RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO. Cada comprimido contém 5 mg de Terazosina (na forma de Cloridrato de Terazosina di-hidratado).

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1 RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO 1. NOME DO MEDICAMENTO Hytrin 5 mg comprimidos 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Cada comprimido contém 5 mg de Terazosina (na forma de Cloridrato de Terazosina di-hidratado). Excipiente(s) com efeito conhecido: Lactose - 123,065 mg Lista completa de excipientes, ver secção FORMA FARMACÊUTICA Comprimido. Comprimido rosado redondo, achatado, de bordos biselados. 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas Tratamento sintomático da Hiperplasia Benigna da Próstata(HBP). O Hytrin está indicado em adultos de idade igual ou superior a 18 anos. 4.2 Posologia e modo de administração Posologia A dose de Terazosina deve ser titulada gradualmente segundo a resposta individual do doente. Adultos: O tratamento deverá ser sempre iniciado com um comprimido de 1 mg ao deitar. A dose diária pode ser aumentada para o dobro, em intervalos semanais, até que se atinja uma redução satisfatória dos sintomas. A dose normal de manutenção é de 5-10 mg uma vez ao dia.

2 Até ao momento não há dados suficientes que sugiram um alívio sintomático com doses superiores a 10 mg. Os comprimidos devem ser tomados inteiros e sem mastigar, com ou sem alimentos. Se a administração de Hytrin for interrompida, o tratamento deve ser recomeçado com a dose inicial. Idosos: Com base nos estudos farmacocinéticos não é necessário ajustar as doses População pediátrica: Não existe utilização relevante de comprimidos de Hytrin 5 mg na população pediátrica em crianças de 0 a 18 anos. Doentes com insuficiência renal: Com base nos estudos farmacocinéticos não é necessário ajustar as doses Insuficiência hepática: A dose de terazosina deve ser titulada com especial precaução em doentes com insuficiência hepática dado que a terazosina sofre um extenso metabolismo hepático e é excretada principalmente pelo trato biliar. Como não existe experiência clínica em pacientes com insuficiência hepática grave, o uso de terazosina não é recomendado nestes doentes. Hipotensão postural Foi notificada hipotensão postural em pacientes a receber terazosina para o tratamento sintomático da obstrução urinária causada por HBP. Utilização com diuréticos e outros agentes anti-hipertensivos Quando se adiciona um diurético tiazídico ou outro agente anti-hipertensor ao regime de um doente, a dose de Hytrin deve ser reduzida e, se necessário, deve ser efetuada uma retitulação da dose. Devem ser tomadas precauções quando se administra Hytrin com tiazidas ou outros agentes anti-hipertensivos, dado que pode dar lugar a hipotensão. 4.3 Contraindicações Terazosina não deve ser administrada nas seguintes situações: Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção hipersensibilidade conhecida a outros antagonistas alfa adrenérgicos com estruturas similares, ou às quinolonas,

3 - na presença de insuficiência cardíaca congestiva devida a obstrução mecânica (por exemplo estenose valvular aórtica ou valvular mitral, embolismo pulmonar e pericardite restritiva), - em doentes com história de síncope da micção. 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização Os estudos farmacocinéticos indicam que os pacientes com insuficiência renal não precisam de ajustes na dosagem recomendada. Não há evidência de que a terazosina agrave a disfunção renal. Pode ocorrer um efeito de "primeira dose" após a dose inicial de Terazosina ou durante o período inicial de tratamento. Este consiste numa redução marcada da pressão arterial principalmente sob a forma de hipotensão ortostática (vertigens, falta de equilíbrio, síncope). A perda de volume, a ingestão limitada de sal e a idade avançada (65 anos ou mais) aumentam o risco de hipotensão postural. Deve também ser tida em consideração a probabilidade de ocorrência deste risco quando se reinicia o tratamento após interrupção ou no aumento da dose prescrita. O aumento rápido da dose bem como o tratamento concomitante com diurético e/ou outro anti-hipertensor pode resultar em síncope. A síncope está relacionada com uma hipotensão postural pronunciada sendo, em alguns casos, precedida de taquicardia ( /min). A hipotensão postural é mais pronunciada durante um breve período de tempo após a toma do medicamento, enquanto que o risco de síncope é maior minutos após a administração do fármaco. Tonturas, falta de equilíbrio e síncope são mais prováveis de serem provocadas por algumas das seguintes ações: levantar-se a partir de posição de sentado ou de supinação, longos períodos de tempo em pé, carga física aumentada, tempo quente e ingestão concomitante de bebidas alcoólicas (ver também secção 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas). Para diminuir a possibilidade de ocorrência de síncope ou hipotensão aguda, o tratamento deve ser sempre iniciado com a dose de 1 mg de Cloridrato de Terazosina, administrada ao deitar. Os comprimidos de 2 mg, 5 mg e 10 mg não são indicados numa terapêutica inicial. A dose deve ser gradualmente aumentada (ver 4.2 Posologia e modo de administração), e adição de fármacos anti-hipertensores deve ser efetuada com precaução. O doente deve ser alertado para evitar situações onde possam ocorrer lesões caso sofra uma síncope no início do tratamento. Resolução da síncope: o doente deve ser mantido em supinação com elevação dos membros inferiores. Pode ser necessário recorrer a terapêutica de apoio e/ou sintomática. Existe evidência de que a hipotensão ortostática provocada pela Terazosina é mais pronunciada logo após a administração, mesmo em tratamentos crónicos. A Terazosina deve ser administrada com precaução a indivíduos com suscetibilidade conhecida para o desenvolvimento de hipotensão ortostática e aos que sofrem de

4 isquémia ou quaisquer outras doenças cardíacas, distúrbios cerebrovasculares, retinopatia hipertensiva de grau III e/ou IV, diabetes insulino-dependentes e falência hepática e/ou renal. Antes do início da terapêutica com Terazosina deve ser excluída a existência de carcinoma da próstata. A pressão arterial deve ser monitorizada durante o tratamento e particularmente em alturas de ajuste de doses. A eficácia deve ser avaliada após decorrido um período de 4-6 semanas de tratamento com a dose de manutenção. A utilização concomitante de inibidores da 5-fosfodiesterase (por ex. sildenafil, tadalafil, vardenafil) e Terazosina poderá desencadear hipotensão sintomática em alguns doentes. De modo a minimizar o risco de ocorrência de hipotensão postural a terapêutica com bloqueadores adrenérgicos alfa deverá estar estabilizada antes do início da medicação com inibidores da 5-fosfodiesterase. Dado que a Terazosina é metabolizada a nível hepático, esta deve ser utilizada com precaução especial em doentes com disfunção hepática. Recomenda-se precaução quando a terazosina é administrada concomitantemente com medicamentos que podem influenciar o metabolismo hepático. Priapismo: Raramente a Terazosina foi associada a casos de priapismo. Dado que esta situação pode levar a impotência permanente se não for rapidamente tratada, os doentes devem ser sempre avisados da gravidade desta situação no caso de ela ocorrer. Os comprimidos de Hytrin contêm lactose. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência na absorção de glucose-lactase ou mal absorção de glucose/galactose não devem tomar este medicamento. Foi observada Síndrome de Íris Flácida Intra-operatória ( Intraoperative Floppy Íris Syndrome IFIS, uma variante da síndrome da pupila pequena) durante a cirurgia de cataratas, em alguns doentes em tratamento ou recentemente tratados com tansulosina. Casos isolados foram também notificados com outros bloqueadores alfa 1 e a possibilidade de um efeito de classe não pode ser excluída. Dado que, a IFIS pode conduzir a um aumento das complicações dos procedimentos durante a cirurgia, os médicos que operem cataratas e as equipas de oftalmologia, devem ser informados se os doentes programados para operação ás cataratas estão a ser ou foram tratados com bloqueadores alfa 1. Doentes que estejam a receber tratamento anti-hipertensor Recomenda-se que nos doentes a receber tratamento anti-hipertensor se administre Terazosina sob a supervisão do médico que prescreveu aquela terapêutica. A dose de Terazosina deve ser re-titulada uma vez que no início da nova medicação poderão ocorrer casos de hipotensão.

5 Testes laboratoriais: Foram observadas em ensaios clínicos controlados, pequenas, mas estatisticamente significativas, reduções do hematócrito, hemoglobina, leucócitos, proteínas totais e albumina. Estes achados laboratoriais sugerem a possibilidade de hemodiluição. Tratamentos com terazosina de até 24 meses não tiveram efeito significativo sobre os níveis de antigénio específico da próstata (PSA). Este medicamento contém lactose. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência total de lactase ou mal absorção de glucosegalactose não devem tomar este medicamento. 4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação A Terazosina liga-se fortemente às proteínas plasmáticas o que sugere um potencial teórico para interação da Terazosina com medicamentos como os anticoagulantes e os anti-inflamatórios não esteroides a qual leva a um aumento das concentrações plasmáticas do fármaco. Com exceção dos inibidores da enzima de conversão da angiotensina, não foram observadas interações clinicamente significativas com a Terazosina na hiperplasia benigna da próstata. Nos doentes com HBP o perfil de eventos adversos dos doentes tratados concomitantemente com AINE's, teofilina, medicamentos anti-anginosos, hipoglicemiantes orais, inibidores da ECA ou diuréticos foi idêntico ao perfil dos efeitos adversos da população tratada em geral. Em ensaios clínicos com dupla ocultação e controlados contra placebo, no pequeno subgrupo de doentes tratados com Terazosina e IECA's ou diuréticos, a percentagem de doentes que referiam tonturas ou outros eventos adversos associados às tonturas parecia ser superior comparativamente à percentagem observada no grupo de doentes tratados só com Terazosina. Deve ser exercida alguma precaução na prescrição de Terazosina em conjunto com outros agentes anti-hipertensores (ex. antagonistas do cálcio) para evitar a possibilidade de manifestação de hipotensão significativa. A adição de diuréticos ou antihipertensores ao regime de medicação pode levar à necessidade de diminuir ou re-titular a dose dos mesmos. A utilização concomitante de inibidores da 5-fosfodiesterase (por ex. sildenafil, tadalafil, vardenafil) e Terazosina poderá desencadear hipotensão sintomática em alguns doentes. 4.6 Fertilidade. gravidez e aleitamento Este medicamento não está indicado para indivíduos do sexo feminino. Fertilidade

6 Nos estudos realizados no rato observou-se diminuição da fertilidade e atrofia testicular decorrentes da administração de doses repetidas de terazosina, vezes superiores à dose máxima recomendada no Homem. 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas Os efeitos de Hytrin sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são consideráveis. No início ou aquando do aumento da dose e no reinício da terapêutica com Terazosina podem ocorrer tonturas, atordoamento ou sonolência. Os doentes não devem conduzir e operar máquinas a menos que a Terazosina tenha evidenciado não afetar a capacidade física ou mental. Os doentes devem ser aconselhados a não conduzir e operar máquinas nas primeiras 12 horas após a terapêutica com Terazosina ou em alturas de aumento de doses. 4.8 Efeitos indesejáveis A tabela abaixo apresenta as reações adversas identificadas através da experiência em ensaios clínicos e o período pós-comercialização por classe de sistema de órgãos. A frequência não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis (desconhecida). Reações adversas possíveis ou provavelmente associadas à terazosina através da experiência em ensaios clínicos e do período pós-comercialização: Classes de sistema de órgãos Doenças do sangue e do sistema linfático Doenças do sistema imunitário Perturbações do foro psiquiátrico Doenças do sistema nervoso Afeções oculares Afeções do ouvido e do Reação adversa Trombocitopenia Reação anafilactóide Foram notificadas reações de hipersensibilidade da pele Nervosismo, depressão, ansiedade, insónia Vertigem, tontura ou desmaio ** Sonolência Dor de cabeça Vertigem Parestesia Visão turva Ambliopia Conjuntivite Insuficiência visual Acufenos

7 labirinto Cardiopatias Vasculopatias Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Doenças gastrointestinais Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Afeções musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos Doenças renais e urinárias Doenças dos órgãos genitais e da mama Palpitações Taquicardia Fibrilhação auricular Arritmia Hipotensão postural Síncope * Vasodilatação, ex. afrontamento Congestão nasal Rinite Dispneia Bronquite Tosse aumentada Epistaxe Faringite Sinusite Sintomas de gripe Sintomas devidos ao frio Náusea Obstipação Diarreia Dor abdominal Dispepsia Vómitos Flatulência Boca seca Prurido Erupção Angioedema Hiperidrose Dorsalgia Dor cervical Dor no ombro Dor nas extremidades Artralgia Artrite Afeção articular Mialgia Gota Infeções do trato urinário Incontinência urinária (notificados principalmente em mulheres na pós-menopausa) Polaquiúria Líbido diminuída Disfunção eréctil

8 Doenças gerais e do local de administração Investigações APROVADO EM Priapismo Astenia Edema Edema periférico Dor torácica Edema facial Febre Aumento de peso Enzimas hepáticas aumentadas Hematócrito diminuído Concentração de hemoglobina diminuída Número de leucócitos diminuído Proteína total sérica diminuída Albuminemia diminuída (sugestivo de hemodiluição) * Tal como com outros agentes bloqueadores dos recetores adrenérgicos alfa, a Terazosina pode provocar síncope. Os episódios sincopais podem ocorrer entre minutos após a dose inicial do medicamento. Ocasionalmente o episódio sincopal pode ser precedido por taquicárdia com frequências cardíacas de 120 a 160 batimentos por minuto. Podem ocorrer casos de hipotensão de primeira dose que podem conduzir a vertigens e, em casos graves, síncope. **Vertigem, tontura ou desmaio, especialmente quando o paciente se levanta de uma posição sentada ou deitada. Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefíciorisco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através de:, I.P. Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil Lisboa Tel: Linha do Medicamento: (gratuita) Fax: Sítio da internet: farmacovigilancia@infarmed.pt 4.9 Sobredosagem Em caso de ocorrência de hipotensão aguda como resultado do tratamento com Terazosina deve ser dada uma importância primordial ao apoio cardiovascular. O doente deve ser mantido em supinação de forma a restabelecer a pressão arterial e a

9 frequência cardíaca para os valores normais. Se esta medida não for bem-sucedida pode acontecer que o doente entre em estado de choque, o qual deve ser tratado por expansão de volume seguida de administração de vasopressores. O equilíbrio plasmático e eletrolítico deve ser restabelecido. A função renal deve ser monitorizada e aplicadas medidas gerais de apoio na medida do necessário. A Terazosina encontra-se extensamente ligada a proteínas podendo, deste modo, a diálise não ser uma opção útil. 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico: Aparelho Geniturinário. Outros medicamentos usados em disfunções geniturinárias. Medicamentos usados nas perturbações da micção. Medicamentos usados na retenção urinária Código ATC: G04C A03 O cloridrato de terazosina é um bloqueador seletivo dos recetores α1-adrenérgicos periféricos. É possível que os seus efeitos anti-hipertensores resultem de um bloqueio pós-sináptico α1-adrenérgico, conduzindo a uma vasodilatação com diminuição da resistência periférica total e do retorno venoso. Apesar de não ter efeito sobre o mecanismo patofisiológico subjacente envolvido na HBP, a Terazosina demonstrou aumentar significativamente a taxa de fluxo urinário e diminuir a obstrução do fluxo de saída. Demonstrou também ser eficaz no alívio de sintomas relacionados com a HBP ao prevenir a estimulação de recetores α1- adrenérgicos e consequentemente as contrações da musculatura lisa na bexiga e na uretra prostática. A melhoria nos parâmetros urodinâmicos pode ajudar a reduzir a infeção do trato urinário. No entanto, o fármaco não afeta o tamanho da próstata. 5.2 Propriedades farmacocinéticas Absorção A absorção da terazosina a partir do trato gastrointestinal é rápida e quase completa, com uma biodisponibilidade de 90% que não é afetada pela ingestão de alimentos. Após a administração oral da dose mais baixa, a concentração máxima no plasma foi atingida na primeira hora, diminuindo com uma semi-vida média de 12 horas. Distribuição A terazosina encontra-se 90-94% ligada a proteínas plasmáticas. A fração ligada é independente das concentrações plasmáticas. A distribuição do fármaco em animais é qualitativamente similar à do homem.

10 Metabolismo A terazosina é extensamente metabolizada no fígado por hidrólise, desmetilação e conjugação, estando identificados cincos metabolitos diferentes. Eliminação Aproximadamente 10% do fármaco administrado por via oral é excretado na forma inalterada na urina e 20% nas fezes, sendo o restante eliminado na forma de metabolitos inativos. A eliminação renal representa 40% da dose administrada e a eliminação fecal representa 60%. Não existem relatos de uma possível excreção do fármaco no leite materno. A semi-vida média de eliminação da terazosina é de 12 horas; 36 horas após a sua administração oral pode ainda ser detetada no plasma. Linearidade Após a administração oral de terazosina, a AUC e a Cmax aumentam proporcionalmente com a dose no intervalo de doses recomendado (2-10 mg). Populações especiais de doentes Insuficientes hepáticos: dado que a Terazosina é metabolizada a nível hepático, esta deve ser utilizada com precaução especial em doentes com disfunção hepática (ver secção 4.2). Insuficientes renais: a farmacocinética do cloridrato de terazosina parece ser independente da função renal, pelo que o ajuste de doses em doentes com insuficiência renal não é necessário. 5.3 Dados de segurança pré-clínica Os dados não-clínicos não rvelam riscos especiais para o ser humano segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança.os estudos in vitro e in vivo mostraram ausência de potencial genotóxico O cloridrato de terazosina não demonstrou ser teratogénico em ratos e em coelhos quando estes receberam doses orais até 1330 e 165 vezes, a dose máxima recomendada no Homem, respetivamente. Ocorreu reabsorção fetal em ratos que receberam doses de 480 mg/kg/dia, aproximadamente 1330 vezes a dose máxima recomendada no Homem. Observou-se aumento de casos de reabsorção fetal, diminuição do peso fetal, aumento do número costelas e diminuição da sobrevida pós-natal na descendência de coelhos aos quais foram administradas doses de terazosina 165 vezes superiores à dose máxima recomendada no Homem. Estes achados (em ambas as espécies) foram considerados como decorrentes da toxicidade materna.

11 Nos estudos de carcinogenicidade a terazosina produziu tumores em ratos machos, quando administrada em doses elevadas. Observou-se um aumento estatisticamente significativo, de tumores benignos na medula adrenal em ratos machos expostos a uma dose elevada de terazosina, 175 vezes superior à dose máxima recomendada no Homem. Nenhum destes efeitos foi observado em ratos fêmeas ou num estudo similar em ratinhos. A relevância destes achados no que diz respeito à utilização clínica da terazosina no homem é desconhecida. 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1 Lista dos excipientes Lactose Amido de milho Amido pré-gelificado Talco Estearato de magnésio Óxido de ferro Burnt Sienna. 6.2 Incompatibilidades Não aplicável. 6.3 Prazo de validade 3 anos. 6.4 Precauções especiais de conservação Não conservar acima de 30ºC. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente Os comprimidos são acondicionados em embalagem com blister de PVC/PVDC- Alumínio. Embalagens com 30 e 60 comprimidos. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações. 6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento Não existem requisitos especiais. Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

12 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Amdipharm Limited Temple Chambers, 3 Burlington Road Dublin 4 Irlanda 8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO N.º de registo: comprimidos, 5 mg, blister de PVC/PVDC-Alumínio. N.º de registo: comprimidos, 5 mg, blister de PVC/PVDC-Alumínio. 9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Data da primeira autorização: 02 agosto 1988 Data da última renovação: 30 setembro DATA DA REVISÃO DO TEXTO