Diretrizes DIRETRIZES BRASILEIRAS PARA O MANEJO DA DPOC (ADAPTAÇÃO PARA O BRASIL DO CONSENSO LATINO-AMERICANO DE DPOC)

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1 Diretrizes DIRETRIZES BRASILEIRAS PARA O MANEJO DA DPOC (ADAPTAÇÃO PARA O BRASIL DO CONSENSO LATINO-AMERICANO DE DPOC) Coordenadores: Roberto Stirbulov e Jose Roberto Jardim Autores do Documento Original: María Montes de Oca, María Victorina López Varela. Agustín Acuña, Eduardo Schiavi. María Alejandra Rey. José Roberto Jardim, Alejandro Casas, Antonio Tokumoto, Carlos A. Torres Duque, Alejandra Ramírez- Venegas. Gabriel García. Roberto Stirbulov. Aquiles Camelier. Sánchez. Miguel Bergna. Mark Cohen. Santiago Guzmán. Efraín INTRODUÇÃO A Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC) é um problema importante de Saúde Pública por sua elevada prevalência e morbimortalidade, além de ser frequentemente subdiagnosticada e inadequadamente conduzida. Em 2004, a SBPT publicou sua primeira edição de um Consenso, com recomendações para abordagem e manejo de pacientes com DPOC. A seção de tratamento broncodilatador do documento foi atualizado em 2006 e em 2014 foram publicadas as orientações específicas para a exacerbação na DPOC. O presente documento incorpora métodos que permitem catalogá-lo como uma Diretriz de Prática Clínica (GPC). Para tanto, foram introduzidas perguntas sob o formato PICO (Paciente, Intervenção, Comparação, Outcome/Desfecho), que tem por objetivo esclarecer controvérsias. Para cada pergunta se designa um grau de evidência para determinar a recomendação. Aspectos específicos abordados nesta Diretrizestão relacionados com o impacto sanitário do subdiagnóstico, abordagem diferenciada para as mulheres, simplificação dos critérios de gravidade e análise detalhada do tratamento.

2 Esta GPC deve ser atualizada a cada três anos. Está dirigida a pneumologistas, generalistas e a todo o pessoal de saúde pública que toma decisões relacionadas aos pacientes com DPOC (fisioterapeutas respiratórios, enfermeiros, administradores de saúde, entidades governamentais e privadas). Método de elaboração Inicialmente foi elaborado um manual de procedimentos ou diretriz metodológica, utilizando ferramentas provenientes de diferentes centros dedicados à elaboração, à disseminação e à implementação de GPCs Grupos de trabalho Para organizar os grupos de trabalho foram convocados associados com expertise na elaboração e/ou avaliação de Diretrizes. Os participantes foram alocados em cinco grupos: 1- INTRODUÇÃO E MÉTODOS DE ELABORAÇÃO; 2- DEFINIÇÃO, EPIDEMIOLOGIA, FATORES DE RISCO E PATOGENIA; 3- CURSO CLÍNICO, DIAGNÓSTICO, BUSCA DE CASOS E CLASSIFICAÇÃO DE GRAVIDADE; 4- TRATAMENTO DA DPOC ESTÁVEL; 5- DEFINIÇÃO, DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO DA EXACERBAÇÃO DA DPOC (E-DPOC) Cada sub-grupo elegeu um coordenador encarregado de estimular a tomada de decisões por consenso. Para tanto, foram realizadas três reuniões presenciais de treinamento e trabalho. Também, cada sub-grupo realizou sessões plenárias para elaboração das perguntas PICO e encaminhamento das estratégias de busca, seleção bibliográfica e recomendações. Estrutura da diretriz e formulação de perguntas clínicas Os grupos elaboraram perguntas de relevância clínica de acordo com a revisão e discussão de documentos nacionais e internacionais publicadas previamente. Foi utilizado o formato PICO (Paciente, Intervenção, Comparação, Outcome/Desfecho) para o desenvolvimento das questões. (1-5) Estratégia de busca A bibliografia foi selecionada através de busca ativa no Tripdatabase e PUBMED. O primeiro foi usado para hierarquizar as informações e responder às perguntas PICO; o PUBMED, com a ferramenta MeSh, foi empregado para a busca de controvérsias e completar a busca de respostas.

3 Foi dada prioridade a Diretrizes publicadas, evidências secundárias, ensaios clínicos e investigações primárias identificadas no Tripdatabase através do uso de palavras-chave. (6) Elegibilidade Para responder às perguntas PICO, foram priorizadas respostas com os mais altos níveis de evidências. Quando o material disponível não respondia completamente à questão, novas estratégias eram implementadas. Foi seguida a recomendação algorítmica, especialmente para as perguntas terapêuticas. Não foi estabelecido nenhum limite no número de publicações por idioma, tendo sido considerados o espanhol, português e inglês. A data de encerramento das buscas foi outubro de Análise crítica e formulação de recomendações Para a análise crítica das referências selecionadas foram usadas as recomendações e planilhas propostas pela rede CASPE ( Além disso, foram seguidas as diretrizes do grupo GRADE (Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation) para classificar a qualidade da evidência e avaliar a força das recomendações relativas às perguntas PICO. No processo de graduação da força das recomendações foram considerados os seguintes fatores: Comparação dos benefícios e riscos: foi considerado o risco basal da população a qual a recomendação era dirigida e o efeito tanto relativo quanto absoluto. Qualidade da evidência científica: antes de considerar uma recomendação foi necessário conhecer a segurança da estimativa do efeito observado. Se a qualidade da evidência não é alta, apesar de que a magnitude seja importante, deve-se diminuir a confiança e, portanto, a força da recomendação. Custos: são muito variáveis com o tempo, com as geografias e em função de outros diversos fatores. Revisão externa A Diretriz foi avaliada por cinco revisores externos com experiência em DPOC e a versão final da Diretriz foi revisada e aceita pelos autores de cada capítulo Perguntas PICO Existem outros fatores de risco inalados além da fumaça de tabaco relacionados com o surgimento da DPOC?

4 A DPOC em mulheres tem características epidemiológicas e clínicas diferentes? É justificada a busca ativa de casos da DPOC através de provas de função pulmonar (espirometria) em sintomáticos respiratórios e em pessoas sem sintomas respiratórios com fatores de risco? Quais índices multidimensionais foram validados para predizer mortalidade em DPOC? Os agentes muscarínicos de ação prolongada (LAMA) proporcionam maiores benefícios que os beta2 agonistas de ação prolongada (LABA) em pacientes com DPOC? A associação LABA+LAMA proporciona maiores benefícios do que a monoterapia com LABA ou LAMA em pacientes com DPOC? A terapia combinada (LABA/CI) proporciona maiores benefícios do que a monoterapia com LAMA em pacientes com DPOC? A combinação LABA/CI associada aotiotrópio (terapia tripla) proporciona maiores benefícios quando comparada com monoterapia com tiotrópio, combinação LABA/CI ou dupla terapia broncodilatadora (LABA+LAMA) em pacientes com DPOC? Está justificado o uso de imunizações e de produtos bacterianos em pacientes com DPOC? O uso profilático de antibióticos em pacientes com DPOC estável previne as exacerbações? Os antibióticos são efetivos em todas as exacerbações da DPOC? Os corticosteroides sistêmicos (via oral ou parenteral) são efetivos no tratamento das exacerbações da DPOC? Nesse documento, que corresponde à adaptação das Diretrizes Latinoamericanas para o Brasil, as citações de trabalhos publicados após Outubro de 2014 e que, portanto, não foram considerados nas respostas das perguntas PICO, foram referenciadas no próprio texto. DEFINIÇÃO, EPIDEMIOLOGIA, FATORES DE RISCO E PATOGÊNESE Pontos principais

5 A DPOC é uma doença frequente, prevenível e tratável, heterogênea em sua apresentação clínica e evolução, caracterizada por obstrução ao fluxo de ar, persistente e geralmente progressiva. A espirometria é essencial para confirmar o diagnóstico. O estudo epidemiológico PLATINO forneceu dados sobre a prevalência da DPOC no Brasil. É grande a prevalência de subdiagnóstico (64%) e também de erros de diagnóstico (64%) relacionados a vários fatores, principalmente à baixa utilização de espirometria (20%). Definição A DPOC é uma doença frequente, prevenível e tratável, heterogênea em sua apresentação clínica e evolução.é caracterizada pela limitação crônica e persistente ao fluxo de ar e geralmente progressiva, associada a uma reação inflamatória pulmonar causada principalmente pela exposição à fumaça de tabaco, exposição ocupacional e combustão de biomassa. O conceito da DPOC como doença inexoravelmente progressiva está mudando, pois o declínio da função pulmonar não acontece em todos os pacientes.(7-9) Para o diagnóstico da doença é essencial a realização da espirometria que permitirá confirmar a obstrução ao fluxo de ar através do resultado da relação entreo volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF1) e a capacidadevitalforçada (CVF)inferior a 0,70após o uso de broncodilatador inalatório(vef1/cvf<0,70 pós-bd). É uma doença heterogêneaem sua apresentaçãoe evolução, e pode ou nãoser acompanhada de sintomascomo dispneia, tosse e expectoração,exacerbações, manifestações extra-pulmonares e comorbidades.(1,2,10) Epidemiologia A DPOC é uma das principais causas de morbidade e mortalidade, com impacto sócio-econômico significativo e constitui um problema prioritário de saúde pública,sendoreconhecida como a terceira principal causa de morte no mundo.(11,12)

6 Tem sido postulado que dentre as doenças crônicas não transmissíveis, a DPOC é a única cuja morbi-mortalidade mantém aumento constante.(13,14) No entanto, estudos recentes indicam que as taxas de mortalidade têm aumentado a um ritmo mais lento ou até mesmo diminuindo, especialmente entre homens.(15-18) Dados de estudos epidemiológicos de diferentes regiões permitirem estimar a prevalência global da DPOC em 10%.(19-23) As estimativas mostram considerável variabilidade entre as regiões, sugerindo que fatores de risco podem afetar as populações de forma distinta. O estudo epidemiológico, Projeto Latinoamericano de Pesquisa em Obstrução Pulmonar (PLATINO), forneceu informações sobre a prevalência da DPOC na América Latina e no Brasil (Figura 1).(24) O PLATINOavaliou a prevalência da DPOC em indivíduos 40 anos, tendo sido realizado em cinco cidades da América Latina: Cidade do México (México), São Paulo (Brasil), Montevidéu (Uruguai), Santiago (Chile) e Caracas (Venezuela). Usando o critério de diagnóstico do VEF1/CVF<0,70 pós-bd, aprevalência da DPOC no Brasil foi de 15,8% (variando de 7,8% na Cidade do México até 19,7% em Montevidéu).(24,25) Usando o critério do limite inferior da normalidade (LIN) da razão VEF1 /CVF pós-bd,a prevalência da DPOC no Projeto PLATINO foi de 11,7%.(26) Na Região Metropolitana de São Paulo o subdiagnóstico foi de 87,5% (Nascimento OA, Camelier A, Rosa FW, Menezes AM, Pérez-Padilla R, Jardim JR; Latin American Project for the Investigation of Obstructive Lung Disease (PLATINO) Group. Chronic obstructive pulmonary disease is underdiagnosed and undertreated in São Paulo (Brazil): results of the PLATINO study. Braz J Med Biol Res Jul;40(7): ). Apenas 20% dos indivíduos pesquisados no PLATINO haviam sido submetidos a espirometria em algum momento de suas vidas.(27) Em outro estudo realizado com pessoas que procuravam unidades de saúde da região metropolitana de Goiânia (GO), entre aqueles com exposição ao tabagismo e/ou combustão de biomassa foi identificado DPOC em 31,5%; adicionalmente, 71,4% não sabiam do diagnóstico. (Queiroz MC, Moreira MA, Rabahi MF. Underdiagnosis of COPD at primary health care clinics in the city of Aparecida de Goiânia, Brazil.J Bras Pneumol Nov-Dec;38(6):692-9.)

7 Fatores de risco Pontos principais Os principais fatores de risco são o tabagismo, a exposição ocupacional e a combustão de biomassa. Tabagismo O principal fator de risco para a DPOC é o consumo de tabaco. De acordo com levantamento dovigitel em 2013 (Vigilância de Fatores de Risco e Proteção para Doenças Crônicas por Inquérito Telefônico), inquérito promovido pelo Ministério da Saúde do Brasil anualmente, a parcela da população brasileira fumante acima de 18 anos caiu 28 % nos últimos oito anos. A prevalência em 2015 foi de 10,5% de fumantes, enquanto em 2006 o índice era de 15,7%. A frequência permanece maior entre os homens (14,4%) do que em mulheres (8,6%). O percentual de fumantes passivos no domicílio passou de 12,7% em 2009 para 10,2% em 2015, e no local de trabalho passou de 12,1% para 9,8%%. (portalsaude.saude.gov.br/images/pdf/.../lancamento-vigitel ok.pdf) Sabe-se que o risco para a DPOC é dependente da carga tabagística. Pergunta: Há outros fatores de risco inalados que sejam diferentes ao da fumaça do cigarro relacionada com o desenvolvimento da DPOC? Resposta: Embora o consumo de tabaco seja o principal fator de risco para a DPOC, há um número significativo de casos que não podem ser atribuídos a essa exposição. Outros fatores de risco como a exposição à combustão de biomassa, poeiras ocupacionais, gases e poluição do ar têm sido associados à patogênese da doença. No entanto, o debate sobre a influência e importância desses fatores persiste. Seleção da busca bibliográfica Foram analisadas 158 referências (MeSh: 114; Tripdatabase: 44) sendo 18 delas selecionadas (2 revisões sistemáticas, 3 estudos diagnósticos, 3 estudos de caso-controle e 13 estudos de coorte)

8 Resumo da evidência Em cerca de 50% dos lares em todo o mundo e em 90% das áreas rurais,a combustão de biomassaé utilizada como a principal fonte de energia doméstica. Os resultados de uma meta-análise indicam que, em geral, as pessoas expostas à fumaça de biomassa tem 2,44 vezes mais chance (IC 95%: 1,9-3,33) de desenvolver DPOC em comparação com não expostos.(29) Esta exposição foi identificada como fator de risco para homens e mulheres.(30) Estudos latino-americanos confirmam esta relação, indicando que os sintomas respiratórios ocorrem a partir de exposição à fumaça de biomassa a partir de 100 horas/ano e limitaçãoao fluxo de ar a partir de 200 horas/ano, ou> 10 anos de exposição.(31) Estudo realizado em Goiânia demonstrou que mulheres com DPOC, não fumantes e que apresentavam história de exposição àfumaça de fogão a lenha apresentavam alterações na tomografia de tórax como espessamento das paredes brônquicas, bronquiectasias, perfusão em mosaico, bandas parenquimatosas, padrão de árvore em brotamento e atelectasias laminares; a extensão das alterações apresentavam associação positiva com tempo de exposição à fumaça. (Moreira MA, Barbosa MA, Queiroz MC, Teixeira KI, Torres PP, Santana Júnior PJ, Montadon Júnior ME, Jardim JR. Pulmonary changes on HRCT scans in nonsmoking females with COPD due to wood smoke exposure. J BrasPneumol Mar-Apr;39(2): ) Existem informações limitadas sobre a relação entre poluição do ar e o desenvolvimento da DPOC. Estudos existentes sugerem a associação entre a poluição ambiental e a perda da função pulmonar,(32,33) a redução dos sintomas com a diminuição da exposição às partículas ambientais(34) e entre o aumento de internações hospitalares com o aumento dos níveis de poluição.(35-38) Não existem dados suficientes para inferir uma relação causal entre a exposição ocupacional e o desenvolvimento da DPOC. Este risco tem sido demonstrado em mineradores de carvão,trabalhadores em escavações em rocha, produtores de concreto, trabalhadores do agronegócio e expostos a agentes químicos.(39-41) No entanto, não está claro o percentual de indivíduos expostos que desenvolvem a doença.

9 Tem sido sugerido que a exposição passiva ao tabaco esteja associada com risco aumentado da DPOC. Os resultados de um estudo transversal indicam que a exposição durante mais de 20 horas por semana aumentou em 1,18 vezes a possibilidade de risco da DPOC (IC 95%: 1,0-1,4).(42) Conclusões e recomendações Existem outros fatores de risco de substâncias inaladas para desenvolver DPOC diferentes da fumaça do tabaco, com várias evidências para sugerir a associação da DPOC com a exposição ocupacional e biomassa, com FORTE recomendação para explorar clínica e epidemiologicamente os fatores de risco diferentes ao tabaco. Histórico de tuberculose Dados dos estudos PLATINO mostram maior prevalência da DPOC em indivíduos com história de tuberculose em comparação com aqueles sem história anterior.(25,43) É desconhecido se a perda da função pulmonar relacionada à tuberculose é clinicamente semelhante à DPOC do fumante.(44) Fatores genéticos Deficiência da α-1-antitripsina A deficiência de α-1-antitripsina (AAT) é uma doença hereditária associada com baixos níveis da proteína AAT, o que leva a um desequilíbrio de proteaseantiprotease e maior risco de desenvolver DPOC. A prevalência dos genótipos de AAT anormais associados com deficiência grave de AAT é maior entre as populações de risco, tais como pessoas com DPOC, que é estimado em cerca de 1-2%.(45,46) No Brasil, estudo recente que avaliou a prevalência de deficiência de alfa 1 antitripsina (AAT) em pacientes com diagnóstico de DPOC mostrou deficiência intermediária a grave em 2,8% dos pacientes e deficiência grave (com fenótipo ZZ) em 0,8%. (Russo R e col. J Bras Pneumol. 2014;40:R1-R450 PE248) Outros fatores genéticos Outros fatores genéticos diferentes da deficiência da proteína AAT provavelmente influenciam na variação da função pulmonar especialmenteem pessoas não fumantes. Entretanto, os estudos atuais ainda não identificaram os fatores genéticos que aumentam o risco de desenvolver DPOC.(47)

10 Pergunta: A DPOC em mulheres tem características clínicas e epidemiológicas diferentes? Resposta: A prevalência da DPOC em mulheres está aumentando. Isto poderia ser explicado pelo aumento no consumo de tabaco e dificuldade em conseguir a abstinência entre as mulheres. Existem controvérsias sobre possíveis diferenças na expressão clínica da DPOC em mulheres referente ao impacto, características clínicas, progressão e mortalidade. Seleção da busca bibliográficas Foram selecionadas 26 referências (MeSh: 4;Tripdatabase:22), sendo que 9 foram analisadas (6 estudos de coorte, 3 estudos de caso- controle) Resumo da evidência Perante a mesma exposição à fumaça do tabaco, as mulheres são mais propensas a desenvolver DPOC em idade mais precoce, com maior comprometimento da função pulmonar.(48,49) Estudos na população geral e selecionada, mostram que as mulheres com gravidade de obstrução semelhante aos homens apresentam maior grau de dispneia, ansiedade e depressão, menos enfisema na radiologia, pior qualidade de vida e menor sobrevida.(50-56) Conclusões e recomendações As evidências indicam que existem diferenças na epidemiologia e expressão clínica da DPOC em mulheres. É importante considerar e identificar estas manifestações e desenvolver estratégias adequadas para seu controle, especialmente em casos de ansiedade e depressão. Patogenia Pontos principais A DPOC é uma doença inflamatória que afeta as vias aéreas, os alvéolos e acirculação pulmonar. A inflamação crônica provoca espessamento da parede brônquica com redução do tamanho e destruição alveolar com aumento dos espaços aéreos e perda da arquitetura brônquica. As consequências funcionais são a obstrução do fluxo de ar, colapso expiratório da árvore brônquica e perda da elasticidade pulmonar.

11 A obstrução da via aérea possuicomponentes irreversíveis e reversíveis, nos quais é possível a ação farmacológica. A DPOC é provavelmente o resultado da interação de múltiplos genes, alguns dos quais podem interagir com os fatores de risco ambientais, principalmente o tabagismo. A DPOC é uma doença inflamatória que afeta as vias aéreas em todas as suas dimensões, alvéolos e circulação pulmonar. O principal local de comprometimento são os brônquiosde diâmetro inferior a 2 mm e o componente elástico dos pulmões.(57) O danonestas estruturas é precocena evolução da doença e leva a todas as manifestações fisiológicas e clínicas no sistema respiratório.ao mesmo tempo, e por diferentes mecanismos, que causam manifestações sistêmicas, efeitos extra-pulmonares(58,59) são ativados. A Figura 2 mostra as inter-relações entre a inflamação e DPOC. Os mecanismos patogênicos mais bem estudados são causados pela fumaça do tabaco. As substâncias inaladas desencadeiam um processo inflamatório crônico persistente no tempo.(60) A obstrução das vias aéreas possui componentes reversíveis e irreversíveis. A inflamação danifica o epitélio respiratório, estimulando as fibras nervosas expostas (fibras sensoriais C, receptores de adaptação rápida) liberando neurocininas. Este mecanismo aumenta o estímulo do nervo aferente vagal e,como consequência,ocorre a resposta do nervo eferente com broncoconstrição pelo aumento do tônus broncomotor.(61) Este é o principal componente reversível da obstrução ao fluxo de ar e pode ser tratado farmacologicamente. Mecanismos dos reflexos vagais também aumentam a secreção de muco que contribui para a obstrução brônquica.(62) Tanto a resposta constritora do músculo liso, como a hipersecreção brônquica são reguladas pelo receptor muscarínico M3. A estimulação dos receptores muscarínicos atua sinergicamente com o fator de crescimento epitelial (EGF) na ativação de células muco secretoras. O mecanismo de secreção aumentado de acetilcolina pode intervir na hipertrofia e hiperplasia de células caliciformes e glândulas submucosas contribuindo

12 para o remodelamento das paredes brônquicas.(63) Estas mudanças estruturais são permanentes e difícilmente reversíveis. O resultado final da inflamação crônica é o espessamento da parede brônquica com a diminuição do calibre, destruição alveolar com aumento dos espaços aéreos e perda da arquitetura pulmonar. As consequências funcionais são a obstrução ao fluxo de ar, colapso expiratório da árvore brônquica e perda da elasticidade pulmonar. A inflamação é um mecanismo ativo e progressivo, com picos de aumento durante as exacerbações. A desativação deste mecanismo é mais difícil à medida que a doença progride e os danos estruturais(64) estejam estabelecidos. O efeito da cessação do tabagismo é mais eficaz nas fases iniciais da doença.(65-67) Pacientes com DPOC apresentam evidências de inflamação sistêmica, com aumento de citocinas no sangue (IL-8, IL-6, fator de necrose tumoral alfa, IL- 1β), quimiocinas (CXCL8), proteínas de fase aguda (proteína C-reactiva ), neutrófilos, monócitos e linfócitos.(59,68,69) Não está bem estabelecida a relação entre essas alterações com os efeitos extra-pulmonares. Embora haja clara evidência da contribuição genética para a patogênese da DPOC, poucos genes relacionados à doença foram identificados até recentemente. A maior parte dos estudos realizados até há poucos anos teve uma amostra muito pequena para detectar, com precisão adequada, genes que pudessem ser implicados de maneira significativa com a doença. A DPOC é provavelmente o resultado da interação de múltiplos genes, alguns dos quais podem interagir com os fatores de risco ambientais, principalmente o tabagismo. Na DPOC, o estudo mais importante dedicado a desvendar os aspectos genéticos relacionados à patogenia da doença é o COPDGene Study que encontra-se em andamento desde O estudo foi delineado para identificar os fatores genéticos na DPOC, para definir e caracterizar os fenótipos relacionados à doença e para acessar a associação existente entre estes dois componentes. (Reagan AR. Genetic Epidemiology of COPD (COPDGene) Study Design.COPD: J COPD 2010; 7:32-43 ) Do ponto de vista prático, o COPDGene está em andamento, com os seguintes objetivos:

13 1-Definir associações genéticas com os fenótipos da DPOC 2-Caracterizar os fenótipos da doença através da definição dos: a-aspectos fisiopatológicos b-fatores que controlam a expressão da doença c-fatores que influenciam a progressão da doença d-fatores que influenciam as respostas à terapia O risco atribuível à população com história familiar para DPOC foi de 18,6%. O estudo concluiu que história familiar da DPOC é um forte fator de risco para o surgimento da DPOC, independentemente de história familiar de tabagismo, história pessoal de tabagismo ou exposição à fumaça do cigarro durante a infância. (Hersch CH. Family history is a risk factor for COPD. Chest 2012; 2: ) O COPDGene, com sua grande população e foco nos aspectos clínicos, funcionais, radiológicos e genéticos propõe definir os subtipos da DPOC que podem refletir os efeitos de variantes genéticas específicas e, assim, esclarecer muitas dúvidas que ainda persistem com relação à patogenia da doença. Uma cuidadosa fenotipagem radiológica pode gerar biomarcadores de imagem e permitir a identificação precoce de grupos de alto risco. O diagnóstico precoce da doença, ainda assintomática, pode proporcionar estratégias de prevenção e tratamento para limitar a progressão da doença. As associações genéticas esperadas a partir dos estudos de varredura genética ampla na grande coorte do COPDGeneStudy podem revelar novas direções para definir a patogenia e os mecanismos da doença com o objetivo de prover oportunidades para a prevenção e o tratamento. ( CURSO CLÍNICO, DIAGNÓSTICO, BUSCA DE CASOS E ESTRATIFICAÇÃO DA GRAVIDADE Curso clínico Pontos principais O diagnóstico precoce da DPOC é importante porque permite alterar a exposição a fatores de risco e melhorar o prognóstico.

14 Um terço dos pacientes com DPOC são assintomáticos.(70-72) A dispneia e limitação ao exercício são os principais determinantes de incapacidade e redução da qualidade de vida dos pacientes.(73) A DPOC é uma doença heterogênea. Existe grande variação no declínio do VEF1 e frequência das exacerbações entre pacientes.(7,9,74-76) Fatores como a intensidade e continuidade da exposição ao tabaco, a frequência e a gravidade das exacerbações e a extensão do enfisema têm sido associados com o declínio acelerado da função pulmonar.(75-79) Os pacientes que param de fumar mais precocemente retardam a queda do VEF1 e o risco de óbito.(80) A heterogeneidade da DPOC permite identificar subgrupos de pacientes com diferentes características clínicas. Alguns autores têm proposto agrupar os fenótipos clínicos com desfechos relevantes, como a frequência e a gravidade das exacerbações, a progressão da doença, a resposta ao tratamento e a mortalidade. Os subgrupos clínicos mais estudados são: enfisemahiperinflação, bronquite crônica, exacerbador frequente e associação asma/dpoc.(8,75,76,79,81-90) A diferenciação nesses fenótipos clínicos além de descrever comportamento comum, pode levar a diferentes abordagens diagnósticas e terapêuticas, com melhor acurácia da avaliação clínica e do prognóstico. Porém, uma vez que esses fenótipos não foram consistentemente validados, este documento não propõe nenhuma categorização e tratamento de acordo com eles. Diagnóstico Pontos principais Todo indivíduo com 40 anos ou mais de idade e com história de exposição a fatores de risco para a DPOC (tabaco, biomassa, vapores ou poeira ocupacional), ainda que assintomático deve ser avaliado. Estudos em curso estão avaliando se detecção precoce deve começar aos 30 ou 35 anos de idade. Esses dados, entretanto, ainda carecem de validação. A presença de sinais ou sintomas clínicos sugere o diagnóstico da DPOC, mas a sua ausência quando há fator de risco evidente não exclui a doença. Para estabelecer o diagnóstico da DPOC é necessária a realização de espirometria, que haja a presença de obstrução ao fluxo de ar e que ela persista após a administração de broncodilatador (VEF1 / CVF<0,70 pós-bd).

15 Outras avaliações permitem afastar diagnósticos diferenciais, definir a gravidade da doença e estabelecer o prognóstico. Em qualquer adulto com 40 anos ou mais e história de exposição a fatores de risco (tabaco, biomassa, vapores ou poeira ocupacional), com ou sem sintomas respiratórios, deve-se considerar o diagnóstico da DPOC e solicitar espirometria. Nestes indivíduos a presença de obstrução ao fluxo de ar pósbroncodilatador confirma o diagnóstico da DPOC. A gravidade da obstrução combinada com o impacto da doença (dispneia e exacerbações) definem a gravidade da DPOC e o nível de atenção médica necessária. O processo de diagnóstico da DPOC inclui suspeita clínica, confirmação, avaliação da gravidade e prognóstico. Suspeita clinica A suspeita da DPOC deve ser feita quando há história de exposição a fatores de risco acompanhada ou não de sintomas respiratórios. Avaliação dos fatores de risco A avaliação dos fatores de risco deve ser realizada de rotina a investigação sobre exposição ao tabaco, combustíveis de biomassa, vapores e outros fumos e/ou poeiras de origem ocupacional. Os principais aspectos que devem ser definidos são: duração, intensidade e continuidade da exposição. A partir destes dados pode-se calcular o índice anos-maço (número médio de cigarros fumados por dia, dividido por vinte, e multiplicado pelo número de anos que o indivíduo fumou; também conhecido como índice maços/ano), o número de horas-ano de exposição à fumaça de lenha (número médio de horas cozinhando em fogão de lenha multiplicado pelo número de anos que cozinhou com lenha). Um indivíduo com idade de 40 anos ou mais e carga tabagística igual ou maior do que 10 anos-maço ou exposição à biomassa por mais de 200 horas-ano ou 10 anos tem risco elevado de desenvolver DPOC.(25) Apesar do tabagismo ser um importante fator causal da obstrução ao fluxo de ar, estima-se que somente 15% a 30% dos fumantes desenvolvam DPOC (Celli BR, MacNee W, Force AET. Standards for the diagnosis and treatment of patients with COPD: A summary of the ATS/ERS position paper. Eur Respir J 2004;23: ). Existe significativa variação dos efeitos do tabagismo e da queima de biomassa sobre cada indivíduo. Entender a DPOC como doença heterogênea de inúmeras facetas é um desafio real e torna-se fundamental a

16 compreensão que, apesar da clássica definição de ser uma doença presente clinicamente em indivíduos acima de 40 anos, isto não implica que a doença não possa ter sua origem na infância ou possuir outros mecanismos etiológicos envolvidos em sua gênese que não os do cigarro e ou exposição à fumaça de lenha.(postma DS, Bush A, van den Berge M. Risk factors and early origins of chronic obstructive pulmonary disease. Lancet 2015;385: ) Reconhecer todos os possíveis fatores de risco para o desenvolvimento da doença pulmonar obstrutiva crônica em diferentes estágios da vida (alterações genéticas, obstrução ao fluxo de ar, tabagismo antes e ou durante a gestação, história familiar de asma, hiperresponsividade brônquica, uso de antibióticos, prematuridade, infecções respiratórias na infância) exige amplo conhecimento dos mecanismos da doença e a investigação de todos os fatores envolvidos para correta caracterização dos fenótipos.(2) Síntomas: Cerca de 30% dos pacientes com DPOC são assintomáticos e podem passar vários anos entre o aparecimento de limitação ao fluxo de ar e o desenvolvimento de manifestações clínicas.(70-72) A dispneia, a tosse e a expectoração são os principais sintomas da DPOC. A dispneia de esforço é o sintoma mais frequente.(72,91,92) A percepção de dispneia é variável entre os indivíduos e, por este motivo, recomenda-se que sua avaliação seja padronizada com o uso da escala modificada do Medical Research Council (mmrc) (Tabela 1).(93-96) A associação entre o escore de dispneia e a gravidade da obstrução ao fluxo de ar é fraca visto que a dispneia é multifatorial,,dependendo não apenas da obstrução ao fluxo de ar, mas também de condicionamento, comorbidades e fatores psicoemocionais.(97-101) A tosse do paciente com DPOC é crônica, persistente ou episódica, geralmente predomina no período matutino e, frequentemente, é produtiva com expectoração mucosa.(102) O volume e a purulência da expectoração aumentam durante as exacerbações da doença.(91,103) Volume mais expressivo de expectoração sugere a presença de bronquiectasias.(104) Confirmação diagnóstica Espirometria após uso de broncodilatador. Para o diagnóstico da DPOC é imprescindível realizar espirometria para confirmar a presença de obstrução fixa ao fluxo de ar.

17 O parâmetro mais utilizado é a relação VEF1/CVF<0,70 após o uso de broncodilatador, conforme foi preconizado inicialmente pela GOLD. Este critério, de fácil aplicação, tem sido um parâmetro bastante utilizado para o diagnóstico da DPOC. Entretanto, pode estar associado à subdiagnóstico de obstrução das vias aéreas em jovens expostos a fatores de risco e à sobrediagnóstico em pessoas com idade acima de 65 anos sem exposição a fatores de risco. Por isso, existem critérios diagnósticos alternativos, e mais precisos, como o limite inferior da normalidade (LIN) da relação VEF1/CVF (<percentil 5) ou a relação VEF1/VEF6<0,70, ambos após broncodilatador (26,105), os quais deveriam preferencialmente ser utilizados. Apesar do conhecimento de que o uso da relação fixa VEF1/CVF<0,70 pode ser inadequada, ela tem sido utilizada em vários estudos epidemiológicos para que se possa comparar as prevalências de DPOC em distintas áreas.o VEF1, expresso como porcentagem do valor previsto, é a variável que define a gravidade da obstrução ao fluxo de ar (Tabela 2). Reversibilidade aguda aos broncodilatadores. Considera-se que há reversibilidade ao broncodilatador quando um dos seguintes parâmetros são alcançados15 a 20 minutos depois do uso de 400 mcg de beta agonista de curta ação.(72, 106): 1) aumento do VEF1 12% e 200 ml (GOLD 2015) 2) aumento do VEF1 e/ou CVF 12% e 200 ml (ATS e ERS 2005) 3) aumento do VEF1em 7% do previsto e/ou CVF 350 ml e/ou CV 400 ml e/ou CI 300 ml (SBPT). (Soares ALP, Pereira CAC, Rodrigues SC - Alterações espirométricas em doenças obstrutivas: afinal, o quanto é relevante? J Bras Pneumol. 2013;39(1):56-62) 4) aumento de 7% e 0,20 L para ambos, VEF1, e CVF e elevação de 0,30 L na capacidade inspiratória. Estima-se que, aproximadamente, um terço dos pacientes com DPOC apresentam reversibilidade ao exame de espirometria.(72, ) A taxa de reversibilidade depende da dose e da medicação utilizada na espirometria como broncodilatador. Acréscimo na broncodilatação pode ser obtido com a associação de 160 mcg de brometo de ipratrópio. A presença de reversibilidade aguda ao broncodilatador em teste de espirometria não permite discriminar asma da DPOC.

18 Diagnóstico diferencial Deve-se realizar diagnóstico diferencial com outras doenças respiratórias como asma, sequela de tuberculose, pneumoconiose, bronquiectasias, bronquiolite constrictiva ou obstrução de via aérea superior. O diagnóstico diferencial com asma pode ser difícil e é importante porque há diferenças no prognóstico e no manejo terapêutico. Geralmente, os sintomas de asma se iniciam mais precocemente (antes dos 40 anos), são episódicos e há predomínio de sibilos. Com frequência há sintomas alérgicos associados e antecedentes pessoais ou familiares de manifestações atópicas. Como são doenças prevalentes, não é raro que asma e DPOC coexistam.(83-85,110) Busca ativa e oportuna de casos A melhor forma de enfrentar o problema do subdiagnóstico, e também do diagnóstico tardio na DPOC, ainda é controversa. Pergunta: A realização de espirometria em pacientes sintomáticos e assintomáticos respiratórios, com fatores de risco pode ser justificada na busca ativa dos casos da DPOC? Justificativa: O subdiagnóstico da DPOC é um problema importante e conhecido.(25,27,70,111,112) O estudo PLATINO mostrou que os principais fatores associados com o subdiagnóstico são: menor idade, menor gravidade da obstrução e poucos sintomas respiratórios.(27) Estudos populacionais que utilizaram métodos de busca ativa em instituições de atenção primária à saúde mostram que um terço dos pacientes diagnosticados são assintomáticos, e mais da metade tem manifestações leves.(79-72,113) Outro fator importante observado é a existência de baixa percepção dos sintomas respiratórios na fase pré-clinica, que contribui para o subdiagnóstico da DPOC.(27,111,112) Nas etapas iniciais da DPOC as alterações dos valores na prova de função pulmonar são frequentemente a única evidência da doença.(111,114) Continua a ser tema de controvérsia a seleção da população e o momento de realizar a espirometria para reduzir o subdiagnóstico da DPOC. A busca ativa com a realização de espirometria em população geral e não selecionada (screening

19 ou rastreamento em massa) não mostra custo-efetividade favorável, uma vez que a detecção dos casos é baixa se a população de alto risco não é discriminada e não existem evidências sobre os benefícios do tratamento medicamentoso em pacientes assintomáticos.(3,64,115,116) Há controvérsias sobre o custo-efetividade da busca ativa da DPOC na população exposta a fatores de risco por meio da realização de espirometria, porque uma proporção significativa de indivíduos assintomáticos ou com formas leves da doença não se beneficiariam de intervenções medicamentosas.(3) No entanto, outros autores argumentam que o diagnóstico da DPOC, nesta fase, permitiria intervir nos fatores de risco e mudar o curso da doença.(64,67) A seleção da população em situação de risco pode ser feito por simples interrogatório ou utilizando questionários estruturados para identificar sintomas respiratórios crônicos e exposição a fatores de risco.(117) Referências selecionadas Foram selecionadas 90 referências (MeSH: 58 e TripDatabase: 32), sendo que 26 foram analisadas (um artigo de revisão e 25 estudos com delineamento transversal). Evidências atuais Todos os estudos analisados, fundamentalmente, avaliaram o desempenho das estratégias de detecção dos casos em termos de prevalência, proporção de novos casos e os custos da estratégia.(71,113, ) Nenhum estudo analisa o desempenho em termos do impacto sobre o curso natural da doença ou da morbimortalidade. Para discriminar a população maior de 40 anos com fator de risco e justificar o uso da espirometria, alguns estudos partem da história de exposição ao tabaco e outros partem dos sintomas respiratórios e, ou da combinação entre eles. Em todos os estudos, a aplicação de questionários, tanto para a população em geral (busca ativa) como para a população que procurou o serviço de saúde por qualquer causa (busca oportuna), permitiu selecionar a população com maior risco para DPOC e melhorar o rendimento diagnóstico da espirometria.(125,133) A discriminação do risco inicial pela presença de sintomas respiratórios crônicos apresentou desempenho inferior ao do histórico de exposição ao tabaco (10,8% vs. 36,3%).(135) Quando a

20 discriminação do risco inicial partiu da história de exposição, em particular ao tabaco, a proporção de casos foi superior à prevalência da DPOC na população geral.(130) A presença concomitante de sintomas em indivíduos expostos aumenta a probabilidade do diagnóstico da DPOC. Um estudo mostrou que a busca de casos da DPOC entre fumantes de clínica de cessação do tabagismo, com ou sem sintomas respiratórios, pode ter melhor desempenho do que entre os fumantes sintomáticos na população geral (13,3% vs. 10,1%).(137) Entretanto, como a população de programas de cessação do tabagismo tem geralmente maior exposição ao tabaco, este rendimento não pode ser extrapolado na busca de casos da DPOC para outras populações que procuram auxilio médico por qualquer motivo. O estudo CODE realizado na Argentina desenvolveu um questionário de resposta binária para identificar obstrução do fluxo de ar na população de fumantes com idade igual ou maior do que 50 anos, história de tabagismo de 30 anos-maço, homem, tosse crônica, expectoração crônica e dispnéia que apresenta a área sob a curva ROC ( receiver operating characteristic) de 0,75. Miguel A. Bergna, Gabriel R. García, Ramon Alchapar, Hector Altieri, Juan C. Figueroa Casas, Luis Larrateguy, Luis J. Nannini, Daniel Pascansky, Pedro Grabre, Gustavo Zabert and Marc Miravitlles. Development of a simple binary response questionnaire to identify airflow obstruction in a smoking population in Argentina. Eur Respir Rev 2015; 24: Recomendações e conclusões Recomenda-se a realização da espirometria para detecção de casos da DPOC na população igual ou acima de 40 anos de idade, exposta a fatores de risco como tabagismo ( 10 anos/maço), exposição à fumaça de lenha ( 200 horas/ano ou 10 anos) ou exposição a fatores ocupacionais, com ou sem sintomas respiratórios, tanto na população que não procura auxilio médico (busca ativa de casos) como na população que realiza consulta médica por qualquer motivo (busca oportuna de casos). Assim, existe evidência fraca e recomendação forte para a realização de espirometria na população exposta a fatores de risco com e sem sintomas respiratórios. Avaliação complementar

21 Uma vez confirmado o diagnóstico da DPOC recomenda-se as seguintes avaliações: Índice de massa corpórea (IMC=peso [kg]/altura [m]2). Na DPOC, valores inferiores a 25kg / m2 estão associados com pior prognóstico (ERS Task Force, Schols AM et al.a Nutritional assessment and therapy in COPD: a European Respiratory Society Statement. Eur Respir J 2014; 44: ) Gravidade, frequência das exacerbações e hospitalizações por DPOC no ano anterior.(74,140) Identificação de comorbidades (índice COTE). A explicação mais pormenorizada deste índice está na secção comorbidades (Tabela 3).(138,139,141) A gravidade da dispneia por meio da escala mmrc (Tabela 1). A oximetria de pulso (SpO2) em repouso e em ar ambiente serve como triagem para o diagnóstico de insuficiência respiratória crônica. A presença de dessaturação durante atividade (TC6M ou teste do degrau) está associada a alteração da relação ventilação-perfusão. Entretanto, seu uso para indicar suplementação de oxigênio ainda é controverso. Radiograma de tórax. Recomenda-se na avaliação inicial para excluir outras doenças como câncer de pulmão, tuberculose e doenças ocupacionais. Em casos da DPOC moderada e grave pode-se encontrar sinais de hiperinflação (retificação do diafragma, aumento de ar no espaço retrosternal, aumento do diâmetro vertical do tórax entre outros) e sinais de hipertensão pulmonar direita. Hemoglobina e hematócrito para excluir policitemia associada à hipoxemia. Dosagem de alfa1-antitripsina. Segundo a Organização Mundial de Saúde todos os pacientes com DPOC devem ter ao menos uma dosagem de alfa1-antitripsina Gasometria arterial. Recomenda-se na avaliação inicial de pacientes com obstrução grave ou muito grave (VEF1<50% do previsto), saturação em repouso<92% e naqueles com manifestações clínicas da hipoxemia (cianose, cor pulmonale e hipertensão pulmonar) para determinar a necessidade de oxigênio ambulatorial. Em estádios avançados a hipoxemia está freqentemente associada à hipercapnia, outro marcador de gravidade.

22 Teste de caminhada de seis minutos (TC6M). A distância percorrida em metros reflete a capacidade funcional dos pacientes.( ) Este teste é recomendado para avaliar a tolerância ao exercício, determinar o índice BODE, medir o efeito do treinamento em programas de reabilitação pulmonar e outras intervenções terapêuticas.( ) Capacidade de difusão de monóxido de carbono (DLCO). Diminuição da DLCO se correlaciona com a gravidade do enfisema medida por tomografia computadorizada com alta resolução (TCAR). A sua medição pode ser útil para o diagnóstico diferencial com asma. Alguns estudos têm mostrado que, ao contrário da DPOC relacionada ao tabagismo, a DLCO na DPOC por fumaça lenha é maior.(149,150) Este é o resultado de menor grau de enfisema e maior comprometimento das vias aéreas na doença relacionada a este fator de risco.(31, ) Tomografia de tórax de alta resolução (TCAR). A TCAR é útil para determinar os danos estruturais por DPOC, especialmente o grau de enfisema e presença de bronquiectasia.(152,153) O grau de enfisema tem sido associado com a gravidade, a progressão e o prognóstico da DPOC. No entanto, as implicações clínicas da tomografia ainda são limitadas e não é recomendada como exame de rotina em todos os pacientes diagnosticados. Eletrocardiograma e ecocardiograma. São indicados se existe suspeita clínica ou radiográfica de hipertensão pulmonar ou em casos em que a dispneia seja desproporcional à função pulmonar e exista evidência ou suspeita de doença cardiovascular. Índice BODE. Este índice foi desenvolvido para ser um modelo multidimensional de previsão de mortalidade na DPOC.(154) É um índice que utiliza variáveis não invasivas, de fácil obtenção, baixo custo e com poder prognóstico (dispnéia, VEF1, IMC e TC6M). Sua pontuação varia de 0 (melhor prognóstico) a 10 (pior prognóstico) (Tabela 4). Aumento de um ponto eleva a mortalidade por todas as causas e por causas respiratórias em 34% e 62%, respectivamente.(154) Estratificação da gravidade, comorbidade e avaliação prognóstica A Figura 1 ilustra a proposta de estratificação da gravidade combinada da DPOC com a avaliação de comorbidade e prognóstico. Uma abordagem sequencial é proposta em quatro etapas:

23 ETAPA 1 e 2 (estratificação da gravidade): impacto clínico, funcional e risco de exacerbações ou hospitalizações por exacerbações. ETAPA 3: Avaliação de comorbidades. ETAPA 4: Estabelecimento de prognóstico. Estadiamento da gravidade O estadiamento da gravidade é baseado na intensidade da dispneia, no grau de obstrução e na frequência de exacerbações ou hospitalizações associadas às exacerbações no ano anterior. Estas variáveis são de fácil medição e podem ser usadas em qualquer nível de atenção médica e representam diferentes dimensões da doença. Recomenda-se a Escala mmrc (Tabela 1) para avaliação da dispneia, considerando-se os graus 0 e 1 como leve, 2 como moderada, 3 como intensa e 4 como muito intensa. A gravidade da obstrução se determina com o VEF1% pós-bd (Tabela 2). O risco de exacerbação se avalia pela história de exacerbações ou hospitalizações no último ano ( 2 exacerbações ou 1 hospitalizacão por exacerbação como indicador de doença grave ou muito grave). Se há discrepância entre a intensidade das variáveis deve-se usar para definir a gravidade aquela com pontuação mais elevada. As áreas cinzas escuro na Figura 1 e na Tabela 5 mostram os critérios de avaliação por especialista. Comorbidades A DPOC associa-se a múltiplas doenças crônicas que podem agravar em seu prognóstico.( ) A prevalência de comorbidades na DPOC é variável, contudo os estudos mostram que elas são a regra e não a exceção nestes pacientes.( ) A maioria dos pacientes tem ao menos uma comorbidade. Pacientes com DPOC tem em média mais comorbidades do que os indivíduos sem DPOC.(161,162) Doenças cardiovasculares, diabetes, câncer de pulmão, osteoporose, artrite e transtornos psiquiátricos (ansiedade e depressão) são comuns nos pacientes com DPOC.(160, ) Em uma coorte de pacientes identificaram-se 12 comorbidades associadas com maior mortalidade na DPOC, elaborando-se com elas o índice COTE (COmorbidade e TEste). O câncer (em particular do pulmão, esôfago, pâncreas e mama), ansiedade, cirrose hepática, fibrilação atrial, diabetes,

24 fibrose pulmonar, insuficiência cardíaca, úlcera gastroduodenal e doença coronariana se associaram com maior mortalidade (Tabela 4).(141) Este índice pode ser utilizado para quantificar o impacto da comorbidade na DPOC e é uma forma de prevero risco de morte que complementa o prognóstico do índice BODE. Pontuação do índice 4 pontos aumenta em 2,2 vezes o risco de morte em todos os quartís do índice BODE.(141) Avaliação prognóstica O desenvolvimento do índice BODE(154) gerou a proposta de novos índices prognósticos na DPOC que utilizam diferentes variáveis. Pergunta: Quais os índices multidimensionais que tem sido validados para prever a mortalidade na DPOC? Justificativa Apesar do conhecimento que a deterioração da função pulmonar está relacionada com a morbimortalidade na DPOC, a natureza heterogênea da doença obriga a buscare validar marcadores prognósticos de caráter multidimensional.( ) Algumas variáveis como a gravidade da dispneia, idade, capacidade de exercício, IMC, exacerbações e qualidade de vida têm sido utilizadas individualmente como preditoras de mortalidade por todas as causas. Uma visão mais integral da DPOC deve envolver escalas multidimensionais que apóiem o clínico na tomada de decisões e na avaliação do prognóstico. Têm-se propostos vários índices para definir prognóstico na DPOC. Contudo, persiste a controvérsia sobre quais destes índices preveem com mais acurácia a mortalidade. Seleção da busca Foram obtidas 192 referências (MeSh: 192), sendo que 7 foram selecionadas para análise (1 revisão sistemática e 6 estudos de coorte). Resumo da evidência Uma revisão sistemática(176) descreve a capacidade de predizer mortalidade de oito índices: ADO (Age-idade, Dyspnea-dispneia, Obstructionobstrução),(171,177) BODE (Bodymass index-imc, Obstruction-obstrução Dyspnea-dispneia, Exercise-exercício),(154) HADO (Health-saúde, Activityatividade, Dyspnea-dispneia, Obstruction-obstrução),(178) DOREMI BOX (Dyspnea-dispneia, Obstruction-obstrução, Rate ofexacerbation-taxa de

25 exacerbação, Movement ExerciseIntolerance-intolerância ao movimento no exercício, Body Mass Index-IMC, Ox-bloodoxygendisturbances-alterações do oxigênio sanguíneo),(179) PILE (Predicted FEV1-VEF1 previsto, IL-6 e KneeExtensor Strength-fôrça do extensor do joelho),(180) ebode (BODEplusexacerbations-BODE mais exacerbações) e BODex (Bodymass index, ObstructionDyspnea, e Exacerbations-e exacerbações).(181) Outros índices avaliados em ensaios clínicos são o DOSE (Dyspnea-dispneia, Obstruction-obstrução, Smoking-tabagismo, Exacerbation-exacerbação),(182) mbode (VO2% esperado com ergômetro no lugar do teste da caminhada de 6 minutos,(183) mdose (DOSE modificado substitui exacerbações por um questionário de qualidade de vida),(183) i-bode (substitui o teste da caminhada de 6 minutos pelo teste shuttle),(184) e CART (ClassificationAndRegressionTree-algoritmo de classificação e regressão).(185) Em pacientes com DPOC, todos estes índices tem capacidade de prever mortalidade de forma similar ou superior ao VEF1. No estudo COCOMICS, ao se ajustar por idade, o índice BODE e suas variantes (ebode e BODEx) mostram uma discreta superioridade em relação aos demais.(186) Conclusões e recomendações A evidência mostra que os índices multidimensionais têm capacidade superior ao VEF1 isoladamente para prever mortalidade na DPOC. Assim, temos evidência ALTA e recomendação FORTE para utilizar qualquer índice como prognóstico, tendo em conta que nenhum deles demonstrou ser amplamente superior ao outro. Na prática clínica, se recomenda o uso daquele que melhor se adapte à capacidade de implementação de cada centro, preferivelmente o BODE ou suas variantes (ebode e BODEx).

26 Tabela 1 - Escala de dispneia do Medical Research Council modificada (mmrc). Pontuação Atividade 0 Dispneia a exercícios intensos. 1 Dispneia andando rápido no plano ou subindo aclives leves 2 Andar mais lentamente que pessoas da mesma idade devido à dispneia ou parar para respirar andando normalmente no plano. 3 Parar para respirar após caminhar uma quadra (90 a 120 metros) ou após poucos minutos no plano. 4 Não sair de casa devido à dispneia ou dispneico ao vestir-se.

27 Tabela 2 - Gravidade da obstrução (VEF1/CVF < 0,70 pós-bd). Gravidade VEF1 (% previsto) Leve > 80% Moderada 50-80% Grave 30 <50% Muito grave < 30%

28 Tabela 3 - Índice de comorbidade COTE Comorbidade Pontos Câncer de pulmão, esôfago, pâncreas ou de mama * 6 Ansiedade* 6 Outros tipos de câncer 2 Cirrose hepática 2 Fibrilação atrial / Palpitação 2 Diabetes com neuropatia 2 Fibrose pulmonar 2 Insuficiência cardíaca congestiva 1 Úlcera gástrica/duodenal 1 Doença coronariana 1 *Válido apenas na população feminina.

29 Tabela 4 - Índice BODE: variáveis e pontuação Variável / Pontos B Índice de massa corpórea (IMC) > O VEF1 (%) D Dispneia (mmrc) E Teste de caminhada de 6 minutos (m)

30 Tabela 5 - Critérios para encaminhamento ao pneumologista. Dúvida diagnóstica. DPOC grave ou muito grave. Presença de cor pulmonale. Avaliação de candidatos a programas de reabilitação pulmonar. Perda acelerada da função pulmonar (queda do VEF1> 50 ml/ano). Pacientes com exacerbações frequentes e/ou uso intensivo de recursos de saúde. Suspeita da DPOCemindivíduos jovens com perda de função pulmonar. Diagnóstico diferencial com outras doenças respiratórias crônicas. Sintomas desproporcionais à função pulmonar. Suspeita de hipoventilação crônica e outros transtornos do sono associados. Avaliação de incapacidade ocupacional. Candidatos a tratamento cirúrgico ou endoscópico (redução de volume pulmonar).

31 Figura 1 - Estratificação combinada da gravidade da DPOC.

32 DPOC ESTÁVEL E FARMACOTERAPIA O tratamento da DPOC deve ser individualizado de acordo com a gravidade e modificado conforme a resposta. Deve abranger as medidas gerais, de prevenção e farmacológicas. Medidas gerais e de prevenção Educação A transmissão de conceitos sobre a doença para os pacientes e seus familiares é parte do tratamento. Orientações quanto ao automanejo provavelmente reduzem a probabilidade de internações.(187) O conteúdo e a implementação dos programas de educação são heterogêneos. Os temas mais frequentes são: cessação de tabagismo, medicamentos, uso correto de dispositivos inalatórios, exercício, reconhecimento de exacerbações, estratégias para minimizar a dispneia e oestresse. O objetivo é que o paciente tenha o autocontrole de sua doença e adequada adesão ao tratamento. Desta forma, se podemevitar as exacerbações e identificar precocementeos sinais de alerta para avaliação e tratamento precoces.(187) Cessação de tabagismo A DPOC é uma doença prevenível; deixar de fumar é a intervenção mais custoefetiva para a sua prevenção. É também a mais eficaz para retardar a progressão da doença, aumentar a sobrevida e reduzir a morbidade. Uma proporção significativa de pacientes, mesmo com doença grave, continuam a fumar e requerem maior suporte farmacológico e não farmacológico para abandono do hábito.( ) Uma intervenção mínima, como a utilização de materiais de autoajudapode aumentar em 1% a taxa de cessação.(191,192) Aconselhamento superior a 3 minutos por médicos ou enfermeiros aumenta esta taxa para 2,5%.(193,194) O aconselhamento individual tem um efeito dose-resposta de acordo com o número e duração das sessões.(194) O cenário ideal é de quatro sessões de minutos durante os primeiros três meses, após o primeiro dia em que o paciente para de fumar.(194) A intervenção deve incluir uma explicação do porquêé necessário deixar de fumar, enfatizando que o tabagismo é uma doença crônica condicionada pela dependência à nicotina.

33 As fármacos mais eficazes, com um perfil de segurança adequado, em pacientes com dependência tabagística moderada incluem terapia de reposição de nicotina (TRN), bupropiona e vareniclina.(193,194) Bupropiona e TRN são igualmente eficazes.(193) A vareniclina é superior às formas individuais de TRN (adesivos, goma, tablete ou pastilha) e à bupropiona. No entanto, a combinação de dois TRN tem a mesma eficácia que a vareniclina.(194) Em pacientes com DPOC a terapiafarmacológica combinada com aconselhamento comportamental ou aconselhamento médico é mais bem sucedida do que se feito separadamente.(195) A Tabela 6 resume a dose, o modo de ação e os benefícios de medicamentos de primeira linha para a cessação do tabagismo. Exposição à fumaça de biomassa A exposição à fumaça de biomassa deve ser evitada com a utilização de exaustores ou cozinhando em ambientes ventilados. A cessação da exposição à fumaça de lenha tem um impacto favorável sobre os sintomas respiratórios e a perda de função pulmonar.(196) Vacinação Recomendações para o uso da vacina contra influenza e pneumococo são abordadas na seção exacerbações. Suporte nutricional Alterações nutricionais, tanto o baixo índice de massa corpórea como o sobrepeso ea obesidade são comuns em pacientes com DPOC.(197,198) A presença de IMC baixo (<20 kg/m2) está associada com aumento da mortalidade, enquanto que o sobrepeso ea obesidade parecem ter um efeito protetor.(173, ) Descata-se que, de acordo com as recomendações da Europen Respiratory Society, na DPOC, valores de IMC inferiores a 25kg / m2 estão associados com pior prognóstico.(ers Task Force, Schols AM et al.a Nutritional assessment and therapy in COPD: a European Respiratory Society Statement. Eur Respir J 2014; 44: ) Em pacientes com má nutrição, a utilização de suplementos nutricionais promove o ganho significativo de peso, melhora a força dos músculos respiratórios, a qualidade de vida, as taxas de massa gorda e massa magra, e a distância no teste da caminhada de 6 minutos.( ) Atividade física

34 Pacientes com DPOC têm atividade física diária menor que os indivíduos saudáveis da mesma idade ou que fumantes sem DPOC. A gravidade da doença não parece ser o principal determinante deste comportamento.( ) A medida objetiva da atividade física diária é um preditor independente de mortalidade por todas as causas e de hospitalizações por exacerbação grave.(212,213) A atividade física regular por,pelo menos, 30 minutos, três vezes por semana, reduz o risco de hospitalizações e mortalidade.(214) Farmacoterapia A farmacoterapia tem como objetivo principal a redução dos sintomas, da frequência e gravidade das exacerbações, e melhorar a qualidade de vida, a função pulmonar e a tolerância ao exercício. A escolha do tratamento depende da disponibilidade dos medicamentos, da gravidade da doença e da resposta clínica. A Tabela 7 mostra os tipos e as doses dosfármacos para o tratamento da DPOC. Broncodilatadores Os broncodilatadores são a pedra angular da terapia medicamentosa. De acordo com a duração do efeito são classificados como broncodilatadores de curta ou longa duração de ação e quanto ao mecanismo de ação, em antimuscarínicos e β2-agonistas. O tratamento regular com broncodilatadores de longa duração é mais eficaz e conveniente do que com os de curta duração de ação.( ) Broncodilatadores de curta duração de ação A duração do efeito de broncodilatadores de curta duração, tais como β2- agonistas (salbutamol, fenoterol e terbutalino) e antimuscarínicos (ipratrópio) é de 6-8 horas. Eles podem ser usados regularmente em caso de não disponibilidade dos de ação prolongada. O rápido início de ação permite a sua utilização como medicação de resgate, mesmo se o paciente usar regularmente broncodilatadores de ação prolongada. Esta recomendação não é baseada em evidências, por isso o uso de altas doses de β2-agonistas de curta duração de ação não pode ser recomendada. Broncodilatadores de longa duração de ação

35 Em pacientes sintomáticos é recomendado o uso regular de broncodilatadores de ação prolongada. Os β2-agonistas de ação prolongada (LABA pelo seu nome Inglês, long-acting β2-agonists) e os antimuscarínicos de ação prolongada (LAMA pelo seu nome Inglês, long-acting muscarinic antagonists) demonstraram benefícios na qualidade de vida, dispneia, exacerbações e função pulmonar, com um perfil de segurança adequado.(215, ) β2-agonistas de longa duração de ação (LABA) Estes fármacos estimulam os receptores β2-adrenérgicos e aumentam a concentração intracelular de AMP-c, o que promove o relaxamento dos músculos lisos das vias aéreas. Atualmente estão disponíveis LABA de 12 (salmeterol e formoterol) e 24 horas de ação (indacaterol, olodaterol, vilanterol). A sua eficácia é decorrente de sua longa meia-vida e à maior seletividade sobre os receptores β2.(233) Os LABA de administração em duas doses por dia (salmeterol e formoterol) têm demonstrado eficácia no médio e longo prazo sobre a qualidade de vida e reduçãodas exacerbações, incluindo as que requerem hospitalização, com um perfil de segurança adequado.(218,222,234) Foi demonstrado que o Indacaterol (LABA de 24 horas) melhora a dispneia, a função pulmonar, a qualidade de vida e a tolerância ao exercício.( ) A magnitude do benefício não diferiu entre as doses de 150mcg e 300mcg.(225) Novos LABA de 24 horas (olodaterol e vilanterol) já estão atualmente disponíveis. Os estudos mostram um perfil adequado de eficácia, segurança e tolerabilidade.( ) Antimuscarinicos de ação prolongada (LAMA) Estes fármacos induzem à broncodilatação por bloqueio dos receptores muscarínicos das vias aéreas. O tiotrópio tem uma meia-vida mais longa do que o ipratrópio, com ação mantida por mais de 24 horas.(239) Melhora a qualidade de vida, reduz o risco de exacerbações e das hospitalizações delas decorrentes.(228) O tiotrópio, na dose de 18mcg na forma de pó ou 5mcg na forma líquida, tem um perfil de segurança e de tolerância adequados.(215,228,229) Estudos de longo prazo confirmam a segurança do tiotrópio em suas duas formas de aplicação (HandiHaler e Respimat).(107,230) As informações sobre o perfil de segurança dos LAMA em pacientes com comorbidade cardiovascular

36 significativa eram limitadas..no entanto, o Estutdo Tiospir, com mais de 17 mil pacientes, comparando 18mcg na forma em pó com o dispositivo Handihaler e 5mcg e 2,5mcg na forma de névoa com o dispositivo Respimat, mostrou segurança cardiovascular comparável entre eles. Brometo de aclidínio é um novo LAMA, aprovado na Europa e nos Estados Unidos. Uma dose de 400 mcg, duas vezes ao dia tem mostrado benefícios na função pulmonar, dispneia e qualidade de vida, com perfil de ação de início rápido.(240,241) Os benefícios destes resultados são semelhantes aos obtidos com tiotrópio e glicopirrônio.(231,232) O glicopirrônio na forma de pó e dose de 50mcg está disponível e tem perfil de ação não inferior ao tiotrópio, porém com ação já aos cinco minutos, portanto mais rápido do que o tiotrópio. Novos LAMA de 24 horas de ação, como o umeclidínio, estão atualmente em desenvolvimento. Os primeiros estudos mostram um perfil adequado de eficácia, segurança e tolerabilidade.(237,238,242,243) Metilxantinas A teofilina é um inibidor não específico da fosfodiesterase (PDE), que aumenta o AMP-c intracelular, relaxando o músculo liso da via aérea. Tem um discreto efeito broncodilatador em concentrações plasmáticasrelativamente elevadas(10-20 mg/l).( ) O limiar entre o nível terapêutico e o de toxicidade é muito estreito, por isso seu uso é muito limitado. É recomendado monitorizar os níveis séricos de teofilina e usar níveis inferiores aos aceitos como broncodilatadores ( 10 mg/l), que demonstraram um efeito de inibição sobre a inflamação das vias aéreas com um melhor perfil de segurança.( ) Inibidor da fosfodiesterase-4: roflumilaste As PDEs são enzimas localizadas por todo o corpo, cuja função é a de hidrolisar o AMP-c. A ação deste segundo mensageiro,reconhecido pelos seus efeitos anti-inflamatórios em células pró-inflamatórias e imunocompetentes, pode ser incrementadapela inibição da fosfodiesterase. Esta ação provocaria um efeito anti-inflamatório.(251) A PDE4 é uma das 11 isoformas da enzima e poderia ser importante neste mecanismo. O roflumilaste, um inibidor específico da PDE4, é considerado um antiinflamatório de segunda linha de potencial utilidade em pacientes com DPOC. O fármaco melhora a função pulmonar e

37 reduz a probabilidade de exacerbações, com pouco impacto na qualidade de vida ou sobre os sintomas.(252) Alguns efeitos adversos gastrointestinais (diarreia, náuseas) e perda de peso são comuns. Os dados de segurança apresentados à FDA também levantaram preocupações sobre efeitos colaterais psiquiátricos.(252) Roflumilaste, na dose de 500 mg, por via oral, pode ser útil como terapia adjuvante para reduzir o número de exacerbações em pacientes com sintomas de bronquite crônica (tosse e expectoração broncodilatadores de longa ação. Ele tem ação em pacientes com DPOC em uso ou não de corticosteroide inalatório (ESTUDO REACT). Martinez FJ et. Effect of roflumilast on excacerbations in patients with severe chronic obstructive pulmonary disease uncontrolled by combination therapy (REACT): a multicentric randomized controlled trial. Lancet. 2015;385(9971): Corticosteroides inalados (CI) O efeito dos CI sobre a inflamação pulmonar e sistêmica em pacientes com DPOC tem sido motivo de controvérsia. O benefício terapêutico destes fármacos seria através da diminuição de citoquinas, proteína C reativa e de células inflamatórias. Diversos estudos avaliaram o uso dos CI isolados ou combinados com LABA na DPOC.( ) Os potenciais benefícios do CI na DPOC (diminuição da frequência das exacerbações e redução da deterioração da qualidade de vida), devem ser avaliados em relação aos efeitos adversos, como candidíase orofaríngea, disfonia e aumento do risco de pneumonia.(253,256) A monoterapia a longo prazo com CI não é recomendada em pacientes com DPOC porque é menos eficaz do que a monoterapia com LABA ou combinação LABA/CI e aumenta o risco de pneumonia.(257,258) O uso de corticosteroides sistêmicos em pacientes com DPOC é indicado apenas durante as exacerbações. Modalidades terapêuticas Broncodilatador em monoterapia (LABA ou LAMA) A monoterapia comum broncodilatadora, de preferência de ação prolongada,está indicada nos pacientes sintomáticos que necessitam de tratamento regular.

38 A seleção inicial do broncodilatador levará em conta a condição particular do paciente e a disponibilidade local. Pergunta: Os antimuscarínicos de longa duração de ação proporcionam pacientes com DPOC? Justificativa Os broncodilatadores de longa duração de ação são a base do tratamento da DPOC estável. Tanto os LAMA quanto os LABA demonstraram benefícios significativos em alguns desfechos, com um perfil de segurança adequado. Ao dispor dos dois fármacos, surge a questão se há diferenças em termos de eficácia e segurança entre eles. Seleção de busca Foram encontradas 142 referências (MeSh: 114; Tripdatabase: 28), sendoselecionadas 4 para análise (2 revisões sistemáticas e dois ensaios clínicos aleatorizados). Resumo da evidência Em termos de eficácia, duas revisões sistemáticas mostraram que a melhora na qualidade de vida, da intensidade da dispneia, das atividades de vida diária e da função pulmonar foi semelhante nas duas opções de tratamento.(219,220) No entanto, o tiotrópio foi superior aos LABA como um grupo (indacaterol, salmeterol ou formoterol) na reduçãodo número de exacerbações e hospitalizações relacionadas à DPOC, embora não tenham sido observadas diferenças significativas na frequência de hospitalizações em geral (por qualquer causa) e mortalidade.(219,220) Quanto à segurança, uma revisão sistemática da Cochrane de ensaios clínicos sugere ocorrência inferior de eventos adversos sérios e abandonos de tratamento com o uso de tiotrópio em comparação com os LABA.(219) Um ensaio clínico controlado comparou a eficácia e segurança do indacaterol e do tiotrópio em pacientes com DPOC grave, indicando que ambas as opções terapêuticas melhoram a função pulmonar com perfil de segurança semelhante.(221) O grupo tratado com tiotrópio teve maiores benefícios na prevenção de exacerbações.

39 No passado o aumento da mortalidade cardiovascular do tiotrópio administrado com o dispositivo Respimat foi tema de controvérsia. Uma revisão sistemática na qual foram incluídos dois estudos com tiotrópio Respimat relatou aumento do risco de mortalidade geral e cardiovascular no grupo em que foi administrado Respimat e redução de ambos desfechos com a terapia combinada salmeterol/fluticasona.(259) No entanto, o estudo de segurança TioSpir com mais de 17 mil pacientes, no qual o desfecho primário foi mortalidade, concluiu que a mortalidade global do tiotrópio com o dispositivo Respimat (nas doses de 5 mcg ou 2,5 mcg uma vez por dia) foi semelhante ao tiotrópio com o dispositivo HandiHaler (18 mcg na forma de pó).(230) Neste estudo foram excluídos pacientes com história de infarto do miocárdio nos últimos 6 meses, hospitalização prévia por insuficiência cardíaca classe III-IV, ou arritmia instável ou potencialmente fatal requerendo tratamento nos 12 meses anteriores, mas 10% dos pacientes eram cardiopatas e não houve diferença na mortalidade. Não foram encontrados estudos comparativos entre o indacaterol e os novos LAMA, como glicopirrôneo, aclidinío ou umeclidínio. Conclusões e recomendações As evidências indicam que os LAMA e os LABA são igualmente eficazes quanto à sua ação sobre a dispneia, função pulmonar e qualidade de vida. No, entanto, estudos de comparação com o tiotrópio mostraram ser ele mais eficaz do que os LABA para reduzir a frequência das exacerbações. O perfil de segurança entre as duas opções de tratamento é semelhante. Em relação ao desfecho avaliado Evidência ALTA e Recomendação FORTE pela semelhança dos broncodilatadores (LABA ou LAMA) em termos de melhora da dispneia, qualidade de vida e função pulmonar. Evidência ALTA e Recomendação FORTE para o uso de tiotrópio em relação aos LABA em pacientes com exacerbações frequentes. Terapia dupla: associação de dois broncodilatadores de longa duração ou de um LABA com um corticoide inalatório Associação de dois broncodilatadores de longa duração com diferentes modos de ação (LABA + LAMA)

40 Pergunta: A terapia combinada LABA + LAMA proporciona maiores benefícios do que LAMA ou LABA em monoterapia em pacientes com DPOC? Justificativa Diversos estudos avaliaram a eficácia e segurança da terapia broncodilatadora dupla (LABA + LAMA), em comparação com LAMA ou LABA em monoterapia. Em geral, considera-se que a adição de um segundo broncodilatador de longa duração com um mecanismo de ação diferente aumenta os benefícios sobre diferentes desfechos. Com base nessas premissas, surge a questão se há justificativa em acrescentar um segundo broncodilatador a pacientes que permanecem sintomáticos com broncodilatadoresem monoterapia (LAMA ou LABA). Seleção de busca Foram encontradas 174 referências (MeSh: 70; Tripdatabase: 104) e selecionadas 6 para análise (3 revisões sistemáticas e 3 ensaios clínicos aleatorizados). Resumo da evidência Em termos de eficácia uma revisão sistemática mostrou discreta melhora na qualidade de vida com a combinação de tiotrópio e LABA em comparação com monoterapia com tiotrópio em pacientes com DPOC moderada a grave.(260) Não foram observadas diferenças em outros desfechos (internações, mortalidade, função pulmonar, exacerbações e escores de sintomas). Nesta revisão não foram incluídos estudos que examinaram a eficácia comparativa da dupla broncodilatação em relação à monoterapia com LABA. É importante assinalar que o tempo de seguimento dos diferentes estudos incluídos nesta revisão foi inferior a um ano. Outra revisão sistemática em pacientes com DPOC moderada a muito grave, que incluiu estudos com duração inferior a seis meses, indicou maior benefício da broncodilatação dupla em relação à monoterapia (tiotrópio vs tiotrópio + LABA) na qualidade de vida, dispneia e função pulmonar, mas não na redução do risco de exacerbações.(261) A revisão sistemática realizada por Wang J. et al. em pacientes com DPOC moderada a grave mostra melhora na função pulmonar e sintomas com tiotrópio + formoterol em comparação ao tiotrópio isolado.(223) É importante

41 ressaltar que 7 dos 8 estudos nesta revisão incluíram pacientes em uso de CI, razão pela qual as conclusões sobre as vantagens da dupla terapia broncodilatadora em relação à monoterapia não são sustentáveis. Os resultados de um ensaio clínico aleatorizado comparando tiotrópio + indacaterol vs tiotrópio em pacientes com DPOC moderada a grave demonstraram melhora na função pulmonar com a dupla broncodilatação em um seguimento de 12 semanas.(262) Outro ensaio clínico aleatorizado comparou indacaterol + glicopirrônio vs glicopirrônio ou tiotrópio em pacientes comdpoc grave ou muito grave, seguidos por 64 semanas.(263) A terapia broncodilatadora dupla mostrou maiores benefícios na função pulmonar e qualidade de vida e maior redução na frequência global de exacerbações em comparação com os dois fármacos em monoterapia. No entanto, ao analisar separadamente os tipos de exacerbações, não foram observadas diferenças na frequência de exacerbações moderadas e graves. Por outro lado, Bateman et al. compararam a terapia broncodilatadora dupla glicopirrônio + indacaterol vs placebo, tiotrópio, glicopirrônio e indacaterol (isolados) por seis meses em pacientes com DPOC moderada a grave.(264) A associação dos broncodilatadores obteve resultados superiores em comparação à monoterapia com indacaterol, glicoporrônio e tiotrópio quanto à função pulmonar, dispneia e qualidade de vida. Quanto à segurança, a frequência de efeitos adversos entre a terapia broncodilatadora dupla e a monoterapia LABA ou LAMA foi semelhante.(107,262,263) Conclusões e recomendações A evidência indica que, em termos de eficácia, a terapia broncodilatadora dupla tem vantagens em comparação com a monoterapia em pacientes com DPOC de moderada a muito grave, analisada pela melhora da dispneia, da função pulmonar e da qualidade de vida, mas não sobre o número de exacerbações. O perfil de segurança é semelhante em ambas as opções de tratamento. Evidência ALTA e Recomendação FORTE para o uso de broncodilatação dupla (LABA + LAMA) vs LAMA ou LABA em pacientes com DPOC moderada a muito grave, que permanecem sintomáticos ou qualidade de vida muito comprometida quando medicados com broncodilatadores em monoterapia. Associação de um LABA com corticoides inalatórios (LABA/CI)

42 Pergunta: A terapia combinada (LABA/CI) proporciona maiores benefícios do que LAMA em monoterapia em pacientes com DPOC? Justificativa A utilização da associação LABA/CI ou de um LAMA em monoterapia é frequente em pacientes com DPOC.O tiotrópio é eficaz melhorando a dispneia e a qualidade de vida, e reduzindo a frequência das exacerbações e hospitalizações.(107) A associação LABA/CI também reduz o número de exacerbações, melhora a qualidade de vida e a função pulmonar.(265) Partindo da premissa das duas opções terapêuticas estarem disponíveis surge a questão de saber se existem diferenças em termos de eficácia e segurança entre estes tratamentos. Seleção de busca Foram encontradas 32 referências (MeSh: 24; Tripdatabase: 8) e selecionadas quatro para análise (3 revisões sistemáticas e 1 ensaio clínico aleatorizado). Resumo da evidência Em termos de eficácia, a revisão sistemática da Cochrane mostra resultados semelhantes na frequência das exacerbações, internações hospitalares por exacerbações e qualidade de vida entre as duas opções de tratamento.( ) No entanto, o número de desistências em um dos estudos incluídos foi alta. Como não houve acompanhamento dos pacientes após o abandono, gerou-se um desequilíbrio entre os grupos, o que limita parcialmente a aplicabilidade dos resultados.(269) Outra revisão sistemática e um ensaio clínico aleatorizado mostrou eficácia semelhante quanto à melhora do VEF1, uso de medicação de resgate, melhora da qualidade de vida e dispneia.(261,268) No que diz respeito à segurança, a revisão sistemática da Cochrane mostra aumento do risco de pneumonia com a combinação salmeterol / fluticasona em comparação com o tiotrópio. Não foram encontrados estudos que tenham comparado outras combinações LABA/CI além de salmeterol / fluticasona vs tiotrópio ou outros LAMA. Conclusões e recomendações

43 A evidência indica quea eficácia de LAMA em monoterapia e da terapia combinada LABA / CI é semelhante. No que diz respeito à segurança, há evidências de aumento do risco de pneumonia com a associação LABA / CI. Evidência ALTA para o uso de tiotrópio ou da combinação (LABA / CI). Recomendação FRACA em preferir a combinação LABA/CI, devido ao aumento do risco de pneumonia. Terapia tripla: Associação de LABA, corticoides inalatórios e tiotrópio. Pergunta: A associação LABA/CI+ tiotrópio (terapia tripla) oferece maiores benefícios em comparação com a monoterapia com tiotrópio, a associação LABA/IC ou a terapia broncodilatadora dupla (LABA + LAMA) em pacientes com DPOC? Justificativa Foi sugerido que a adição de tiotrópio à combinação LABA/CI pode ser benéfica, reduzindo as exacerbações, as hospitalizações e os custos de saúde em pacientes com DPOC de moderada a grave. No entanto, persiste a controvérsia sobre o perfil de eficácia e segurança daterapia tripla (LABA/CI+ tiotrópio) em comparação com a monoterapia (tiotrópio) ou terapia broncodilatadora dupla (LABA + LAMA). Seleção de busca Foram encontradas 32 referências (MeSh: 24; Tripdatabase: 8) e selecionadas quatro para análise (3 revisões sistemáticas e 1 ensaio clínico aleatorizado). Resumo da evidência Uma revisão sistemática encontrou apenas um estudo comparando a terapia tripla (LABA/CI + tiotrópio) vs a terapia broncodilatadora dupla (LABA + LAMA) enão mostrou diferenças de eficácia, quanto à qualidade de vida, função pulmonar, mortalidade por qualquer causa, exacerbações e hospitalizações.(269) Também não foram observadas diferenças na frequência de pneumonia e outros eventos adversos. Embora o método empregado no estudo tenha sido adequado, a frequência alta e irregular de abandono (26% na terapia tripla e 46% na dupla) tornam os resultados inconclusivos. Uma segunda revisão sistemática da Cochrane comparando a terapia tripla (LABA/CI+ tiotrópio), a terapia combinada (LABA/CI) e a monoterapia

44 (tiotrópio) indica melhora na qualidade de vida relacionada à saúde e à função pulmonar com terapia tripla.(270) No entanto, os benefícios sobre a mortalidade,frequência de internações e exacerbações e risco de pneumonia em longo prazo com a terapia tripla são incertos. Outra revisão sistemática comparando a terapia tripla vstiotrópio em monoterapia mostrou superioridade da terapia tripla em relação à melhora de função pulmonar e qualidade de vida, sem diferença na taxa de exacerbações, dispneia, pneumonia, eventos adversos graves e abandonos.(261) Os resultados de um estudo aberto aleatorizado comparando a terapia tripla vs monoterapia com tiotrópio mostrou maior eficicáciada terapia tripla sobre a função pulmonar ea qualidade de vida em pacientes com DPOC (VEF1 65%), sem diferenças na frequência depneumonia eeventos adversos.(271) Conclusões e recomendações A evidência indica que, em termos de eficácia, a terapia tripla tem discreto benefício sobre a função pulmonar e a qualidade de vida em pacientes com DPOC moderada a grave, com perfil de segurança comparável a outras opções de tratamento. Evidência ALTA e Recomendação FRACA para o uso de terapia tripla em pacientes com DPOC moderada a grave (VEF1 65%) que persistem com comprometimento da qualidade de vida apesar de broncodilatação dupla (LABA + LAMA) ou terapia combinada (LABA/CI). Esquema de tratamento farmacológico da DPOC estável Pontos principais A monoterapia com LABA ou LAMA é equivalente e pode ser usada indistintamente para o tratamento da dispneia, melhorar a qualidade de vida e a função pulmonar de pacientes com DPOC. Recomenda-se o uso de tiotrópio em pacientes com exacerbações frequentes. Recomenda-se a broncodilatação dupla (LABA + LAMA) em pacientes com DPOC moderada a muito grave que permanecem sintomáticos e com a qualidade de vida muito comprometida apesar de monoterapia com broncodilatadores. Em termos de eficácia,a monoterapia com LAMA e a terapia combinada (LABA/CI) são semelhantes. No que diz respeito à segurança, há evidências de aumento do risco de pneumonia com a terapia combinada (LABA/CI).

45 Recomenda-se a terapia tripla (LABA/CI+LAMA) em pacientes com doença moderada a muito grave, que persistamcom comprometimento da qualidade de vida apesar de broncodilatação dupla (LABA + LAMA) ou terapia combinada (LABA/CI). O tratamento farmacológico da DPOC é feito de forma gradual e escalonada de acordo com a gravidade da doença (dispneia, obstrução e exacerbações) e pode ser modificado, dependendo da resposta. A Figura 5 mostra o esquema geral de tratamento de acordo com a gravidade da DPOC. As medidas gerais de prevenção e tratamento devem ser aplicadas em todos os pacientes, independentemente da gravidade. Em pacientes com indicadores de gravidade leve a moderada (mmrc 0-2 ou VEF1> 50% pós-bd) é recomendado iniciar o tratamento com monoterapia broncodilatadora com LAMA ou LABA. Na doença grave (mmrc 3-4 ou VEF1<50%) ou em pacientes que permanecem sintomáticos ou com qualidade de vida afetada apesar da monoterapia,recomenda-se broncodilatação dupla (LABA + LAMA). Em pacientes com doença grave a muito grave (mmrc 3-4 ou VEF1<50%) que permaneçam com a qualidade de vida prejudicada apesar de broncodilatação dupla, recomenda-se a terapia tripla (LABA/CI + LAMA). Em pacientes com duas ou mais exacerbações ou uma ou maishospitalizações por exacerbação (DPOC grave a muito grave), com dispneia ou obstrução leve a moderada (mmrc 0-2 ou VEF1> 50% pós BD) recomenda-semonoterapia com LAMA, terapia combinada (LABA/CI) ou terapia broncodilatadora dupla, enquanto que naqueles com mmrc 3-4 ou VEF1<50% recomenda-se terapia tripla (LABA/CI + LAMA) e considerar a associação com roflumilaste. Outros tratamentos farmacológicos O uso de agentes mucolíticos em pacientes com bronquite crônica ou DPOC está associada com uma pequena redução das exacerbações, mas com grande heterogeneidade na resposta e sem efeitos na função pulmonar ou na qualidade de vida dos pacientes.(272) A administração de N-acetilcisteína pode diminuir a frequência das exacerbações apenas em pacientes com grau moderado de gravidade que estejam ou não em uso de CI.(273).A atualização da Estratégia GOLD 2015 recomenda a utilização da N-acetilcisteína para redução da taxa de

46 exacerbações em pacientes com DPOC com grau moderado ( último acesso 20 de agosto de 2015). Tratamento não-farmacológico Oxigenoterapia Embora a qualidade da evidência seja baixa, postulou-se que o tratamento com oxigenoterapia prolongada (OP) em média 15 horas/dia reduz a mortalidade global em pacientes co insuficiência cardíaca.(274) Em pacientes com hipoxemia moderada (PaO2 entre 59-65mmHg) não se demonstrou qualquer efeito benéfico da OP sobre a mortalidade por todas as causas.(274) A Tabela 8 apresenta as indicações de OP em pacientes com DPOC. Reabilitação pulmonar A reabilitação pulmonar (RP) é uma intervenção multiprofissional, baseada em evidências, destinada a reduzir os sintomas, otimizar o estado funcional, melhorar a qualidade de vida e reduzir os custos de saúde. É definida como uma intervenção baseada em uma avaliação completa do paciente, seguida de um tratamento individualizado que inclui treinamento físico, educação e mudança de comportamento.(275) Foram publicadas recentemente diretrizes sobre os efeitos, indicações e componentes desta modalidade terapêutica.(275,276) Foram também avaliados os efeitos de programas de RP domiciliar como uma alternativa à RP realizada em hospital, com resultados positivos.(277,278) Cirurgia de redução de volume e transplante de pulmão A cirurgia de redução do volume do pulmão é considerada uma alternativa útil para um subgrupo de pacientes com DPOC grave, já com a terapia farmacológica otimizada, antes de oferecer o transplante. Este procedimento cirúrgico consistena ressecção de áreas com predomínio de enfisema e aprisionamento aéreo. O objetivo é melhorar o recolhimento elástico, o funcionamento dos músculos respiratórios, reduzir a hiperinsuflação pulmonar e o trabalho respiratório, e recuperar áreas de tecido pulmonar funcional. Estudos observacionais e aleatorizados sugerem que a cirurgia de redução de volume pulmonar melhora a função pulmonar, a tolerância ao exercício, a qualidade de vida e a sobrevida em um subgrupo de pacientes com enfisema adequadamente selecionado (enfisema heterogêneo predominantemente nos

47 lobos superiores, com VEF1 e DLCO> 20%). Atualmente, esta cirurgia ainda é uma terapia subutilizada e seu lugar como um tratamento potencialmente modificador do enfisema grave ainda não está adequadamente reconhecida.( ) Várias estratégias broncoscópicas de redução do volume pulmonar foram introduzidas numa tentativa de reduzir os riscos e custos. Em pacientes com DPOC grave (VEF1<40%, hiperinsuflação pulmonar e enfisema heterogêneo) a redução de volume pulmonar mediante a colocação endobrônquica de válvulas unidirecionais nos segmentos pulmonares afetados não mostrou efeitos benéficos sobre os desfechos principais, como a mortalidade, e tem efeitos limitados sobre a função pulmonar, a capacidade de exercício e os sintomas, com aumento do número de exacerbações, pneumonias e hemoptise. As informações disponíveis não são suficientes para recomendar a utilização destas estratégias broncoscópicas.(282,283) Em pacientes selecionados, o transplante de pulmão produz melhora significativa da função pulmonar, das trocas gasosas, da tolerância ao exercício e da qualidade de vida. Recomenda-se considerar o transplante de pulmão em pacientes que continuam a deteriorar apesar de receber tratamento médico máximo. Os critérios padrão de indicação de transplante pulmonar na DPOC incluem: índice BODE de 7 a 10, internações repetidas devido a exacerbações, hipercapnia (PaCO2> 55 mmhg), distribuição homogênea de apesar de oxigenoterapia.(284) A sobrevida referida em centros de referência é de 80% no primeiro ano, 50% em 5 anos e 35% em 10 anos.(285) Ventilação domiciliar não-invasiva (VNI) no paciente estável A VNI domiciliar não melhora a mortalidade, a função pulmonar, a tolerância ao exercício, a qualidade de vida, a força muscular respiratória ou a eficiência do sono em pacientes com DPOC hipercápnica estável.(286,287) Persiste a dúvida em relação a potenciais benefícios nas trocas gasosas. Os resultados de estudos a longo prazo não mostram melhorias significativas nos gases sanguíneos, na qualidade de vida e na função pulmonar após 12 meses de VNI domiciliar.(286) No entanto, as pequenas casuísticas desses estudos não permitem uma conclusão definitiva.

48 Com base nas informações disponíveis não se pode recomendar de forma generalizada o uso de VNI em pacientes com DPOC grave estável. Recomenda-se utilizar este procedimento com precaução em DPOC e apenas considerar o seu uso em pacientes com hipóxia crônica grave e hipercapnia que desenvolvam uma condição respiratória instável determinada clinicamente e confirmada por uma piora progressiva da gasometria arterial. Cuidados paliativos nos estádios finais da doença A implementação e o conhecimento dos cuidados paliativos em pacientes com DPOC grave são muito limitados.( ) As recomendações sobre como abordar o final de vida foram recentemente revistas.(289) As principais barreiras à sua implementação são: o prognóstico incerto da doença, a atitude fatalista de alguns profissionais e comunicação ineficaz entre o médico, o paciente ea família.(291,292) Esta intervenção deve ser considerada em pacientes com pior prognóstico. Alguns critérios para identificar esses pacientes são: idade avançada, VEF1< 30%, dispneia intensa (mmrc 3-4), limitação significativa das atividades de vida diária, depressão, grande utilização de recursos de saúde (exacerbações frequentes, atendimentos de emergência e/ou internações ), índice BODE de 7 a 10 e índice COTE 4. A abordagem terapêutica nas fases finais da vida deve prestar especial atenção para o alívio da dispneia, bem como o impacto da ansiedade e da depressão.(292)

49 Tabela 6 - Tratamento farmacológico para cessação do tabagismo. Tipo de medicamentos Vareniclina Bupropiona Nicotina (adesivos) Nicotina (goma de mascar) Nicotina (aerossol nasal Mecanismo de ação Agonista parcial de receptores nicotínicos α4β2 Aumenta a concentração de dopamina no cérebro. Atua nolocus ceruleus. Atuasobre os receptores nicotínicos do SNC. Atua sobre os receptores nicotínicos do SNC. Atua nos receptores nicotínicos do SNC. Dose * Día 1-3 (0,5 mg c/24 h). *Día 4-7 (0,5 mg c/12 h). *Día 8-Sem. 12 (1 mg c/12 h). *150 mg/dia x 3 días. *No 4º día 150mg c/12 h por 7-12 semanas. Apresentações de 21, 14 e 7 mg Dose: 21 mg x 4 sem. 14 mg x 2 sem. 7 mg x 2 sem. Apresentações de 2 e 4 mg. Dose: *Até 20 gomas por dia (4 mg) x 8-12 sem. Apresentação e pó de 0,5 mg Dose: Iniciar com 2 aplicações por hora. Dose máxima 5 aplicações por hora ou 40 lpor día. Contraindicações Alergia ao fármaco, tendências suicidas, depressão. Crises convulsivas, traumatismos craneoencefálicos. Infarto do miocárdio no mês prévio, reação local. Infarto do miocárdiono mês prévio, problemas de articulação mandibular. Infarto do miocárdio um m antes; reação local.

50 Tabela 7 - Duração e doses dos broncodilatadores e corticoides inalatórios no tratamento da DPOC. Tipo Apresentação (μg por inalalação) Dose média (μg) Duração de ação (h) Broncodilatador de curta ação Salbutamol Neb,100 μg/in 200 μg c/4-6 h 4 6 Ipratrópio Neb, 20 μg/in μg c/6-8 h 6 8 Broncodilatador de longa duração de ação Formoterol IPS, μg/in 9-12 μg c/12 h +12 Salmeterol IPS, μg/inh 50 μg c/12 h +12 Indacaterol IPS, μg/inh μg c/24 h +24 Tiotrópio Respimat 2.5 μg/in 5 μg/in c/24 h +24 Glicopirrônio IPS, 50 μg/inh 50 μg c/24 h +24 Combinação LABA/CI Formoterol/Budesonida IPS,4.5/160 μg/ inh IPS, 9/320 μg/inh IDM, 4.5/160 μg/inh IDM, 9/320 μg/inh 9/320 μg c/12 h +12 Salmeterol/Fluticasona IPS, 50/100 μg/inh IPS, 50/250 μg/inh IPS, 50/500 μg/inh IDM, 25/50 μg/inh IDM, 25/125 μg/inh IDM, 25/250 μg/inh 50/ μg c/12 h +12 Formoterol/Beclometasona IDM 6/100 μg/inh 6/100 μg c/12 h 12 Neb: Nebulímetro ou aerossol; IPS: inalador de pó seco; LABA: β2-agonistas de longa duração de ação; CI: Corticoide inalatório.

51 Tabela 8 - Recomendações de oxigenoterapia prolongada ao nível do mar. PaO2 55 mmhg ou SpO2 88% com ou sem hipercapnia. PaO mmhg ou SpO2 89% associada a: hipertensão pulmonar, e/ou edema periférico, sugestivo de insuficiência cardíaca congestiva, ou policitemia (hematócrito >55%). Avaliar a indicação de oxigenoterapia em todo paciente com doença grave. O objetivo é o de aumentar a PaO2 no mínimo a 60 mmhg e/ou a SpO2 90% em repouso ao nível do mar. É recomendada a utilização por 15 horas por dia. Pode-se utilizar a oximetria de pulso para excluir hipoxemia e ajustar os fluxos de O2. A avaliação inicial para indicação de oxigenoterapia deve ser realizada em condições estáveis, sob tratamento otimizado. É necessária a coleta de gasometria arterial, em ar ambiente por 30 minutos, para medida da PaO2.

52 Figura 4 - Esquema geral de tratamento de acordo com o nível de gravidade da DPOC.