EfEitos do licopeno na saúde

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1 EfEitos do licopeno na saúde cardiovascular Michelle Trindade Renata B. Martucci resumo As doenças cardiovasculares são a principal causa de morte em países ocidentais. A morbidade e mortalidade cardiovascular podem diminuir através da redução dos níveis de inflamação crônica e estresse oxidativo, que é parte importante da etiopatogenia das doenças crônicas, como as doenças cardiovasculares. Dessa forma, dietas ricas em frutas e verduras têm sido associadas à menor incidência dessas doenças e esse efeito se dá, em parte, ao consumo de alimentos ricos em antioxidantes. Os carotenóides são conhecidos compostos lipossolúveis, que possuem atividade antioxidante, além de outros mecanismos que contribuem para seus efeitos benéficos. A recomendação dietética atual para aumentar o consumo de frutas e vegetais ricos em antioxidantes tem gerado interesse no papel do licopeno na prevenção de doenças. Alguns pesquisadores têm estudado os efeitos do licopeno na proteção contra as doenças cardiovasculares. Até o momento, os estudos com a suplementação de licopeno isoladamente ainda são controversos e não há uma comprovação científica para que possa ser utilizado no tratamento de dislipidemias e diminuição da pressão arterial. Mais estudos são importantes para definir a dosagem a ser suplementada para a prevenção e tratamento dessas doenças, porém enquanto não há evidências científicas para a utilização da suplementação de licopeno, é importante incentivar a ingestão de tomate e produtos caseiros à base de tomate e outros vegetais fontes de licopeno, além de estimular a ingestão de três porções de frutas e hortaliças por dia. PALAVRAS-CHAVE: Doença cardiovascular, Carotenóides, Licopeno, Antioxidantes. introdução As doenças cardiovasculares são a principal causa de morte em países ocidentais. Embora a mortalidade cardiovascular tenha diminuído nas últimas décadas, em muitos países estas doenças ainda representam 40% da mortalidade total 1. A aterosclerose e suas complicações podem ter como consequências cardiopatia isquêmica crônica, infarto agudo do miocárdio, acidente vascular encefálico, encefalopatia isquêmica, aneurismas de aorta, entre outras complicações 2. Algumas condições predisponentes para Ano 10, Julho / Setembro de

2 a aterosclerose como dislipidemia, hipertensão arterial, diabetes e tabagismo estão associadas à disfunção endotelial, o que provavelmente explica, em parte, porque essas condições são fatores de risco e promovem o desenvolvimento, progressão e complicações da aterosclerose 3. A ênfase, até agora, tem sido dada na relação entre os níveis de colesterol plasmático e o risco de doença cardiovascular. Mais recentemente, o estresse oxidativo induzido pelas espécies reativas de oxigênio também tem sido considerado parte importante na etiologia dessa doença. Acredita-se que a oxidação de LDL tenha um papel na patogênese da aterosclerose e doença cardiovascular. De acordo com essa hipótese, macrófagos dentro da parede do vaso arterial fagocitam a LDL oxidada e iniciam o processo da formação da placa. O aumento de espécies reativas de oxigênio inativam a produção de óxido nítrico, o qual acelera o fenômeno patológico chamado disfunção endotelial. Alteração na função endotelial é um passo inicial na patogênese da aterosclerose 4. A vasodilatação endotélio-dependente deficiente reflete importantes alterações da função endotelial 3, já que quando há a presença de alguns fatores de risco, ocorre a lesão endotelial, fazendo com que haja a perda da ação protetora do endotélio, causando aumento na propensão para vasoconstricção, inflamação e proliferação na parede do vaso 5. A morbidade e mortalidade cardiovascular podem diminuir através da redução dos níveis de inflamação crônica e estresse oxidativo, que é parte importante da etiologia das doenças crônicas, como as doenças cardiovasculares 6. Dessa forma, dietas ricas em frutas e verduras têm sido associadas à menor incidência dessas doenças e esse efeito se dá, em parte, ao consumo de alimentos ricos em antioxidantes 7. Os carotenoides são conhecidos compostos lipossolúveis, encontrados principalmente em frutas e legumes 6. Vários efeitos biológicos têm sido atribuídos aos carotenoides. Um possível mecanismo de ação dos carotenoides é através de sua atividade antioxidante, mas outros mecanismos podem também contribuir para seus efeitos benéficos 1. A recomendação dietética atual para aumentar o consumo de frutas e vegetais ricos em antioxidantes tem gerado interesse no papel do licopeno na prevenção de doenças; entretanto, os mecanismos não são claramente entendidos8. Alguns pesquisadores têm estudado os efeitos do licopeno na proteção contra as doenças cardiovasculares. Alguns estudos prospectivos mostraram a associação entre os níveis plasmáticos de licopeno e um menor risco de doença cardiovascular 9,10, rigidez arterial 11, velocidade de onda de pulso 12, marcadores de estresse oxidativo, inflamação e disfunção endotelial 13. Dessa forma, o objetivo desse trabalho é descrever os efeitos do licopeno na saúde cardiovascular. características do licopeno Os carotenoides presentes na dieta humana são, principalmente, derivados de plantas e são encontrados em raízes, folhas, brotos, sementes, frutos e flores 1, e são considerados responsáveis pelos efeitos protetores à saúde das frutas e verduras 14. Mais de 600 compostos carotenoides responsáveis pelas cores naturais amarela, laranja e vermelha das frutas e vegetais foram caracterizados; 50 destes são consumidos na dieta humana. Aproximadamente 12 carotenoides consumidos pela dieta são encontrados em concentrações mensuráveis no sangue e nos tecidos humanos. Os carotenoides mais comuns são o licopeno, luteína, betacaroteno, alfa-caroteno, alfa-criptoxantina e zeaxantina 1. Segundo a resolução RDC nº 2/2002 (Anvisa, 2002), os carotenoides são considerados substâncias bioativas. Ainda não existem recomendações, mas sugere-se 5 a 6 mg/dia de carotenoides totais, o que equivale de 4 a 6 porções de frutas e vegetais por dia 15. Na sua estrutura química, os carotenoides possuem muitas ligações duplas conjugadas, o que confere a eles um importante potencial antioxidante. O licopeno é o antioxidante mais potente entre os carotenoides no plasma 6. O licopeno é um pigmento natural sinteti- 68 Revista do Hospital Universitário Pedro Ernesto, UERJ

3 zado por plantas e micro-organismos, mas não por animais; é um isômero acíclico do betacaroteno 8 e, embora seja semelhante em estrutura ao mesmo, o licopeno não possui atividade pró-vitamina A 16. É um hidrocarboneto altamente insaturado, contendo 11 ligações conjugadas e duas ligações não conjugadas. Como um polieno, o licopeno sofre isomerização cis-trans induzida pela luz, energia térmica e reações químicas 8. A configuração trans é a forma habitual encontrada em alimentos 16 e é a forma mais estável termodinamicamente 8. No plasma humano, o licopeno está presente como uma mistura isomérica, com 50% na forma de cis isômeros 8, porém as funções exatas e as atividades relacionadas aos isômeros são desconhecidas. Entretanto há alguma indicação de que as reações de isomeração podem estar presentes no corpo. Altas concentrações de isômeros cis também foram observados no plasma humano e tecidos da próstata, sugerindo que isomerases teciduais podem estar envolvidas na isomerização do licopeno in vivo da forma all trans para a forma cis 16. O licopeno é o carotenoide mais predominante no plasma em humanos (entre 21 e 43% dos carotenoides totais) e possui meia-vida de dois a três dias. Os níveis no plasma são afetados por vários fatores biológicos e estilo de vida. Não há diferença significativa entre os níveis plasmáticos em homens e mulheres, porém acredita-se que os níveis plasmáticos de licopeno em mulheres possam ser afetados pelas fases do ciclo menstrual 17. Pouco se sabe sobre o metabolismo do licopeno in vivo. Devido à sua natureza lipofílica, o licopeno é encontrado nas frações de lipoproteínas de baixa e muito baixa densidade no plasma. O licopeno também pode ser encontrado na glândula adrenal, fígado e próstata, onde é o carotenoide mais predominante 8. Essa distribuição específica do licopeno em alguns tecidos sugere que certos carotenoides podem exercer um efeito tecido-específico. Os mecanismos bioquímicos exatos para a alta concentração em determinados sítios não estão claros, mas acredita-se que esses tecidos possuam um grande número de receptores de lipoproteínas, já que o licopeno é transportado pelas mesmas 17. Os carotenoides detectados em diferentes tecidos humanos são de origem dietética. O licopeno, assim como os outros carotenoides, é incorporado em micelas de lipídeos dietéticos e absorvido pela mucosa intestinal por difusão passiva. É incorporado em quilomícrons e lançado no sistema linfático para o transporte até o fígado. Seu transporte é feito pelas lipoproteínas no plasma para serem distribuídos pelos diferentes órgãos 18. Em humanos, a absorção de licopeno está em uma faixa de 10 a 30%, com um remanescente que é excretado. Alguns fatores biológicos e de estilo de vida influenciam a absorção do mesmo: a idade, gênero, estado hormonal, massa e composição corporal, níveis lipídicos no sangue, tabagismo, consumo de álcool e a presença de outros carotenoides nos alimentos 14. distribuição E BiodisponiBilidadE do licopeno O licopeno está presente em um grupo limitado de frutas e vegetais, em contraste com outros carotenoides 17. Frutas e vegetais vermelhos, como tomate, melancia e goiaba, contêm licopeno. Os produtos do tomate, como suco, catchup e molho de tomate são boas fontes alimentares de licopeno 18, o que faz do licopeno o carotenoide predominante na circulação na dieta ocidental 19. O licopeno é o carotenoide mais abundante no tomate, pois compreende aproximadamente 80 a 90% dos pigmentos presentes. A quantidade do licopeno nos tomates frescos pode variar dependendo da espécie, a maturação e as condições ambientais nas frutas maduras. Normalmente, os tomates contêm cerca de 3 a 5mg de licopeno por 100g de material cru 14. As variedades vermelhas do tomate contêm uma quantidade de licopeno maior do que as variedades amarelas. Além disso, a concentração de licopeno em tomates é maior no verão e menor no inverno e pode variar de acordo com Ano 10, Julho / Setembro de

4 as técnicas de fertilização e tempo de colheita 14. Além da dieta, a ingestão de carotenoides pode ser avaliada através da medida de biomarcadores de ingestão de carotenoides. Como o tecido adiposo é o local de armazenamento importante para carotenoides no corpo humano, as concentrações de carotenoides no tecido adiposo são, supostamente, o melhor marcador do consumo em longo prazo de carotenoides do que as concentrações no plasma 1. A biodisponibilidade do licopeno parece ser melhor nos produtos à base de tomate do que a matéria-prima. O processamento do tomate, a presença de lipídios na dieta e a isomeração da conformação trans para cis parecem aumentar a sua biodisponibilidade, assim como a presença de outros carotenoides 8. licopeno E saúde cardiovascular O modo de ação do licopeno tem sido atribuído aos seus efeitos na saúde cardiovascular 19, além da ação benéfica em relação à sua proteção contra o câncer de próstata 6. O alto consumo de licopeno tem sido associado a uma diminuição do risco de doença cardiovascular, incluindo aterosclerose e infarto do miocárdio 9,20,21. Essas observações têm gerado interesse científico no licopeno como um potencial agente dietético preventivo para doença cardiovascular. A etiologia da doença cardiovascular está relacionada com o estresse oxidativo, processo inflamatório, disfunção endotelial e subsequente remodelamento vascular. Muito se tem falado sobre o papel que o licopeno possui na diminuição do estresse oxidativo, em particular na prevenção da oxidação da LDL colesterol 22. Partículas oxidadas de LDL disparam uma série de eventos que conduzem a processos inflamatórios, formação de células espumosas, estrias gordurosas e placa, lesões ateroscleróticas e ruptura de placa 8. Além disso, partículas de LDL oxidadas prejudicam a função endotelial pela inibição da liberação de óxido nítrico, um importante relaxante dos vasos sanguíneos e isso influencia a pressão arterial 22. Como o licopeno é transportado principalmente nas lipoproteínas de baixa densidade, acredita-se que haja a proteção contra a oxidação do LDL 16. O licopeno pode ter efeito inibindo a síntese de colesterol, que pode melhorar a degradação do LDL. Alguns, mas não todos os estudos com intervenção dietética envolvendo alimentos contendo licopeno ou a suplementação de licopeno, têm mostrado potencial na melhora em curto prazo na oxidação do LDL 23,24. Além de suas propriedades antioxidantes, o licopeno parece reduzir os níveis de colesterol através da supressão da síntese de colesterol, aumento da degradação da LDL e inibição da enzima hidroximetilglutaril coenzima A (HMGCoA) redutase 22. Palozza e colaboradores estudaram os efeitos da suplementação de licopeno na formação de células espumosas in vivo e mostraram que o licopeno é capaz de prevenir a aterosclerose, atenuando a formação de células espumosas, por mecanismos que envolvem a inibição da HMGCoA redutase e o efluxo de colesterol em macrófagos 25. Uma meta-análise realizada por Ried e colaboradores 22 sugere que o licopeno em doses 25mg/dia é efetivo na redução de LDL em até 10% em pacientes com níveis de colesterol levemente aumentados, e que esse efeito na redução dos níveis de colesterol é dose-dependente. Outro potencial mecanismo protetor inclui a inibição da síntese de colesterol e o aumento da degradação do LDL 26. O licopeno é altamente lipofílico e é mais comumente localizado dentro das membranas celulares e outros componentes lipídicos, e quando intacto, com suas 11 duplas ligações conjugadas, também elimina os radicais peroxilas em membranas celulares 27. É capaz de atuar, também, na redução da formação de células espumosas por indução com LDL modificada in vitro 23. Devaraj e colaboradores 28 analisaram o potencial antioxidante da suplementação do licopeno (com dosagens de 6,5; 15 e 30mg/ dia) durante um período de oito semanas, com um período de wash-out de duas semanas em homens e mulheres saudáveis com idade igual ou superior a 40 anos. Nenhuma das doses de 70 Revista do Hospital Universitário Pedro Ernesto, UERJ

5 licopeno teve efeito nas taxas de LDL oxidada, marcadores de peroxidação lipídica e isoprostanos urinários; entretanto, a dosagem de 30mg/ dia de licopeno diminuiu o dano no DNA em linfócitos quando comparado com o basal. Similarmente, outro estudo com suplementação de 12mg/dia de licopeno durante 56 dias em mulheres pós-menopausadas e saudáveis mostrou que o licopeno foi capaz de diminuir o dano ao DNA de linfócitos, mas não foi capaz de prevenir o dano ao DNA induzido por peróxidos de hidrogênio 29. Além da sua ação na oxidação da LDL, o licopeno também pode atuar como um antioxidante podendo deter espécies reativas de oxigênio e reduzir o estresse oxidativo e o perigo de oxidação dos componentes celulares 8. O estresse oxidativo é provocado pela alta produção de espécies reativas de oxigênio que causam dano oxidativo em importantes biomoléculas como os lipídios, oxidando os ácidos graxos insaturados, proteínas, aminoácidos e DNA, o que provoca danos em sua estrutura que se acumulam nas células e aumentam o risco para uma enfermidade crônica. As espécies reativas de oxigênio são produzidas endogenamente como produto do processo metabólico normal ou de fatores da vida diária como a dieta, fumaça de cigarro e o exercício 14. Enquanto o dano oxidativo de lipídios, proteínas e DNA está implicado no desenvolvimento das enfermidades crônicas, tais como as cardiovasculares, o licopeno atua como potente antioxidante que pode reduzir o risco de diminuir esses acontecimentos 14. Para ser um antioxidante efetivo, os carotenoides devem estar presentes em concentrações suficientes e no local específico onde as espécies reativas de oxigênio são geradas 27. Acredita-se que a alta ingestão de licopeno (e alimentos-fonte de licopeno) esteja associada a uma diminuição no risco de aterosclerose e doenças cardiovasculares, além dos seus efeitos antioxidantes e na diminuição da oxidação da LDL, por seu efeito na função imune, possivelmente por causa de sua habilidade de modular o ambiente celular redox, as interações célula a célula e/ou regular fatores de transcrição anti-inflamatórios, como o receptor ativado por proliferadores de peroxissomas γ (PPARγ). Além disso, pode provocar a inibição de citocinas inflamatórias e moléculas de adesão celular, através da inibição da ativação do NF-κB, como mostra o estudo de Palozza e colaboradores 30. Estudos mostram que o licopeno, enquanto ligante de PPAR γ, pode reduzir a liberação de citocinas inflamatórias dos macrófagos e tecido adiposo, resultando em efeito antiaterogênico 15. conclusão Até o momento, os estudos com a suplementação de licopeno isoladamente ainda são controversos e não há uma comprovação científica para que possa ser utilizado no tratamento de dislipidemias e diminuição da pressão arterial. Mais estudos são importantes para definir a dosagem a ser suplementada para a prevenção e tratamento dessas doenças, porém enquanto não há evidências científicas para a utilização da suplementação de licopeno, é importante incentivar a ingestão de tomate e produtos caseiros à base de tomate e outros vegetais fontes de licopeno, além de incentivar a ingestão de três porções de frutas e hortaliças por dia. referências et al et al Ano 10, Julho / Setembro de

6 et al et al et al et al et al et al et al et al et al et al et al et al et al 72 Revista do Hospital Universitário Pedro Ernesto, UERJ

7 abstract Cardiovascular diseases are the leading cause of death in Western countries. The cardiovascular morbidity and mortality can decrease by reducing levels of chronic inflammation and oxidative stress, which is an important part of the etiology of chronic diseases such as cardiovascular disease. Thus, diets rich in fruits and vegetables have been associated with lower incidence of these diseases and this effect occurs, in part, to the consumption of foods rich in antioxidants. Carotenoids are fat soluble compounds known, which have antioxidant activity, and other mechanisms that contribute to its beneficial effects. The current dietary recommendation to increase consumption of fruits and vegetables rich in antioxidants has generated interest in the role of lycopene in disease prevention. Some researchers have studied the effects of lycopene in protecting against cardiovascular disease. To date, studies with lycopene supplementation alone are still controversial and there is no scientific evidence that can be used to treat dyslipidemia and to decrease blood pressure. More studies are important for defining the dosage to be supplemented for the prevention and treatment of these diseases, but while there is no scientific evidence for the use of lycopene supplementation, it is important to encourage the intake of tomato and homemade products from tomatoes and other vegetables sources of lycopene, and stimulate the intake of three servings of fruits and vegetables per day. KEY WORDS: Cardiovascular disease, Carotenoids, Lycopene, Antioxidants. Ano 10, Julho / Setembro de

8 TITULAçãO DOS AUTORES Editorial Antonio Felipe Sanjuliani Professor Adjunto e Coordenador da Disciplina de Fisiopatologia Clínica e Experimental. CLINEX/ UERJ Mario F. Neves Professor Adjunto de Clinica Médica da Universidade do Estado do Rio de Janeiro Wille Oigman Professor Titular de Clínica Médica da UERJ artigo 1: inflamação como mecanismo patogênico na hipertensão arterial Daniel A.B. Kasal Médico cardiologista, doutor em Ciências, Universidade do Estado do Rio de Janeiro Mario F. Neves artigo 2: Eixo reninaangiotensina-aldosterona: BasEs fisiológicas E fisiopatológicas Antonio Felipe Sanjuliani Márcia Regina Simas Gonçalves Torres Nuricionista, Mestrado e Doutorado em Fisiopatologia Clínica e Experimental CLINEX/ UERJ Lívia Nogueira de Paula Nutricionista, Mestrado e Doutoranda, Disciplina de Fisiopatologia Clínica e Experimental CLINEX/UERJ Fabiana Braunstein Bassan Médica, Mestranda, Disciplina de Fisiopatologia Clínica e Experimental CLINEX/UERJ Rua Ramon de Castilla 25/102. Ano 10, Julho / Setembro de

9 artigo 3: contribuição do Estudo da microcirculação à fisiopatologia da hipertensão arterial Sergio Emanuel Kaiser Professor Assistente da Disciplina de Fisiopatologia Clínica e Experimental CLINEX-UERJ artigo 4: EfEitos do magnésio sobre a Estrutura E função vascular Ana Rosa Cunha Professora do Instituto de Nutrição da UERJ, Mestre em Bianca Umbelino Aluna de Iniciação Científica da UERJ Margarida L. Correia Aluna de Iniciação Científica da UERJ Mario F. Neves artigo 5: ingestão de cálcio E fatores de risco cardiometabólico: onde Estamos? Márcia R.S.G. Torres Nutricionista - Mestrado e Doutorado em Fisiopatologia Clínica e Experimental. CLINEX/ UERJ Rua Araguaia, 71 - bloco 2 / apto 303 Rio de Janeiro - RJ. CEP: Telefones: (21) , marciarsimas@gmail.com artigo 6: chocolate E os BEnEfícios cardiovasculares Jenifer D El-Rei Nutricionista da Clínica de Hipertensão Arterial e Doenças Metabólicas Associadas (CHAMA) Dep. Clínica Médica, UERJ jeniferdelrei@gmail.com.br Fernanda Medeiros Professora Adjunto do Departamento de Nutrição Aplicada, UERJ artigo 7: BEnEfícios do chá verde sobre a hipertensão arterial, dano cardiovascular E disfunção EndotElial Lívia P. Nogueira Nutricionista Mestre e Doutoranda em Fisiopatologia Clínica e Experimental. CLINEX/UERJ. Rua Aroazes 870, bl 2 /apto 508 Rio de Janeiro - RJ. CEP: Telefones (21) liviapnogueira@gmail.com Márcia R.S.G. Torres Nutricionista - Mestrado e Doutorado em Fisiopatologia Clínica e Experimental. CLINEX/ UERJ Antonio F. Sanjuliani Antonio F. Sanjuliani 10 Revista do Hospital Universitário Pedro Ernesto, UERJ

10 artigo 8: EfEitos do licopeno na saúde cardiovascular Michelle Trindade Nutricionista da Clínica de Hipertensão Arterial e Doenças Metabólicas Associadas (CHAMA) Dep. Clínica Médica, UERJ michelle.trindade@yahoo.com.br Renata B. Martucci Professora Adjunto do Instituto de Nutrição - UERJ artigo 9: recentes Evidências sobre os ácidos graxos poli-insaturados da família ÔmEga-3 na doença cardiovascular Marcela A. Casanova Nutricionista da Clínica de Hipertensão Arterial e Doenças Metabólicas Associadas (CHAMA) Dep. Clínica Médica, UERJ cela.abreu@gmail.com Fernanda Medeiros Professora Adjunto do Departamento de Nutrição Aplicada, Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro artigo 10: inibidores diretos da renina no tratamento da hipertensão arterial sistêmica Ronaldo A. O. C. Gismondi Médico do Hospital Antônio Pedro - UFF Doutorando na Pós-graduação em Ciências Médicas - UERJ ronaldogismondi@gmail.com Wille Oigman artigo 11: hipertensão arterial E disfunção Erétil Valter Javaroni Médico Urologista, Mestre em Urologia UERJ Doutor em Ciências Médicas UERJ ronaldogismondi@gmail.com Wille Oigman Mario F. Neves Ano 10, Julho / Setembro de