofosfamida (FAC) e adriamicina/ciclofosfamida (AC). Dados recentes sugerem que o acréscimo de docetaxel (Taxotere) à combinação AC tem benefícios adicionais em termos de sobrevida, em comparação com FAC. Além disso, evidências clínicas demonstram que o acréscimo de um antagonista do receptor HER2/neu (trastuzumabe) pode ter benefícios adicionais em termos de sobrevida em pacientes com tumores com expressão excessiva de HER2/neu. Outro aspecto um tanto promissor da quimioterapia é o tratamento com dose densa, em que os intervalos entre os ciclos de AC são reduzidos de 3 a 4 semanas para 1 a 2 semanas. Ensaios clínicos envolvendo a terapia com dose densa tiveram benefícios em termos de sobrevida com relação à morte em decorrência de câncer, mas essa abordagem está associada a um aumento de complicações e toxicidade relacionado com a quimioterapia. Em geral, recomenda-se por cinco anos a terapia antiestrogênica às pacientes com tumores positivos para o receptor de estrogênio e/ou progesterona. A terapia antiestrogênica pode ser administrada isoladamente ou após o término da quimioterapia adjuvante. Com base na demonstração das vantagens e nos poucos efeitos colaterais associados aos inibidores da aromatase (IA), os IAs tornaram-se a terapia hormonal preferida para as mulheres após a menopausa e com tumores positivos para os receptores estrogênicos. As vantagens da quimioterapia neoadjuvante incluem a determinação in vivo da sensibilidade tumoral ao tratamento e a melhor resposta tumoral. Apesar desses benefícios teóricos, evidências de ensaios clínicos controlados randomizados não demonstraram diferença em termos de sobrevida em pacientes tratadas com terapia neoadjuvante versus adjuvante. A vantagem comprovada da terapia neoadjuvante inclui melhores taxas de conservação da mama e, portanto, melhores resultados estéticos. QUESTÕES DE COMPREENSÃO 1.1 Durante um exame físico de rotina em uma mulher com 38 anos, nota-se que ela tem uma massa indolor de 1 cm na mama direita. Não há retração cutânea nem adenopatia. É feita uma PAAF, que revela células malignas. Qual das seguintes etapas é mais indicada? A. Mastectomia total. B. Mastectomia parcial e radioterapia. C. PET scan e RM do cérebro. D. Biópsia central com agulha de massa. E. Mastectomia radical modificada. 1.2 Observa-se que uma mulher com 54 anos tem uma massa mamária de 1,5 cm; por biópsia estereotática, é diagnosticado carcinoma invasivo. O cirurgião planeja uma ressecção local do tumor e uma avaliação do LNS. Qual das alternativas descreve de maneira mais acurada um linfonodo sentinela?

9 CASOS CLÍNICOS EM CIRURGIA 23 A. Um linfonodo que contém metástases de câncer. B. O linfonodo mais propenso à infecção no pós-operatório. C. O primeiro linfonodo do grupo que drena um tumor. D. O único linfonodo que contém metástase. E. As margens cirúrgicas de uma dissecção axilar. 1.3 Uma mulher com 60 anos é submetida a uma cirurgia de um tumor com 0,3 cm e conservação da mama (uma nodulectomia). Os linfonodos axilares são negativos. Qual é a próxima etapa do tratamento? A. Nenhuma terapia adicional e observação. B. Quimioterapia combinada, como esquema AC. C. Uma mastectomia radical. D. Radiação axilar. E. Radioterapia da mama afetada. 1.4 Uma mulher com 62 anos queixa-se de aumento doloroso de sua mama direita. Ela não tem história familiar de câncer de mama. A mama direita mostra-se quente, avermelhada e há adenopatia indolor na axila direita. Qual das seguintes etapas é mais indicada? A. Antibioticoterapia oral. B. Antibioticoterapia IV. C. Biópsia. D. Observação. E. PET. 1.5 Qual das opções é considerada apropriada para uma mulher com 53 anos que desenvolveu duas metástases hepáticas dois anos após mastectomia radical esquerda modificada, radioterapia da parede torácica, quimioterapia sistêmica (A+C) e terapia com tamoxifeno para seu carcinoma ductal T2N2, positivo para receptor de estrogênio e HER2/neu negativo invasivo? A. Inibidor da aromatase. B. Trastuzumabe. C. Radioterapia hepática. D. Ressecção hepática. E. Aumento da dose de tamoxifeno. RESPOSTAS 1.1 D. Embora a PAAF tenha mostrado células cancerosas, essa modalidade diagnóstica envolve a citologia (células frouxas) e não permite a diferenciação de câncer de mama invasivo versus in situ. Por isso, deve ser feita uma biópsia central com agulha para determinar a histologia do tumor e avaliar a condição com relação ao receptor e à biologia tumoral do câncer. PET scan e RM do cérebro são a opção sistêmica de estadiamento que pode ser usada em uma paciente com câncer invasivo, mas não é necessário se o tumor for in situ. Mastectomia e mastectomia

10 24 TOY, LIU & CAMPBELL segmentar são opções de tratamento que devem ser mantidas até a natureza e o estádio do tumor serem completamente determinados. Uma mastectomia radical modificada não é indicada nesse momento, porque o diagnóstico de câncer de mama invasivo ainda não foi estabelecido e o estadiamento axilar com dissecção axilar pode ocasionar maior morbidade do que a BLNS; portanto, a DLNA raramente se justifica como etapa inicial no estadiamento axilar. 1.2 C. O(s) linfonodo(s) sentinela(s) é/são o(s) primeiro(s) linfonodo(s) do grupo que drena(m) um tumor. As vantagens são que o procedimento determina se os linfonodos axilares contêm metástase sem a cirurgia extensa de dissecção completa de linfonodo. 1.3 E. A radioterapia é indicada para pacientes com doença no estádio I tratadas cirurgicamente com conservação da mama. O acréscimo de radioterapia reduz a taxa de recorrência local de 30 para 9% e é parte integrante do esquema de tratamento. A quimioterapia pode ser indicada ou não em pacientes após a menopausa com câncer de mama inicial. A mastectomia radical raramente é indicada como tratamento para o câncer de mama. A radioterapia axilar não é indicada nesse caso por ser um tratamento indicado apenas para pacientes com alto risco de recorrência da doença axilar, como aquelas com quatro ou mais linfonodos axilares envolvidos com câncer. 1.4 D. Embora seja possível uma mulher após a menopausa ou que não esteja amamentando e com as mamas avermelhadas e/ou sensíveis ter desenvolvido mastite ou um abscesso mamário, a idade e a presença de linfadenopatia axilar indolor levantam alta suspeita de câncer. Portanto, deve-se supor que essa paciente tem câncer mamário até que se prove o contrário. É indicada uma biópsia central com agulha ou uma biópsia com agulha fina do tumor e biópsia por perfuração da pele inflamada e edematosa envolvida. O câncer de mama inflamatório caracteriza-se por edema, vermelhidão (eritema) e sensibilidade, causada pela oclusão dos canais dérmicos linfáticos pelo tumor. Uma PET scan não seria útil para diferenciar infecção de malignidade, porque ambos os processos estão associados ao aumento da captação de glicose e achados positivos. 1.5 A. Um inibidor da aromatase é uma opção de tratamento apropriada para essa paciente com tumor positivo para receptor de estrogênio e recidiva de doença sistêmica. O trastuzumabe só tem vantagens em termos de sobrevida nas pacientes cujos cânceres expressam excesso de HER2/neu. A radioterapia hepática não é uma opção, porque o fígado é altamente suscetível à lesão por irradiação. A ressecção hepática também não é uma opção nesse momento, porque a probabilidade de outras metástases microscópicas nesse cenário é alta. No entanto, se as metástases hepáticas da paciente continuarem estáveis após o tratamento com inibidor da aromatase, ela poderia acabar sendo considerada para ressecção hepática de suas metástases. Outra opção de tratamento possível para essa paciente, que não foi mencionada, é o uso de quimioterapia sistêmica adicional com taxotere. A resposta ao tamoxifeno não parece ser dependente da dose, por isso não há demonstração de que o aumento da dose do fármaco melhore a resposta.

11 CASOS CLÍNICOS EM CIRURGIA 25 DICAS CLÍNICAS O tratamento com tamoxifeno está associado ao desenvolvimento de câncer uterino. Os inibidores da aromatase são usados em mulheres após a menopausa com tumores positivos para receptores de estrogênio (RE). A investigação inicial de uma massa mamária dominante, em geral, envolve a obtenção de tecido para caracterizar a massa e a mamografia para avaliar outras anormalidades ocultas. A BLNS pode eliminar a necessidade de dissecção de linfonodo axilar em determinadas pacientes. Pacientes com tumores triplamente negativos (para ER, PR e HER2/neu) têm um prognóstico ruim. Cirurgia e radioterapia são modalidades de tratamento locorregional, e quimioterapia e terapia antiestrogênica são estratégias de tratamento sistêmico. REFERÊNCIAS Giuliano AE, McCall L, Beitsch P, et al. Locoregional recurrence after sentinel lymph node dissection with or without axillary dissection in patients with sentinel lymph node metastases. The American College of Surgeon Oncology Group Z0011 Randomized Trial. Ann Surg. 2010;252: Hunt KK, Newman LA, Copeland EM, Bland KI. The breast. In: Brunicardi FC, Andersen DK, Billiar TR, et al, eds. Schwartz s Principles of Surgery. 9th ed. New York, NY: McGraw-Hill; 2010: Kelley CM, Hortobagyi GN. Adjuvant chemotherapy in early-stage breast cancer: what, when, and for whom? Surg Oncol Clin N Am. 2010;19: O Shaughnessy J, Osborne C, Pippen JE, et al. Iniparib plus chemotherapy in metastatic triple- -negative breast cancer. N Engl J Med. 2011;364: Sledge GW Jr, Jotwani AC, Mina L. Targeted therapies in early-stage breast cancer: achievements e promises. Surg Oncol Clin N Am. 2010;19: Yamamoto Y, Iwase H. Clinicopathological features and treatment strategy for triple-negative breast cancer. Int J Clin Oncol. 2010: DOI /s