A RELAÇÃO ENTRE O ENVELHECIMENTO IMUNOLÓGICO DO IDOSO E A INCIDÊNCIA DE NEOPLASIA NOS IDOSOS

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1 PROBLEMA 7 A RELAÇÃO ENTRE O ENVELHECIMENTO IMUNOLÓGICO DO IDOSO E A INCIDÊNCIA DE NEOPLASIA NOS IDOSOS O termo imunossenescência usualmente refere-se às disfunções do sistema imunitário relacionadas com a idade que contribuem para uma maior incidência de doenças infecciosas ou mesmo crônico-degenerativas. Alterações quantitativas e/ou qualitativas em componentes celulares e moleculares, os quais levam a um estado de inadequada atividade do sistema imunológico, a desproporcionalidade entre as células de memória e as células virgens, que propicia um descimento na efetividade da ação de defesa contra novos antígenos, tornando o idoso mais vulnerável a infecções. Involução do timo, que tem seu tecido linfoide substituído gradualmente por tecido adiposo, que gera uma deficiência da proliferação de Linfócitos T. A involução do timo inicia-se na infância e processase definitivamente por ocasião da imunossenescência, normalmente de 40 a 50 anos. Uma perda do equilíbrio entre as citocinas do padrão Th1 e Th2 No envelhecimento fisiológico, ocorre um remodelamento do sistema imunológico tanto nas respostas inatas quanto nas adquiridas. Envelhecimento imunológico que está associado ao progressivo declínio da função imune, aumentando, assim, a suscetibilidade dos indivíduos para infecções, doenças autoimunes e câncer, em média, após os 60 anos de idade. Senescência celular replicativa: o stress oxidativo e o encurtamento dos telômeros são os principais causadores da diminuição do repertório imunológico relacionada à idade RESPOSTA IMUNE INATA Neutrófilos, monócitos, células dendríticas e Natural Killer (NK) - estão preservados em idosos saudáveis, contudo, a atividade funcional dessas células aparece comprometida em diferentes situações. (falha da imunovigilância) A maturação de células dendríticas, cujo papel central é a apresentação de antígenos aos linfócitos T é defeituosa em indivíduos idosos e sua causa é atribuída a alterações redox em consequência da diminuição de glutationa, um importante aminoácido endógeno com função antioxidante. Redução na proliferação de linfócitos T e a diminuição na produção de citocinas, como a IL-2 e a IL12 Diminuição na coestimulação entre linfócitos T e células apresentadoras de antígeno de idosos, caracterizada pela baixa expressão das moléculas CD80 e CD86 nos monócitos. Redução substancial de TLR1/2 em monócitos de um grupo de indivíduos idosos que apresentava susceptibilidade aumentada a infecções Quimiotaxia e fagocitose são significamente menores em idosos RESPOSTA IMUNE ADQUIRIDA Embora a qualidade da imunidade humoral decline com a idade, o percentual de linfócitos B periféricos e a produção de anticorpos não são significativamente menores em idosos saudáveis. A consequência clínica desse declínio é a menor proteção contra fungos, protozoários e respostas mais baixas à vacinação observada em indivíduos idosos em comparação a adultos jovens. Aumento preferencial das subclasses IgA e IgG no soro de indivíduos sadios com idade avançada, e, ainda, o comprometimento da afinidade dos anticorpos produzidos Aumento de anticorpos leva ao desenvolvimento de artrite

2 Linfócitos T CD4+ senescentes apresentam expressão reduzida do ligante de CD40, uma molécula de importância crucial para a ativação de linfócitos B por células T. De uma forma mais geral, pode-se afirmar que o avanço da idade per se é caracterizada pela diminuição de respostas de linfócitos B clonotípicos contra novos antígenos extracelulares. Acúmulo de linfócitos T com fenótipo de memória, e evidências sugerem que essas células têm longevidade maior em virtude das contínuas ativações ao longo da vida. Esse fato, porém, não se traduz em maior resistência a agentes infecciosos como acontece em indivíduos jovens e adultos de meia idade, uma vez que a ativação funcional dessas células é fraca assim como são reduzidos os níveis das citocinas pró-inflamatórias produzidas por elas Seleção de clones menos eficientes SURGIMENTO DE NEOPLASIAS Acúmulo mutações e menor a chance de corrigi-las quando ocorrem, além de uma restauração ineficiente do DNA p53, RAS, prb Redução da telomerase induz a multiplicação celular descontrolada e de células mutadas Com o passar dos anos, alguns dos processos de replicação vão sendo deteriorados. Assim o mecanismo básico que está relacionado ao processo de formação de tumores são os erros no processo de divisão celular A exposição prolongada a certas substâncias cancerígena Acúmulo de Heregulina e a IL-1 acarreta uma grande produção de fatores de crescimento celular e a célula recebe estímulo para proliferar e assim contribui para o surgimento do câncer. Exaustão das células T após exposição antigénica crónica falência de mecanismos de reparação genética e celular com a idade Aumento da esperança média de vida nas últimas décadas compreende um tempo mais alargado de exposição a agentes carcinogénicos como poluentes ambientais, fumo de tabaco e radiação ultravioleta O tempo em que ocorre acumulação de eventos carcinogênicos é um dos fatores mais importantes Mecanismos de "fuga" das células tumorais à imunovigilância A IL-6 é uma citocina pró-inflamatória produzida em maior quantidade nos idosos. Associa-se a menor longevidade e estimula a metastização de células malignas através da sobrerregulação de moléculas de adesão e aumento da expressão de Fator de crescimento do endotélio vascular (VEGF) nas células endoteliais As células T reguladoras mantêm e induzem a imunotolerância celular através da inibição de células T efetoras, células NK e células dendríticas através dum processo direto de contato célula-célula Redução da citotoxidade de NK Mastocitos doenças autoimunes e alergias no idoso AS NEOPLASIAS MAIS PREVALENTES NO IDOSO Câncer de colo de útero Mama Câncer anorretal Gástrico Próstata Pâncreas bexiga

3 HISTÓRIA NATURAL DO CANCER DE PROSTATA TUMOR DE PROSTATA Epidemiologia Tumor sólido não cutâneo de maior incidência em homens acima de 50 anos (40%) 16: casos; no Brasil 12% de casos novos por ano O câncer de próstata é uma doença altamente prevalente no mundo inteiro Fatores de risco Idade de anos O principal fator de risco para o desenvolvimento do câncer de próstata é a idade. Cerca de 65% dos casos de câncer de próstata são diagnosticados em pacientes com idade superior a 65 anos, sendo apenas 0,1% dos casos diagnosticados antes dos 50 anos de idade

4 Familiar de 1º ou 2º grau (2 a 3 x); 2 ou mais parentes (5 a 10 x) Porém, a hereditariedade não parece ser fator prognóstico importante ou influenciar negativamente na mortalidade relacionada ao CaP Raça negra 2 a 3x mais agressiva A mortalidade relacionada ao câncer é 2,4 vezes maior na população afro-americana quando comparados à raça branca O fumo, a presença de vasectomia, consumo de álcool e atividade física foram excluídos como fatores de risco Rastreamento O objetivo primário da detecção precoce é primeiramente a redução dos casos de mortalidade câncer de próstata específica. O segundo principal objetivo é o ganho em sobrevida em anos associado à manutenção da qualidade de vida (QUALYs) Em nosso país, o rastreamento do CaP é preconizado em homens a partir dos 45 anos de idade através do toque retal e dosagem do PSA A chance do indivíduo com toque retal alterado ter câncer de próstata aumenta conforme o valor do PSA O PSA é uma protease calicreína-like produzida quase que exclusivamente pelas células epiteliais prostáticas, sendo essa proteína mais órgão-específico que câncer específico, Várias são as doenças da próstata que cursam com aumento de PSA Devemos lembrar também que alguns casos de câncer de próstata (cerca de 27%) cursam com PSA normal, ou seja, <4,0ng/mL avaliação do PSA deve levar em consideração a história urológica do paciente visando doenças da próstata em geral, medicações utilizadas e os procedimentos urológicos prévios. Pacientes mais jovens merecem um valor de corte inferior para que o PSA seja mais específico. De modo geral, em pacientes menores de 60 anos, PSA acima de 2,6ng/mL tem a especificidade de 94% no diagnóstico do câncer de próstata. A velocidade de aumento do PSA é outro fator importante no diagnóstico do câncer de próstata. Aumentos superiores a 0,75ng/mL ao ano devem ser investigados com biópsia prostática Exame de sangue dosagem de PSA (antígeno prostático específico) realizado a partir dos 45 anos para quem tem parentesco de 1º grau ou em negros, se não enquadrar nestes fatores faz o exame a partir de 50 anos; PSA é o melhor teste isolado com sensibilidade de 50 a 92% e especificidade de 40 a 84% Toque retal VVP 22 a 34% Os dois exames juntos alterados tem 85% de chance de encontrar o tumor Aumento de sobrevida relativa ao Cap20% Diminuição de Cap avançado Diminuição de Cap de alto grau nos operados Todas as evidencias favoráveis ao rastreamento são passíveis de análises críticas que as invalidam A ultrassonografia transretal (USGTR) da próstata tem dois papéis em potencial para a detecção do câncer de próstata: identificar lesões suspeitas de malignidade e melhorar a acurácia da biópsia prostática. Porém, somente 37,5% das lesões malignas da próstata são detectáveis a USGTR. O valor preditivo positivo para o uso das diversas combinações de exames diagnósticos em população de rastreamento varia de 20% a 80% Fatores de proteção Dieta hipogordurosa; Soja; Licopeno (tomate molho); Vitamina E; Selênio; Chá verde; Finasterida diminui incidência e aumenta o grau (para a lopécia) ) Recomendações

5 Diagnóstico Perder peso, alimentos ricos em ômega 3, consumir derivados de soja, não fumar, Álcool com moderação, atividades físicas 30mim/dia, Histopatológico com biótico Biópsia transretal 2 fragmentos por regiões de próstata/ 18 fragmentos que é a dessaturação o A indicação da biópsia transretal se faz a partir da suspeita clínica pelo toque retal alterado (realizado por profissional experiente) ou elevação do PSA ou ambos. o o sangramento é a principal complicação da biópsia prostática. De 27% a 63% dos pacientes experimentam episódios de hematúria que pode persistir até em sete dias; destes, cerca de 0,7% apresentam retenção de coágulos. o Mesmo com a utilização de antibioticoprofilaxia com quinolonas, cerca de 2% dos pacientes submetidos à biópsia prostática necessitam internação hospitalar com administração intravenosa de antibióticos. o tras complicações já foram descritas, como retenção urinária aguda A realização de imuno-histoquímica com anticorpo antilâmina basal pode ajudar no diagnóstico desses casos Unacon deve fazer a biópsia Indicação da biópsia: PSA maior que 4; toque retal alterado; velocidade do aumento do PSA maior que 0,75% Maior chance de pegar o tumor, menor a chance de o encontrar Classificação e estadiamento A classificação do câncer de próstata segue o sistema TNM de 2002 A forma mais utilizada para estadiar histologicamente o adenocarcinoma de próstata é o escore de Gleason. O sistema é graduado de 2 a 10, sendo 2 o menos agressivo e 10 o mais agressivo10. A extensão primária do câncer de próstata usualmente é obtida através do toque retal, dosagem do PSA e cintilografia óssea. Em situações específicas, a realização de um Raio-X de tórax e tomografia computadorizada de pelve podem ser necessárias O status linfonodal só interessa se o tratamento potencialmente curativo for o planejado. Os pacientes então podem ser classificados em baixo, médio e alto risco (Tab.2) de acordo com dados da biópsia, PSA, escore de Gleason e critérios de biópsia. Patologia Hipertrofia benigna da próstata Prostatite crônica

6 Neoplasia intraepitelial Adenocarcinoma Proliferação atípica de ácinos Tratamento Deve-se levar em consideração o estadiamento da doença, a expectativa de vida do paciente e suas comorbidades, assim como os efeitos colaterais de cada tratamento Prostatectomia radical expectativa >10 anos Radioterapia conformacional paciente sem condições de cirurgia e em próstatas pequenas Braquioterapia -sementes radiológicas sem sintomas obstrutivos - próstata pequena, paciente mais idoso Crioterapia experimental - apoptose induzida da célula neoplásica Hormônio terapia: Os pacientes em uso de hormonioterapia não têm o câncer de próstata curado, mas podem experimentar longos períodos de remissão de doença. Mesmo com níveis baixos de testosterona, podemos ter evidência de recorrência de doença, tais como a elevação do PSA ou evidência clínica de doença metastática. Quimioterapia: A terapia sistêmica no câncer de próstata é reservada para pacientes com quadro avançado, principalmente aqueles pacientes que já não mais respondem às opções terapêuticas da hormonioterapia e possuem doença metastática. doxetacel +prednisona Para CA metastático (T3 avançado)- bloqueio hormonal (células se alimentam de testosterona mediado por receptores de androgênio, quando o tumor for resistente faz-se uso de antiandrogênios Risco baixo e intermediário: localizada na próstata em sua grande maioria. A primeira opção de tratamento para pacientes com expectativa de vida superior a cinco anos e que não tenham contraindicação cirúrgica é a prostatectomia radical e linfadenectomia pélvica. Quanto maior a idade do paciente quando é submetido a prostatectomia radical, maior o índice de complicações miccionais (9-41%) e da função sexual (10-60%) o Outros tratamentos para doença de baixo risco incluem a radioterapia, hormonioterapia e a vigilância ativa. A radioterapia apresenta-se como uma opção com bom controle oncológico e tem como principais complicações as lesões actínicas de órgãos pélvicos, que podem aparecer até tardiamente o A vigilância ativa tem sido empregada em alguns países nos casos de pacientes de baixo risco e baixo volume tumoral, ou que não sejam candidatos a nenhum outro tipo de tratamento Risco alto e muito alto: controle oncológico mantendo a melhor qualidade de vida possível. Metastática: castração cirúrgica ou medicamentosa (bloqueio hormonal). Nos casos de metástases únicas, podemos lançar mão de radioterapia localizada. REFERÊNCIAS ISAÚDE BAHIA - A Terceira Idade, o envelhecimento do Sistema Imune e os problemas de saúde: Imunossenescência- Disponível em

7 mento%20do%20sistema%20imune%20e%20os%20problemas%20de%20sa%c3%bade%20imunossenes c%c3%aancia.pdf acesso em 2017 ESQUENAZI, D. de A. IMUNOSSENESCÊNCIA: AS ALTERAÇÕES DO SISTEMA IMUNOLÓGICO PROVOCADAS PEPELO ENVELHECIMENTO - Vol. 7, N. 1 - Envelhecimento Humano -Jan/Jun 2008 GONÇALVES, D. F.R. O ENVELHECIMENTO E A AUTOIMUNIDADE FMUC - JANEIRO/2015 FREITAS, E.V. et al. Tratado de geriatria e gerontologia - 3.ed. - [Reimpr.]. - Rio de Janeiro : Guanabara Koogan, 2013.