O metabolismo do ferro implicações em patologia

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1 BIOQUÍMICA II Ensino teórico - 1º ano Mestrado Integrado em Medicina 2010/2011 4ª aula teórica O metabolismo do ferro implicações em patologia 28-Fev-2011 ( )

2 Objectivos - Descrever os processos de captação, transporte e armazenamento do ferro no organismo humano - Analisar as patologias relacionadas com o ferro (défice ou excesso)

3 Porque precisamos de ferro? Generation of energy, DNA synthesisand oxygen carriage are iron-dependent in the majority of organisms, from bacteria to humans. During infection pathogens must acquire iron from their host in order to grow and spread. Alterations in iron transport during infections are well characterized (e.g. many infections lead to anaemia).

4 Captação de ferro para a corrente sanguínea

5 Captação do ferro através do enterócito e ligação à transferrina O ferro férrico (Fe 3+ ) da dieta é reduzido a Fe 2+ (pela ferri-redutase) e a sua entrada para o enterócito ocorre através de uma proteína transportadora de catiões divalentes, DMT-1; A exportação do ferro para o plasma é controlada pela ferroportina; O ferro é oxidado antes de se ligar à transferrina no plasma; (ceruloplasmina) O heme é absorvido após ligação ao seu receptor HCP-1. (Hofbrand, 2006)

6 Circulação do ferro no organismo humano Iron is conserved and recycled for use in hemeand nonhemeenzymes. About 1 to 2 mg of iron are losteach day to sloughing of skin and mucosal cells of the gastrointestinal and genitouretal tracts. Iron loss is balanced by iron absorption from the gastrointestinal tract. Only a small fraction of the 4 grams of body iron circulate as part of transferrinat any given time. Body iron is most prominently represented in hemoglobin and in ferritin.

7 Metabolismo do ferro e eritropoiése Ciclo diário do ferro: A absorção do ferro normalmente é suficiente para compensar a perda de ferro. Grande parte do ferro do nosso organismo está presente na hemoglobina (em circulação nos GV) e é reutilizado para a síntese de hemoglobina após degenerescência dos GV. O ferro é transferido dos macrófagos para a transferrina plasmática e para os eritroblastos da medula óssea. A linha a tracejado indica eritropoiése ineficaz. (Hofbrand, 2006)

8 Metabolismo do ferro marrow ~20 mg ~20 mg ( g) ~20 mg Macrophages ( g) ~20 mg ~1 mg

9 Papel da transferrina e ferritina

10 Destruição dos Glóbulos Vermelhos Formação de Bilirrubina

11 Deficiências na eliminação de bilirrubina - Icterícia: Anemia hemolítica Icterícia pós-hepática: acolia fecal; urina escura - BRB-DG (hidrossolúvel) é eliminada pela urina.

12 Anemia por défice de ferro O défice de ferro éuma das causas mais frequentes de anemia. GV morrem o ferro regressa àmedula óssea para ser reutilizado na formação de novos GV. Nos adultos, o défice de ferro deve-se essencialmente a hemorragia; nos bebés e crianças, a principal causa éuma dieta pobre em ferro. A hemorragia menstrual pode causar défice de ferro em mulheres durante o período pré-menopáusico. Nas mulheres (pós-menopausa) e nos homens, o défice de ferro pode indicar uma perda de sangue pelo aparelho gastrointestinal. O ferro contidona dieta não compensa a sua perda devido a hemorragia crónica (o corpo tem uma reserva pequena de ferro), pelo que o ferro perdido deve ser reconstituído com suplementos. Na alimentação, a carne éa melhor fonte de ferro. As fibras vegetais, osfatos, farelo e antiácidos diminuem a absorção do ferro (ligam-se a este). A vitamina C pode aumentar a absorção do ferro e permite a sua redução (Fe 3+ Fe 2+ ).

13 Hemocromatose Doença do metabolismo do ferro caracterizada pela acumulação de ferro nos tecidos e orgãos, devido ao aumento da absorção intestinal de ferro. Os depósitos de ferro causam lesão tecidual e alteração da função do fígado, pâncreas, coração, articulações e hipófise, conduzindo a pele bronzeada, fígado volumoso, diabetes mellitus.

14 HFEfor High Iron Fe Proteína HFE(proteína hemocromatose humana) e hemocromatose hereditária Função da HFE: Regula a absorção de ferro através da regulação da interação do receptor da transferrina com a transferrina. A mutação na HFE causa hemocromatose hereditária doença autosómica recessiva Mutação mais comum: C282Y Prevalência (Portugal): 2-3 /1000 indivíduos (> incidência no norte do país). Mutação no gene da HFE produção e acumulação da HFE com estrutura incorrecta. Quando não diagnosticada e tratada, a doença pode levar a cirrose hepática, diabetes, impotência, problemas cardíacos e cancro do fígado.

15 Cérebro de um doente de Alzheimer marcado para a proteína HFE Zecca et al., Nat.Rev. Neurosci., 2004 Brain tissue from a patient with Alzheimer's disease was immunostained for the haemochromatosis (HFE) protein. In this micrograph from the superior temporal gyrus, a number of immunoreactive astrocytes are visible. These cells appear brown in the micrograph, and the cell bodies and short branching processes are visible. Some of the astrocytes (for example, that indicated by the large arrow) are associated with blood vessels. In addition to the astrocytes, a number of dystrophic neurons (for example, that indicated by the small arrow) can also be seen in the microscopic field.

16 Degenerescência neuronal pode resultar do transporte de ferro pela BHE, libertação pela ferritina e produção de radicais livres O ferro étransportado através da BHE pelo transportador de metais divalentes, DMT1 (divalent metal transporter) Neurotoxinas (e.g. cainato, 6-OHdopamina, MPTP) induzem acumulação de ferro através do aumento da captação de ferro pelo DMT1 ou libertação pela ferritina, induzindo a morte neuronal localmente. Zecca et al., Nat.Rev. Neurosci., 2004

17 Ataxia de Friedreich's Di Prospero & Fischbeck, Nat. Rev. Genet, 2005 Mutações (expansão trinucleótido GAA) no gene da frataxina expressão proteína frataxina. A frataxina parece exercer papel relevante na/o: (A)Transporte de ferro para a mitocôndria; (B)Formação de interacções Fe-S (C)Protecção contra radicais livres (por aumento actividade SOD). Terapias incluem: (1)Promover a transcrição da frataxina; (2)Quelatação selectiva do ferro mitocondrial; (3)Promover a formação de ATP para compensar a falta de proteínas com centros Fe-S (CRM); e (4)Neutralização de radicais livres.

18 Algumas questões 1. Como éque o ferro étransportado no plasma e armazenado nas células? R: O ferro étransportado pela transferrina, sofre endocitose através da ligação aos receptores para a transferrina e é armazenado ligado à ferritina. 2. Qual a diferença entre ferro plasmático e capacidade de ligação do ferro? R: O ferro plasmático indica a quantidade de ferro transportado pela transferrina (circulante), enquanto a capacidade de ligação de ferro indica a quantidade total de transferrina disponível.

19 BIOQUÍMICA II Ensino teórico - 1º ano Mestrado Integrado em Medicina 2010/2011 5ª aula teórica Doenças associadas ao metabolismo dos aminoácidos 7-Mar-2011 ( )

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