FLUIDOS - Uma avaliação transversal da prática de ressucitação com fluidos.

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1 FLUIDOS - Uma avaliação transversal da prática de ressucitação com fluidos. Organização: BRICNET Brazilian Research in Intensive Care Network. Centros coordenadores: Disciplina de Anestesiologia, Dor e Terapia Intensiva da Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), Fundação Instituto Oswaldo Cruz FIOCRUZ, Instituto D Or de Pesquisa e Ensino (IDOR Rio de Janeiro), Instituto de Ensino e Pesquisa do Hospital do Coração (IEP-HCor) e Instituto Latino Americano de Sepse (ILAS). Grupo do estudo: Alexandre Biasi Cavalcante, Andre M. Japiassu, Antonio Tonete Bafi, Bruno Franco Mazza, Danilo Teixeira Noritomi, Felipe Dal Pizzol, Fernando Bozza, Flavia R. Machado, Flavio G.R. Freitas, Glauco A. Westphal, Jorge I. Salluh, Leandro Taniguchi, Luciano C. P. Azevedo, Ludhmila A. Hajjar, Márcio Soares, Murillo S.C. Assumpção, Thiago Lisboa.

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4 Conteúdo 1 Introdução Objetivos Objetivos primarios Objetivos secundários Elaboração do estudo pesquisa transversal Amostragem Critérios de inclusão/exclusão Origem dos dados Coleta de dados Coleta de dados específicos do centro Dados individuais do paciente Plano de análise estatística Tamanho e força da amostra Análise de dados Gerenciamento de dados Garantia de qualidade dos dados Financiamento Cronograma do projeto Centros participantes Elegibilidade do centro Investigadores principais de hospitais Aspectos ético Política de publicação Referências... 12

5 1 Introdução O tratamento em Unidades de Terapia Intensiva (UTI) é caro, e com uma população cada vez mais velha, até 2020, a demanda por serviços de tratamento intensivo deve aumentar em 50%. Uma das intervenções terapêuticas mais comuns prescritas em tratamento intensivo é a ressuscitação com fluidos (usando soluções cristaloides ou coloide). Cerca de um terço dos pacientes internados em UTIs recebem essa intervenção no decorrer de um determinado dia. Vários estudos clínicos em larga escala e meta-análises demonstram como a ressuscitação com fluido pode ter impacto importante nos desfechos dos pacientes, como, por exemplo, a necessidade de diálise e mortalidade. Em 1998, o Cochrane Injury Group Albumin Reviewers (CIGAR) publicou uma revisão sistemática e metaanálise comparando os efeitos da albumina com uma série de soluções cristaloides e concluiu que a administração de albumina associou-se a aumento significativo de óbitos (risco relativo [RR] 1,68, 95% de intervalos de confiança [CI] 1.26 a 2.23, p<0.01). Apesar das limitações metodológicas dessa meta-análise, esse estudo causou alarme substancial, principalmente em locais onde a albumina era amplamente usada. Essa foi a principal motivação para a condução do estudo SAFE (Saline vs Albumin Fluid Evaluation) conduzido pela Australian and New Zealand Intensive Care Society (ANZICS) visando analisar o efeito da ressuscitação com albumina à 4% ou solução salina sobre a mortalidade em 28 dias em uma população de pacientes adultos em UTIs. Os resultados não demonstraram nenhuma diferença na mortalidade entre os grupos em uso de albumina e solução salina (RR 0.99, 95%CI 0.91 a 1.09, p=0.87). Esse estudo abordou uma questão fundamental: a segurança da albumina na ressuscitação hídrica. Nesse contexto, é interessante definir melhor o padrão de utilização de fluidos. Assim, foi conduzido o estudo SAFE-TRIPS, um estudo observacional transversal internacional conduzido em 25 países e em 391 UTIs durante o ano de 2008, que visou avaliar quais fluidos estavam sendo utilizados para a ressuscitação de pacientes críticos. A ressuscitação por fluido foi definida como a administração em bolus de cristaloides, coloides ou produtos sanguíneos, dentro do período de uma hora. Havia duas descobertas principais no estudo SAFE-TRIPS: primeiro, apesar da ausência de provas da superioridade e do maior custo, os coloides foram administrados com mais frequência para ressuscitar pacientes críticos do que os cristaloides, sendo os amidos (hidroxietil, HES), o coloide sintético mais comumente prescrito. Segundo, a escolha de fluido variou substancialmente. A localização geográfica, em vez de fatores do paciente, pareceu ser um forte determinante da variação da prática.

6 Após essa publicação novos estudos procurando avaliar a eficácia de coloides e cristaloides foram conduzidos. O estudo CHEST randomizou pacientes críticos que necessitavam de ressuscitação com fluidos para uso de HES (130/0.4) 6% ou solução salina 0,9%. Esse estudo não demonstrou nenhuma diferença sobre a mortalidade aos 90 dias entre os dois grupos (RR 1.06; 95% CI 0.96 a 1.18; P=0.26), nem diferenças na mortalidade em subgrupos predefinidos. Entretanto, o estudo demonstrou que os pacientes ressuscitados com HES apresentaram maior chance de receber terapia de substituição renal (RRT) em comparação com os pacientes ressuscitados com solução salina (RR 1.21; 95% CI 1.00 a 1.45; P=0.04). Houve também aumento significativo no número de eventos adversos (manifestações predominantemente cutâneas e aumento da necessidade de transfusão de sangue) no grupo de HES comparado com o grupo de solução salina. Outro estudo o Scandinavian Starch for Severe Sepsis/Septic Shock (6S) avaliou os efeitos de HES (130/0.42) 6% comparados com uma solução de cristaloide balanceada (Ringer lactato) na mortalidade e falência renal em 798 pacientes com sepse grave. Os pesquisadores do 6S relataram um maior risco de óbito em 90 dias nos pacientes ressuscitados com HES (130/0.42) 6% (RR 1.17; 95% CI 1.01 a 1.36; P=0.03). Os pacientes com HES também tiveram mais chance de necessitar de terapia de substituição renal (RR 1.35; 95% CI 1.01 a 1.80; P=0.04) quando comparados aos pacientes que receberam Ringer lactato. Assim, diversos grupos internacionais têm promovido ações no sentido de estabelecer o atual padrão de prescrição de fluidos em terapia intensiva. Dentro dessse contexto, o estudo atualmente proposto visa fornecer evidências para descrever e entender os hábitos brasileiros de prescrição de fluidos. O objetivo inclui também entender se os padrões de ressuscitação por fluido foram influenciados pela publicação de revisões sistemáticas, meta-análises e de estudos clínicos, desde que o estudo SAFE-TRIPS foi conduzido em Objetivos O objetivo deste projeto é determinar as tendências na prescrição de fluidos intravenosos na ressuscitação e determinar fatores que influenciam essa escolha. 2.1 Objetivos primários 1. Descrever a quantidade e o tipo de fluido usado na ressuscitação, administrado em pacientes adultos internados em unidades de terapia intensiva (UTIs) brasileiras 2.2 Objetivos secundários 1. Descrever e comparar os custos da escolha de fluido,

7 3 Elaboração do estudo pesquisa transversal Será realizado um estudo transversal, que auditará a prática de ressuscitação por fluido em pacientes adultos internados em UTIs no período de um dia, começando no início do dia em questão e incluindo todos os pacientes internados durante o período de 24 horas. O estudo transversal tratará de todos os objetivos. 3.1 Amostragem A amostragem de conveniência será usada aproveitando colaboradores em todo o território nacional. Além disso, a amostragem será buscada por meio da rede de pesquisa em terapia intensiva Brazilian Research in Intensive Care Network (BRICNET) e outras redes de estudos clínicos de UTIs estabelecidas. 3.2 Critérios de inclusão/exclusão Pacientes adultos (maiores de 16 anos) presentes na UTI no início do dia do estudo ou internados durante o período de 24 horas serão incluídos na amostra. 3.3 Origem de dados Os dados serão extraídos de registros clínicos do paciente e anotações do leito durante o dia do estudo. 3.4 Coleta de dados Os dados serão coletados em um período designado de 24 horas. A triagem será conduzida em todos os pacientes presentes na UTI no início do dia do estudo ou internados durante o período de 24 horas. Os dados serão coletados somente em pacientes que receberam ressuscitação por fluido no dia do estudo. A ressuscitação por fluido será definida como a administração com uma das seguintes soluções: bolus de cristaloides infusão de cristaloides de 5mL/kg/hora ou mais por uma ou mais horas bolus de coloidefds qualquer coloide por infusão transfusão de sangue total, glóbulos vermelhos, plasma fresco congelado ou plaquetas Coleta de dados específicos do centro

8 Nas UTIs participantes deste estudo, um questionário também será administrado para documentar a disponibilidade e o custo de diferentes tipos de fluido Dados individuais do paciente Pacientes que recebem ressuscitação por fluido terão os dados abaixo coletados, se disponíveis e se pertinente. Dados básicos Sexo Idade Data e hora da internação na UTI Origem e tipo da internação Diagnóstico Peso Subcategorias e detalhes do diagnóstico (trauma/sepse/sdra) ECG, se disponível Tomografia, se realizada Anormalidade na tomografia, se pertinente Escore APACHE II Dados do episódio de ressuscitação por fluido Tempo dos episódios de ressuscitação Indicações Detalhes da prescrição Necessidade de terapia de reposição renal Necessidade de ventilação mecânica Necessidade de ventilação não invasiva ECMO, se realizada Pressão intracraniana, se pertinente

9 Infusão de agente vasoconstritor ou inotrópico Frequência cardíaca Pressão arterial média Pressão arterial sistólica e diastólica Pressão venosa central, se disponível Pressão de artéria pulmonar ocluída, se disponível Resultados de exames (creatinina, bilirrubina, plaquetas, excesso ou déficit de base, lactato, albumina sérica, RNI, TTPA) Tipo e volume de cristaloide Tipo e volume de coloide Entrada e saída de fluido, balanço hídrico 4 Plano de análise estatística 4.1 Tamanho e força da amostra Dada a característica do estudo, de fundo descritivo, o cálculo amostral não é fundamental. Procurar-se-a incluir o maior número possível de UTIs. 4.2 Análise de dados Como os objetivos do estudo são basicamente descritivos, tanto do ponto de vista de tipo de fluido como dos custos associados entende-se que a forma principal de expressão dos resultados será descritiva, em número e percentual ou medidas de tendência central e sua variância, conforme distribuição. 5 Gerenciamento de dados Dados descaracterizados serão lançados por cada centro participante em um CRF eletrônico (ecrf) usando o REDCap, um sistema seguro de captura de dados on-line a ser disponibilizado pelo centro coordenador via web. Cada centro acessará o sistema por meio de uma conta individual protegida por senha, e só terá acesso aos dados específicos daquele centro.

10 Todos os dados enviados ao centro coordenador serão descaracterizados. As folhas de cadastro com detalhes da identificação permanecerão confidenciais e serão armazenadas com segurança nos centros participantes para permitir consultas aos dados, se necessário. As folhas de cadastro ou quaisquer outras informações de identificação não serão enviadas. Todos os dados coletados pelo estudo serão guardados por no mínimo 7 anos, ou por um período diferente mediante solicitação de órgãos regulatórios. A UNIFESP será o guardião dos dados, e todos os dados eletrônicos serão armazenados em bancos de dados protegidos por senha. 5.1 Garantia de qualidade dos dados Os dados incluídos por cada centro serão protegidos por senha, e a possibilidade de acessá-los ou alterálos antes do bloqueio do banco de dados será restrita àquele centro e à equipe que gerencia os dados no centro coordenador. Após a conclusão da coleta inicial de dados, os dados ausentes e os valores não plausíveis serão identificados usando critérios objetivos e predeterminados, e as dúvidas serão solucionadas por meio de comunicação direta com os centros, caso seja necessário. Esse processo de limpeza de dados será supervisionado pelo comitê de gestão do estudo. O tratamento de dados anexos ou ausentes será de acordo com o plano de análise estatística. 6 Financiamento O estudo será financiado pelo Instituto Paulista de Anestesiologia, ligado a Disciplina de Anestesiologia, Dor e Terapia Intensiva da UNIFESP, conforme orçamento anexo Item Valor Construção do banco de dados 1.500,00 Manutenção do banco de dados 750,00 Material de consumo (papel) 100,00 Análise estatística dos dados 1500,00 Total 3850,00 7 Cronograma do Projeto

11 Cronogramas previstos: Data Marco do Projeto Agosto de 2014 Submissão ao CEP Setembro de 2014 Aprovação do CEP coordenador, inicio recrutamento de centros Outubro de 2014 Finalização do recrutamento 10 de Dezembro de 2014 Coleta de dados Fevereiro de 2015 Fechamento do banco de dados após solução de todas as pendencias Março de 2015 Análise dos dados e envio para publicação 8 Centros participantes 8.1 Elegibilidade do centro O centro deve ter pessoal disponível para a coleta e o lançamento dos dados no site do estudo. Se o investigador julgar necessário, a aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa deve ser obtida em cada centro antes do início da coleta dos dados. 8.2 Investigadores principais Um Investigador Principal (PI) será nomeado para cada centro participante e será responsável pela condução do estudo e pela aprovação do comitê de ética naquele centro, se pertinente. Os comunicados do centro e os documentos do estudo serão enviados aos PIs dos hospitais e a qualquer funcionário da pesquisa nomeado associado ao centro. 9 Aspectos éticos

12 O estudo será conduzido em conformidade com as resoluções nacionais e internacionais como descritas na Resolução n 466, de 12 de dezembro de 2012 e complementares do CNS/MS, na Declaração de Helsinque e todas as suas revisões e alterações e no Documento de Las Américas. Todas as boas práticas clínicas serão respeitadas durante o planejamento, condução e publicação do estudo. É um estudo observacional, sem risco associado onde serão apenas registrados alguns elementos de prática rotineira de terapia intensiva. Não há intervenções no estudo, e o gerenciamento do paciente não será de forma alguma influenciado. Além de sua natureza observacional, esse estudo tem como principal objetivo a avaliação da frequência de reposição com diferentes fluidos. Assim, para evitar viés na amostragem, é de fundamental importância que todos os pacientes elegíveis nas UTIs participantes sejam incluídos. Nesse sentido, a eventual necessidade de se obter termo de consentimento dos pacientes impediria a realização do mesmo, pois o eventual não consentimento alteraria o resultado do estudo. Não há riscos à saúde do paciente e nenhum desconforto. Como os dados serão coletados de registros médicos nos centros participantes, os procedimentos serão aplicados de forma a proteger a privacidade do paciente. Informações que identifiquem pacientes serão mantidas em confidencialidade em cada centro e serão armazenadas com segurança. Isso permitirá que as consultas aos dados sejam feitas, o que é essencial para garantir a integridade dos mesmos, mas essas informações não serão enviadas ao centro coordenador. Os dados descaracterizados enviados ao centro coordenador serão armazenados com segurança em arquivos trancados ou em arquivos eletrônicos protegidos por senha. Os dados de pacientes serão combinados e não serão apresentados de forma que permita a identificação do mesmo. As UTIs participantes são envolvidas voluntariamente, e há o consentimento implícito das unidades participantes, indicado pela concordância em participar do processo. O centro coordenador do estudo, DUNIFESP será responsável por enviar o protocolo para o Comitê de Ética de Pesquisa, conforme exigido pelas autoridades brasileiras. Uma vez que a aprovação é obtida no centro coordenador, os PIs de cada centro ficarão responsáveis por obter a aprovação de sua instituição, onde for necessário. 10 Política de publicação Os pesquisadores envolvidos assumem o compromisso de divulgar os dados aqui obtidos quaisquer sejam os resultados. Os resultados principais serão apresentados em congressos da especialidade. Em seguida, os dados serão usados para publicação em revista brasileira, em principio, a Revista Brasileira de Terapia Intensiva. Os pesquisadores responsáveis serão os autores da(s) publicação(ões) geradas dentro dos objetivos aqui especificados. Todos os centros participantes serão citados nas publicações derivadas do estudo. Caso seja

13 permitido pela revista em que os artigos serão submetidos, um investigador principal de cada centro será listado como colaborador entre os autores de forma que seu nome possa ser encontrado nas bases de dados, como por exemplo, no Medline, com status de autoria e não apenas como participante do estudo. Os dados podem também servir de apoio a requerimentos de pesquisa internacionais, visto que estudos semelhantes estão sendo conduzidos em vários locais do mundo. Nessa eventualidade, todos os dados serão descaracterizados. Nesse caso, todos os investigadores participantes serão listados sob o identificador do estudo e listados no apêndice. O banco de dados aqui obtido estará a disposição de todos os participantes para outras eventuais análises. Qualquer dessas análises deverá ser previamente aprovada pelo grupo de pesquisadores original. Os mesmos poderão ser co-autores dessas publicações caso preencham os critérios internacionais habituais para coautoria. 11 Referências 1. Rechner IJ, Lipmaon J. The cost of caring for patients in a tertiary referral Australian Intensive Care Unit. Anaesth Intensive Care. 2005;33(4): Corke C, de Leeuw E, Lo S, George C. Predicting future intensive care demand in Australia. Crit Care Resusc. 2009;11: Finfer S, Liu B, Taylor C, et al. Resuscitation fluid use in critically ill adults: an international cross-sectional study in 391 intensive care units. Crit Care. 2010;14:R Perner A, Haase N, Guttormsen AB, et al. Hydroxyethyl Starch 130/0.42 versus Ringer's Acetate in Severe Sepsis. N Engl J Med. 2012;367(2): Myburgh J, Finfer S, Bellomo R, et al. Hydroxyethyl Starch or Saline for Fluid Resuscitation in Intensive Care. N Engl J Med SAFE Study Investigators. Saline or albumin for fluid resuscitation in patients with traumatic brain injury. N Engl J Med. 2007;357: Brunkhorst FM, Engel C, Bloos F, et al. Intensive insulin therapy and pentastarch resuscitation in severe sepsis. N Engl J Med. 2008;358: The SAFE Study Investigators. Impact of albumin compared to saline on organ function and mortality of patients with severe sepsis. Intensive Care Medicine. 2011;37: Maitland K, Kiguli S, Opoka RO, et al. Mortality after Fluid Bolus in African Children with Severe Infection. New England Journal of Medicine. 2011;364(26): Zarychanski R, Abou-Setta A, Turgeon A, et al. Association of hydroxyethyl starch administration with mortality and acute kidney injury in critically ill patients requiring volume resuscitation: a systematic review and meta-analysis. JAMA.

14 2013;309(7): Perel P, Roberts I, Ker K. Colloids versus crystalloids for fluid resuscitation in critically ill patients (Review). Cochrane Database of Systematic Reviews. 2013(2). 12. Haase N, Perner A, Inkeri Hennings L, et al. Hydroxyethyl starch 130/ versus crystalloid or albumin in patients with sepsis: systematic review with meta-analysis and trial sequential analysis. BMJ. 2013; Gattas D, Dan A, Myburgh J, et al. Fluid resuscitation with 6% hydroxyethyl starch (130/0.4) and 130/0.42) in acutely ill patients: systematic review of effects on mortality and treatment with renal replacment therapy. Intensive Care Med Patel A, Waheed U, Brett S. Randomised trials of 6% tetrastarch (hydroxyethyl starch 130/0.4 or 0.42) for severe sepsis reporting mortality:systematic review and meta-analysis. Intensive Care Med. 2013;39(5): Cochrane Injuries Group Albumin Reviewers. Human albumin administration in critically ill patients: systematic review of randomised controlled trials. BMJ. 1998;317: SAFE Study Investigators. A comparison of albumin and saline for fluid resuscitation in the intensive care unit N Engl J Med. 2004;350: Miletin M, Stewart T, Norton P. Influences on physicians' choices of intravenous colloids. Intensive Care Med. 2002;28: Schortgen F, Deye n, Brochard L, CRYCO Study Group. Preferred plasma volume expanders for critically ill patients: results of an international survey. Intensive Care Med. 2004;30: The FLUID study Investigators. Preference for colloid use in Scandinavian intensive care units. Acta Anaesthesiol Scand. 2008; CHEST Management Committee. The Crystalloid versus Hydroxyethyl Starch Trial: protocol for a multi-centre randomised controlled trial of fluid resuscitation with 6% hydroxyethel starch (130/0.4) compared to 0.9% sodium chloride (saline) in intensive care patients on mortality. Intensive Care Med. 2010;37: Bunn F, Trivedi D, Ashraf S. Colloid solutions for fluid resuscitation. Cochrane Database of Systematic Reviews 2011(3). 22. Perel P, Roberts I. Colloids versus crystalloids for fluid resuscitation in critically ill patients. Cochrane Database of Systematic Reviews 2011(3). 23. Dart A, Mutter T, Ruth C, Taback S. Hydroxyethyl starch (HES) versus other fluid therapies: effects on kidney function. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2010(1). 24. Annane D, Siami S, Jaber S, et al. Effects of fluid resuscitation with colloids vs crystalloids on mortality in critically ill patients presenting with hypovolemic shock: the CRISTAL randomized trial. JAMA. 2013;310(17): Donner A, klar N. Design and Analysis of Cluster Randomization Trials in Health Research. London Arnold