ALTERAÇÕES ELETROCARDIOGRÁFICAS EM RATOS ANESTESIADOS PELA ASSOCIAÇÃO DE CETAMINA E MIDAZOLAM COM USO DE DOSES CRESCENTES DE FENTANIL

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1 ALTERAÇÕES ELETROCARDIOGRÁFICAS EM RATOS ANESTESIADOS PELA ASSOCIAÇÃO DE CETAMINA E MIDAZOLAM COM USO DE DOSES CRESCENTES DE FENTANIL ELECTROCARDIOGRAPHIC CHANGES IN RATS ANESTHETIZED WITH KETAMINE AND MIDAZOLAM ASSOCIATION WITH INCREASING DOSES OF FENTANYL USE Vicente Ferrer PINHEIRO-NETO 1, Rachel Melo RIBEIRO 2, Dglan Firmo DOURADO 3, Diogo Silva de MORAIS 4, CAMILA SILVA DE MORAIS 5, ADRIANA VIVIAN COSTA ARAUJO 5, José Ribamar da SILVA-JÚNIOR 6 1 Professor do Departamento de Morfofisiologia, UNICEUMA, vferrerpinheiro@gmail.com 2 Professora de Farmacologia, Departamento de Ciências fisiológica (UFMA) 3 Mestre em Ciência Animal (UEMA) 4 Graduando em Medicina (UEMA) 5 Doutoranda, Rede Nordeste de Biotecnologia 6 Professor de Anestesiologia, Departamento das Clínicas Veterinárias (UEMA) Resumo: Animais de laboratório são usados para observação de efeitos anestésicos ou até mesmo para realização de procedimentos cirúrgicos experimentais, com isso o desenvolvimento de técnicas anestésicas que atendam estes objetivos se tornou foco das pesquisas atuais. Objetivou-se com este estudo avaliar o efeito de doses crescentes de fentanil em associação a cetamina e midazolam sob variáveis eletrcardiográficas. 28 ratos wistar, divididos em 04 grupos receberam doses crescentes de fentanil (0, 40, 60 70mg) e foram submetidos a eletrocardiografia, sendo avaliados ainda, aspectos gerais como tempos de: sedação, anestesia e recuperação. Para as variáveis eletrocardiográficas: Pmv e QRS não foram observados efeitos do aumento das doses de fentanil (p>0,05), ao contrário das variáveis Pms, PR, QT e RR, todas com efeito linear crescente, dada pelas respectivas equações da reta (30,03+0,11x; r 2 =0,89/ 36,89+ 0,21x; r 2 =0,91/ 130,28 + 0,97x; r 2 =0,79 e 153,48+0,7x; r 2 =0,85). A ocorrência de arritmias também foi evidenciada (Fisher=0,00392; p=0,01) e ocorreu em maior quantidade no G70, com 5 dos 7 animais (5/7), apresentando bloqueio átrio ventricular de 2º grau. Animais dos grupos G40 (1/7) e G60 (4/7) também apresentaram esta alteração. Os tempos Anais do 38º CBA, p.1773

2 médios de recuperação, sofreram efeito linear crescente significativo (p<0,05) sendo representado pela equação da reta (TREC=35,56+0,33x; r 2 =0,90), ou seja, a medida que as doses foram aumentadas o tempo de recuperação também aumentou. Para os tempos de sedação e anestesia (em minutos), representados pelas respectivas equações da reta: TSED=5,8-2,71x (r 2 =0,89) e TANES=7,39-0,05x (r 2 =0,78), o efeito foi linear decrescente (p<0,05), ou seja, à medida que a dose do fentanil aumentou, os tempos de latência para sedação e anestesia diminuíram. Concluímos que a adição de fentanil a associação de cetamina e midazolam se mostrou vantajosa em conferir maior tempo de anestesia sem grandes repercussões nas variáveis estudadas, principalmente na dose de 40ug/kg. Palavras-chave: Anestesia. Fentanil. Midazolam. Cetamina. Ratos. Keywords: Anesthesia, fentanyl, midazolam, cetamine, rats. Introdução: O uso de animais de laboratório para observação de efeitos anestésicos (HANCI et al., 2015) ou até mesmo para realização de procedimentos cirúrgicos experimentais se tornou uma prática comum (UTRABO et al., 2012). Neste contexto também é crescente a preocupação do bem estar dos animais envolvidos, principalmente no tocante a analgesia de trans e pós-operatórios. Com base nestas premissas, o desenvolvimento de técnicas anestésicas que contemplem tanto o tempo cirúrgico hábil, como a praticidade de aplicação, quanto à analgesia são investigadas. Para tal, uso de opióides se tornou um ferramenta que pode atender a essas demandas, dentre eles o fentanil, um opióide lipofílico mais forte do que a morfina comumente usado no Brasil, pertencente à família das fenilpiperidinas, é de vezes mais potente do que a morfina (HARTMANN et al.,2017). Seu uso em animais é descrito na literatura especializada (LAMONT e MATHEWS, 2004; FANTONI & CORTOPASSI, 2014) como fármaco coadjuvante da anestesia inalatória, em técnicas de analgesia, por via peridural ou sob infusão contínua, porém não há relatos de suas ações anestésicas ou de efeitos adversos em associação a outros fármacos em ratos. Conhecido pela sua estabilidade cardiovascular, mesmo em pacientes debilitados, hipotetizamos que o Fentanil, em associação a cetamina e a midazolam fornece incremento de analgesia sem causar alterações significativas nas variáveis eletrocardiográficas. Anais do 38º CBA, p.1774

3 Material e métodos: Todo o experimento foi conduzido no laboratório de Cirurgia Experimental do Curso de Medicina da Universidade CEUMA do Maranhão (UNICEUMA). 28 ratos albinos Wistar, 6-8 meses de idade, com peso de g foram separados aleatoriamente em 04 caixas e passaram por período de adaptação no laboratório sendo submetidos a Jejum sólido de 6 h e hídrico de 2 h. Os animais foram divididos em 04 grupos, sendo todos anestesiados com a associação de cetamina (50mg/kg) e midazolam (1mg/kg) por via intraperitoneal, os animais do grupo controle (G0) não receberam o fentanil, os demais grupos receberam doses crescentes de fentanil, baseadas em estudo piloto prévio, sendo: G40 (receberam 40 µg de fentanil em associação à técnica anestésica, também por via intraperitoneal), G60 (receberam 60 µg/kg de fentanil) e o G70 (70 ug/kg). Foram avaliados os tempos de latência para sedação (TSED) e anestesia (TANES), assim como o tempo de recuperação (TREC). O eletrocardiograma foi registrado na velocidade de 25mm/s, com ganho de 1cm/1mV (n), foram avaliadas as variáveis eletrocardiográficas: duração (milissegundos) (Pms) e amplitude ( milivolts) da onda P (Pmv), duração dos intervalos: PR (PR), RR, QT, e do complexo QRS. Outras alterações (arritmias) foram registradas no momento da ocorrência. O registro eletrocardiográfico foi efetuado antes da aplicação dos fármacos e de forma contínua durante o estudo. Para análise estatística os dados paramétricos foram submetidos à pressuposição de normalidade dos erros. Utilizouse o teste de regressão (linear e polinomial) para averiguar o efeito das doses crescentes do fentanil nas variáveis analisadas. Para avaliar diferenças na ocorrência de alterações de ritmo ou outros achados eletrocardiográficos, foi realizada estatística não paramétrica pelo teste Exato de Fisher. Em todos os testes o nível de significância estipulado foi de 5%. Resultados e Discussão: Todos os ratos foram incluídos nas análises por não apresentarem alterações significativas durante o tempo de avaliação. Apenas 01 animal do G70 apresentou quadro de depressão respiratória severa, os demais se recuperaram totalmente e estavam acordados, embora ainda com algum grau de ataxia. Os tempos médios de recuperação, em minutos, para o G0, G40, G60 e G70 de: 15,22± 1,12; 22,24±2,4; Anais do 38º CBA, p.1775

4 30,56±5,56 e 38,34±3,54, respectivamente sofreram efeito linear crescente significativo (p<0,05), sendo representado equação da reta (TREC=35,56+0,33x; r 2 =0,90), ou seja, a medida que as doses foram aumentadas o tempo de recuperação também aumentou. Para as variáveis TSED e TANES (em minutos), representadas pelas respectivas equações da reta: TSED=5,8-2,71x (r 2 =0,89) e TANES=7,39-0,05x (r 2 =0,78), o efeito foi linear decrescente (p<0,05), ou seja, à medida que a dose do fentanil aumentou, os tempos de latência para sedação e anestesia diminuíram. Para as variáveis eletrocardiográficas: Pmv e QRS não foram observados efeitos do aumento das doses de fentanil (p>0,05), ao contrário das variáveis Pms, PR, QT e RR, todas com efeito linear crescente, dada pelas respectivas equações da reta (30,03+0,11x; r 2 =0,89/ 36,89+ 0,21x; r 2 =0,91/ 130,28 + 0,97x; r 2 =0,79 e 153,48+0,7x; r 2 =0,85). A ocorrência de arritmias também foi evidenciada, pelo teste Exato de Fisher (Fisher=0,00392; p=0,01) e ocorreu em maior quantidade no G70, com 5 dos 7 animais (5/7), apresentando bloqueio átrioventricular de 2º grau. Alguns animais dos grupos G40 (1/7) e G60 (4/7) também apresentaram esta alteração. Embora o incremento das doses de fentanil tenha causado aumento do tempo hábil cirúrgico, este foi acompanhado de alterações eletrocardiográficas, todavia não causaram transtornos aos animais, por outro lado é uma reação adversa a ser considerada. Este estudo contraria os achados de outras pesquisas que não relataram alterações significativas de ritmo ou batimentos de origem não sinusal, que fora observado por Belmont et al. (2013), embora estes estudos tenham sido em cães, os nossos achados corroboram os descritos por estes últimos autores, ao descreverem bradicardia acentuada em alguns animais. Correlacionado a esta situação observamos, nos grupos que receberam fentanil, prolongamento do intervalo QT, que pode ser responsável pelo aparecimento de arritmias, como taquicardia ventricular polimórfica ou fibrilação ventricular (HANCI et al., 2013). Como o intervalo QT modifica concomitantemente à frequência cardíaca (aumenta com bradicardia e reduz com taquicardia), inferimos que o incremento das doses do fentanil, por prolongar o intervalo QT, poderia predispor os animais à ocorrência de tais alterações. O fentanil é reconhecido por causar bradicardia (LAMONT e MATHEWS, 2014) de maneira dose-dependente e provavelmente por estímulos de núcleos vagais medulares altos, mas que pode ser facilmente revertido com atropina, sendo este também o mecanismo que venha a explicar a ocorrência Anais do 38º CBA, p.1776

5 maior de alterações na condução do impulso pelo nódulo atrioventricular originando os episódios de BAV de 2º grau (NETO, 2004). Conclusão: De acordo com os resultados desta pesquisa, a adição de fentanil à associação de cetamina e midazolam mostrou-se vantajosa por conferir maior tempo de anestesia sem grandes repercussões nas variáveis estudadas, principalmente na dose de 40ug/kg. Referências: BELMONTE, E. A. et al. Infusão contínua de morfina ou fentanil, associados à lidocaína e cetamina, em cães anestesiados com isofluorano Arq. Bras. Med. Vet. Zootec., v.65, n.4, p , FANTONI, D. T.; MASTROCINQUE, S. Fisiopatologia e controle da dor aguda. In: FANTONI, D. T; CORTOPASSI, S. Anestesia em cães e gatos. 2ed. São Paulo: Roca, p HANCI, V. et al. O. Effects of esmolol, lidocaine and fentanyl on P wave dispersion, QT, QTc intervals and hemodynamic responses to endotracheal intubation during propofol induction: a comparative study. Revista Brasileira de Anestesiologia. v.63, n.3, p , HARTMANN, F. V. G. et al. Femoral nerve block versus intravenous fentanyl in adult patients with hip fractures - a systematic review. Rev. Bras. Anestesiol. v. 67, n.1, LAMONT, L. A.; MATHEWS, K. A. Opióides, anti-inflamatórios não esteroidais e analgésicos adjuvantes. In: TRANQUILI, W. J.; THURMON, J. C.; GRIMM, K. A. Anestesiologia e analgesia veterinária. 4ed. São Paulo: Roca, 2014, p NETO, G. F. D. Anestésicos venosos. In: Manica, J. Anestesiologia: príncipios e técnicas. 3ed. Porto Alegre: Artmed. 2004, p UTRABO, C. A. L. et al. Comparative study between polypropylene and polypropylene/poliglecaprone meshes used in the correction of abdominal wall defect in rats. Acta Cirúrgica Brasileira. v.27, n.4. p , Anais do 38º CBA, p.1777