ASMA NÃO EOSINOFÍLICA

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1 ASMA NÃO EOSINOFÍLICA Asma: diferentes fenótipos Asma é uma síndrome com vários fenótipos. Do ponto de vista clínico, asma pode ser leve, moderada ou grave, acometer indivíduos de todas as idades (asma da infância e adolescente, adulto e idoso), e até mesmo o biótipo pode ser importante, como a asma do obeso. Cada um desses fenótipos tem a sua particularidade. A asma do fumante se caracteriza por uma resistência parcial ao corticóide inalatório e maior queda anual da função pulmonar. Quanto à etiologia, asma pode ser alérgica, não alérgica, ocupacional e associada a outras patologias como rinosinusite, refluxo gastro-esofágico, disfunção laríngea, síndromes de hiperventilação. A obstrução variável e reversível ao fluxo aéreo, que caracteriza asma, nem sempre está presente. Existe um grupo de asmático que, do ponto de vista funcional, se assemelha ao paciente com DPOC, com obstrução crônica e irreversível ao fluxo aéreo, ou seja, nem parece asma. Inflamação crônica das vias aéreas por eosinófilos, mastócitos e linfócitos é o principal componente que define a síndrome que denominamos asma, mas até mesmo do ponto de vista patológico existem fenótipos diferentes e a asma pode ser eosinofílica, não eosinofílica paucigranulocítica ou neutrofílica 1-3. Asma não eosinofílica: qual a prevalência? Asma não eosinofílica pode ser encontrada tanto na asma leve sem tratamento antiinflamatório quanto no paciente com asma grave em uso de altas doses de corticóide inalatório. Pode ocorrer no paciente estável ou em crise de exacerbação, na asma do adulto e da criança. O ponto de corte para se definir asma eosinofílica e não eosinofílica pode variar entre os diversos estudos. Uma revisão feita por Douwes e cols 1, acrescida de estudos mais recentes, mostrou que a maioria considera 1,9% como ponto de corte em separar asma eosinofílica e não eosinofílica. Nessa revisão, ~50% dos pacientes sintomáticos em uso de corticóide inalatório e ~25% dos pacientes sintomáticos sem tratamento apresentam asma não eosinofílica. Ver tabelas 1,2, 3

2 Tabela 1- Nem toda asma é eosinofílica- Estudos no adulto Referência N Grupo de asma estudado Ponto de corte (% de eosinófilos) % asma não eosinofílica Turner et al, Asma leve 4 53 Pizzichini et al, Asma estável 2 42 Pavord et al, Asma leve Gravidade variável Jatakanon et al, Gravidade variável 2 40 Lemiére et al, Gravidade variável 2 67 Berlyne et al, Gravidade variável 2 48 De La Fuente et al, Gravidade variável 2 66 Wenzel et al, Asma grave Biópsia brônquica 41 córtico-dependente Grootendorst et al, Moderada-grave 2 53 Wark et al, Gravidade variável 2,75 66 Kips et al, Asma moderada 2,5 54 Ottonelli et al, Asma estável em 2 38 uso de CI Fahy et al, Moderada-grave 2 41 Gibson et al, Gravidade variável 2 59 Green et al, Leve-moderada 2 48 Green et al, Asma grave 2 32 Simpson et al, Gravidade variável 1 47 Tabela 2- Nem toda asma é eosinofílica- Estudos na criança Referência N Grupo estudado Ponto de corte (% de eosinófilos) % asma não eosinofílica Gibson et al, População geral Sintomas < 2 sem. HRB 2,5 2,5 2, Wilson et al, Gravidade variável 2 81 Gibson et al, Chieira nos últimos 12 meses 2,5 55 Tabela 3- Nem toda exacerbação é eosinofílica Referência N Grupo estudado Ponto de corte (% de eosinófilos) % asma não eosinofílica Fahy et al, Crise grave de 2 50 asma Gibson et al, Crise grave em 2,5 12 crianças Ordoñez et al, Crise quase fatalaspirado 2 30 traqueal Jayaram et al, Gravidade variável 3 70

3 Asma não eosinofílica e os principais grupos Paciente estável- O asmático fumante, mesmo com asma leve, apresenta maior número de neutrófilos, e maiores concentrações de IL-8 no escarro induzido quando comparado ao grupo de asma leve não fumante 4. As concentrações de IL-8 no fumante sadio também são mais elevadas e se equivalem aos asmáticos fumantes. Isto mostra que as maiores concentrações de IL-8, uma citocina capaz de recrutar neutrófilos para as vias aéreas, decorre, nesses casos, da ação direta do cigarro. Também, na asma grave, existe uma tendência a uma maior concentração de neutrófilos, IL-8 e mieloperoxidade (MPO) em relação aos grupos de asma leve e moderada 5. Do ponto de vista clínico, entretanto, os dois fenótipos, asma eosinofílica e não eosinofílica, são bastante homogêneos, com poucas diferenças e muita sobreposição de dados. Não se consegue estabelecer diferenças quanto à idade, duração da asma, sexo, sintomatologia, função pulmonar e grau de hiperreatividade brônquica. Atopia pode ser mais prevalente na asma eosinofílica (~80%) mas até 60% dos pacientes com asma não eosinofílica são atópicos. O grupo de asma grave foi bem estudado por Wenzel e cols 6. Os autores acompanharam uma coorte de 34 pacientes com asma grave de difícil controle, definidos pela presença de um ou dois critérios maiores: uso de corticóide oral em >6 meses em um ano e/ou corticóide inalatório em doses >1000mcg/d. Apesar do tratamento, esses pacientes persistiam com alta morbidade, caracterizada por pelo menos dois critérios menores como, 1 visitas a serviços de urgência ou 3 cursos de corticóide oral em um ano, sintomas diários, VEF1<80%. Esses pacientes foram submetidos à fibrobroncoscopia. Na asma grave eosinofílica (n=20), a inflamação era constituída de eosinófilos, linfócitos e mastócitos, ou seja, a inflamação característica e tradicional da asma, e ainda acompanhava o remodelamento estrutural típico, o espessamento da membrana basal. Na asma grave não eosinofílica (n=14), além da ausência do infiltrado inflamatório típico, também faltava o espessamento da membrana basal. Doze dos vinte pacientes com asma grave eosinofílica tinham história de entubação prévia e apenas um dos quatorze pacientes com asma não eosinofílica. Esse dado corrobora o conceito atual da

4 maior importância do eosinófilo no surgimento e gravidade das crises de exacerbações. O mesmo grupo, em outro estudo 7 com 80 pacientes e os mesmos critérios de inclusão, separou quatro fenótipos diferentes de acordo com a idade de início da asma (asma precoce ou tardia) e o tipo de inflamação (eosinofílica e não eosinofílica). Na asma grave eosinofílica de início precoce ( 12 anos de idade) a inflamação era constituída de eosinófilos, mastócitos e linfócitos, e eram os pacientes com maior morbidade, incluindo história de entubação prévia. Esses pacientes representam, provavelmente, casos de asma em que existe uma resistência parcial ao corticóide, em que a curva dose-resposta encontra-se desviada para a direita. Pacientes com asma eosinofílica de início tardio (>12 anos) tinham maior grau de eosinofilia mas apenas os eosinófilos encontravam-se aumentados, sem aumento concomitante de mastócitos e linfócitos. Os eosinófilos, nesses casos, seriam, talvez, dirigidos por outras citocinas em que o corticóide não seria capaz de atuar. A asma grave não eosinofílica de início precoce poderia corresponder ao paciente em que a inflamação seria decorrente de um processo inflamatório outro, neutrofílico por exemplo, ou a inflamação teria sido controlada pelo tratamento mas a morbidade persistia devido ao remodelamento estrutural. O grupo mais atípico era o de asma não eosinofílica e de início tardio que não apresentava a inflamação e o remodelamento clássicos da asma, como o espessamento da membrana basal. Não se pode descartar que alguns desses casos seriam, na verdade, outra patologia com características funcionais semelhantes e que nós denominamos asma. Os pacientes com asma eosinofílica, tanto de início precoce e tardio eram mais sintomáticos do que os dois grupos de asma não eosinofílica. Os dois estudos indicam que o grupo de asma grave é bastante heterogêneo com características clínicas, inflamatórias e remodelamento diferentes 6-8. De um modo geral, os estudos indicam que na asma grave, não eosinofílica, os pacientes têm menos sintomas e menos exacerbações graves. Na asma ocupacional, por agentes de baixo peso molecular, também foi demonstrado um aumento nas taxas de neutrófilos no escarro induzido 9. E, finalmente, Pavord e cols 10 aventam a hipótese de ataques múltiplos em que haveria uma resposta neutrofílica levando a uma asma não eosinofílica

5 refratária aos corticóides inalatórios. Como ataques múltiplos são considerados as inflamações crônicas ocorrendo em órgãos embrionariamente relacionados aos pulmões. Isto ocorreria no paciente asmático em associação com a retocolite ulcerativa, hepatite C, gastrite infectada pelo H. pylori. Essa situação poderia se estender às doenças inflamatórias crônicas, mesmo que não embriologicamente relacionadas, como a artrite reumatóide. Crise de Exacerbação- Durante o resfriado comum, um dos principais fatores de exacerbação da asma, existe na fase aguda e de convalescença, um aumento dos neutrófilos e da proteína catiônica do eosinófilo (ECP) sem aumento dos eosinófilos 11. Acredita-se que a ECP poderia também estar relacionada aos neutrófilos nesses casos. A IL-8 encontra-se aumentada apenas na fase aguda. Estudo 12 que avaliou a suspensão abrupta do corticóide inalatório em 24 pacientes, acompanhados por dez semanas, encontrou uma concentração elevada de IL-8 e maior afluxo de neutrófilos duas semanas antes de ocorrer a exacerbação. A inflamação neutrofílica precoce, nesses casos, contrasta com a inflamação predominantemente eosinofílica quando existe deterioração lenta e progressiva da asma no paciente pouco aderente ao tratamento. Nas crises quase fatais, o epitélio e, principalmente, o sub-epitélio, são infiltrados por eosinófilos e neutrófilos, em igual número, e em concentrações muito maiores quando comparados aos indivíduos na fase estável 13. No paciente com asma estável, a proporção de eosinófilos e neutrófilos é de 6:1, enquanto que, no paciente em crise grave, a relação torna-se 1:1, o que demonstra que a invasão de neutrófilos predomina. As secreções de vias aéreas de pacientes entubados em crise grave de asma 14 mostram níveis elevados de neutrófilos, ECP e IL-8. Embora os eosinófilos estejam aumentados em relação ao grupo controle, o aumento dos neutrófilos é mais significativo. Ainda não se sabe, ao certo, se a atração maciça dos neutrófilos, nessas crises graves, seria decorrente da ação de citocinas quimiotáticas, como CXCL-5 que recrutam, principalmente eosinófilos mas também regulam os receptores específicos CXCR2 a que se ligam os neutrófilos 15. Não se pode descartar que a neutrofilia poderia ser conseqüente ao uso de corticóide. Portanto, no asmático fumante, na asma persistente grave, durante crises de exacerbação desencadeadas por infecções viróticas do trato respiratório

6 superior, como o resfriado comum, e crises quase fatais, deve-se pensar na possibilidade de uma inflamação não eosinofílica. Asma- como definir os fenótipos inflamatórios? A figura 1 mostra os critérios para se definir os fenótipos inflamatórios da asma. Asma não eosinofílica é definida quando pelo menos dois exames de escarro induzido mostrar 1,9% de eosinófilos, em paciente com critérios clínicos e funcionais definidos de asma. A ausência de eosinofilia não deverá ser decorrente do tratamento, especialmente, corticóide inalatório ou, no caso do paciente já em uso de corticóide inalatório, asma não eosinofílica é definida quando a taxa de eosinófilos for 1,9% e o paciente permanece sem controle adequado apesar do tratamento. O paciente deverá estar em período estável, fora de crise de exacerbação, especialmente virótica. Bronquiectasia e DPOC devem ser excluídas. Asma não eosinofílica pode ser paucigranulocítica quando as taxas de eosinófilos e neutrófilos forem, respectivamente, 1,9% e 61%. Asma neutrofílica é definida quando a taxa de neutrófilos for maior que 61%. Nos casos mistos, em que há aumento concomitante de eosinófilos, a asma será neutrofílica se a taxa de neutrófilos for >61%. Asma não eosinofílica- qual a fisiopatologia? A inflamação eosinofílica, clássica da asma, acontece pela liberação de citocinas, como a IL-5, guiadas por fatores de transcrição, como o GATA-3, liberados pelo linfócito Th2 e mastócitos. A inflamação irá exercer papel central na fisiopatologia da asma e vai estar envolvida com o surgimento dos sintomas clássicos, hiperreatividade brônquica, exacerbações e o remodelamento. Esses fatores estão interligados, mas acredita-se que a inflamação eosinofílica esteja mais relacionada com o surgimento e gravidade das exacerbações enquanto que a hiperreatividade brônquica se relaciona mais com a sintomatologia e decorre da infiltração de mastócitos no músculo liso, presente tanto na asma eosinofílica e não eosinofílica. 1,2,16,17. A não correlação entre a inflamação eosinofílica e a hiperreatividade brônquica fica evidente nos casos de tosse por bronquite crônica eosinofílica. Por outro lado, o espessamento da membrana basal se correlaciona com a inflamação eosinofílica persistente e pode ocorrer

7 inclusive em outras doenças que cursam com eosinofilia, como na rinite alérgica e bronquite crônica eosinofílica. A ausência de espessamento da membrana basal em vários casos de asma não eosinofílica reforça que esse padrão é um processo estável e persistente. Essas reações estão sob o controle da imunidade adquirida, envolvendo os linfócitos Th2. Ver figura 2. A imunidade inata é herdada e natural, desenvolvida durante a evolução das espécies 18,19. Ela não depende do linfócito e é uma resposta préprogramada, mais imediata do organismo, a componentes ou fragmentos não específicos, comuns a vários agentes infecciosos, como lipopolissacárides (LPS), presentes nas bactérias gram negativas e endotoxinas. Envolve diretamente os macrófagos e receptores como Toll-like e CD-14, com produção de citocinas pró-inflamatórias, como TNF-α e IL-1β e ativação do fator nuclear κ-b (FN-κB). Esse, por sua vez, leva a maior produção de IL-8 que resultará no recrutamento de neutrófilos. Portanto, a imunidade inata seria ativada na asma neutrofílica 1,2,20. Simpson e cols 21 avaliaram a imunidade inata em três grupos de pacientes, um grupo controle (n=13) para servir de referência negativa, um grupo de asma (n=49) e o grupo referência positiva de bronquiectasias (n=9). O grupo de asmáticos foi subdividido em três: asma eosinofílica (eos>1%; n=26), asma paucigranulocítica (eos.<1% e neut.<61%; n=16) e asma neutrofílica (neut>61%; n=7). As características clínicas dos três grupos de asma não foram diferentes, incluindo idade, duração da asma, sexo, função pulmonar, atopia e tabagismo. A imunidade inata foi avaliada no escarro induzido através dos receptores tolllike TLR2, TLR4, receptores CD-14, citocinas pró-inflamatórias e quimiotáticas, TNF-α, IL-1β, IL-8 e a concentração de endotoxina. As concentrações dos receptores TLR-2, TLR-4, CD-14, das citocinas TNF-α, IL-1β, IL-8 foram significativamente maiores e semelhantes nos grupos de asma neutrofílica e bronquiectasias em relação aos dois outros grupos de asma e o grupo controle. As concentrações de endotoxina foram significativamente superiores no grupo de asma neutrofílica em relação aos demais, inclusive em relação ao grupo de bronquiectasia. Esse estudo mostra que a imunidade inata encontra-se ativada na asma neutrofílica de modo semelhante ao que ocorre nas bronquiectasias.

8 Essa resposta poderia estar relacionada à presença de bactérias colonizadoras das vias aéreas nesse subgrupo de asmáticos. Bactérias potencialmente patogênicas foram identificadas em 43% dos casos de asma neutrofílica e 8% e 0%, respectivamente, nas asmas eosinofílica e paucigranulocítica. A importância de colonização por agentes, como Mycoplasma pneumoniae, C. pneumoniae e, certos vírus, como adenovírus, tem sido aventada em alguns pacientes asmáticos. A atividade proteolítica foi estudada pelo mesmo grupo 22 na asma eosinofílica, neutrofílica e paucigranulocítica. Os níveis de elastase dos neutrófilos eram aumentados apenas na asma neutrofílica, enquanto que os níveis da matriz metaloproteinase-9 (MMP-9) estavam igualmente aumentados na asma neutrofílica e eosinofílica. Entretanto, na asma neutrofílica, >99% da MMP-9 estava ligada ao inibidor tissular da metaloproteinase (TIMP-1), ou seja, a atividade proteolítica era decorrente da elastase enquanto que a MMP-9 era inativa. Na asma eosinofílica, ao contrário, ocorre um excesso de MMP-9 pois, apenas 9% encontra-se inativada. No grupo de asma paucigranulocítica não foi demonstrado atividade proteolítica quando comparado ao grupo controle. Asma não eosinofílica e a resposta ao corticóide inalatório Godon e cols 23 avaliaram a resposta de fluticasona na dose de 250mcg bid por um mês em pacientes com asma leve, em uso apenas de β2 agonistas, e verificaram que o grupo de asma eosinofílica (eos.>1%; n=36) e o de asma não eosinofílica (eos. 1%; n=15) tiveram a mesma resposta clínica ao tratamento através do escore de sintomas, qualidade de vida, uso de β2, PC20 de metacolina e VEF1. Por outro lado, Green e cols 24 encontraram em um total de 254 pacientes com asma leve a moderada, um grupo de asma eosinofílica (eos.>1,9% e neut.<65%; n=194) e outro grupo de 60 pacientes com asma neutrofílica (eos. 1,9% e neut.>65%). Foram selecionados pacientes dos dois grupos para tratamento com budesonida na dose de 400mcg bid durante dois meses. O grupo de asma neutrofílica foi resistente ao tratamento com corticóide inalatório com menor resposta na hiperreatividade brônquica (PC20 metacolina) e VEF1. Em outro estudo 25, em 74 pacientes com asma grave, os mesmos autores compararam duas estratégias de manejo da asma através do eosinófilo no

9 escarro induzido e através de critérios tradicionais estabelecidos pelos consensos, como o da BTS, utilizando clínica e função pulmonar. Na estratégia do eosinófilo, a dose de corticóide inalatório era ajustada de acordo com o exame de escarro: a dose era reduzida se eosinófilos <1%, entre 1-3% era mantida e acima de 3% a dose era aumentada. Os doentes guiados pela taxa de eosinófilos tiveram menos exacerbações graves (p=0,01), menor hiperreatividade brônquica (p=0,015) e a dose final de corticóide inalatório foi semelhante nos dois grupos (~1700mcg/d). No entanto, um subgrupo de 24 pacientes com asma não eosinofílica (eos. 1,9%) iniciaram o estudo com doses semelhantes, 1930mcg e 1680mcg, respectivamente, nos grupos guiados pelo eosinófilo no escarro e pela BTS. A dose final, entretanto, foi reduzida e chegou a ser três vezes menor no grupo guiado pelo eosinófilo (699mcg) quando comparado ao grupo da BTS (2144mcg), sem comprometer o controle da asma em relação a exacerbações (p=0,47) e hiperreatividade brônquica (p=0,20). Jayaram e cols 26 acompanharam 117 pacientes durante dois anos, e compararam as duas estratégias de monitorar o tratamento e controle da asma, através de sintomas e função pulmonar e através do escarro cujo objetivo era o de manter os eosinófilos 2%. A monitorização através do escarro reduziu o número total de exacerbações (47 vs 79) e aumentou o tempo para a primeira exacerbação (213 dias), sem que isto significasse uma maior dose de corticóide inalatório (840 vs 780 mcg de fluticasona). Os grupos que mais se beneficiaram foram aqueles com asma moderada a grave e os pacientes que necessitavam de terapia combinada de corticóide inalatório e β2 de longa ação. No entanto, quando se analisou o tipo de exacerbação, tal benefício ocorreu apenas em relação às exacerbações eosinofílicas, definidas, no estudo, por eosinófilos 3%. As exacerbações não eosinofílicas foram as mais freqüentes (70%), se caracterizavam por maiores taxas de neutrófilos, e sua freqüência não foi afetada por nenhuma das duas estratégias. Os estudos acima indicam uma menor resposta ao corticóide inalatório na asma neutrofílica e que a dose pode ser reduzida na asma grave não eosinofílica sem haver prejuízo do controle da asma. É provável que na asma leve a moderada, eosinofílica e não eosinofílica, não haja diferenças na

10 resposta ao corticóide inalatório. A prática clínica nos sugere que isto deva ser verdade. Pacientes fumantes, mesmo com asma leve, têm uma resposta atenuada ao corticóide inalatório 27. Asma não eosinofílica- conclusões Nós podemos concluir que a asma não eosinofílica tem uma prevalência importante, tanto no grupo de asma sem usar corticóide inalatório quanto nos pacientes sintomáticos apesar do tratamento. Existem alguns grupos de asmáticos em que a asma não eosinofílica é mais prevalente, como no asmático fumante, asma grave, asma ocupacional, e durante crises de exacerbação infecciosa ou crises graves. Clinicamente, esses pacientes não se diferem da asma tradicional eosinofílica, mas esses pacientes não costumam ter crises quase fatais, com história de entubação prévia. Ativação da imunidade inata na fisiopatologia da asma neutrofílica é semelhante ao da bronquiectasia. A resposta ao corticóide inalatório é atenuada na asma grave neutrofílica e os doentes com asma grave não eosinofílica não necessitam permanecer com doses elevadas de corticóide inalatório. Outros tratamentos, como uso de macrolídeos ou anti-tnf-α, poderão ser alternativas a serem estudadas nesses casos. Ver figura 4. Referências Bibliográficas 1. Douwes J, Gibson P, Pekkanen J, Pearce N. Non-eosinophilic asthma: importance and possible mechanisms. Thorax 2002;57: Haldar P, Pavord ID. Non-eosinophilic asthma: a distinct clinical and pathologic phenotype. J Allergy Clin Immunol 2007 ;119 : Gibson PG, Simpson JL, Saltos N. Heterogeneity of airway inflammation in persistent asthma. Evidence of neutrophilic inflammation and increased sputum interleukin-8. Chest 2001;119: Chalmers GW, MacLeod KJ, Thomson L, Little SA, McSharry C, Thomson NC. Smoking and airway inflammation in patients with mild asthma. Chest 2001;120:

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13 27. Lazarus SC, Chinchilli VM, Rollings NJ, Boushey HA, Cherniack R, Craig TJ et al for the National Heart, Lung, and Blood Institute s Asthma Clinical research Network. Smoking affects response to inhaled corticosteroids or leukotriene receptor antagonists in asthma. Am J Respir Crit Care Med 2007;175: Autor Luiz Eduardo Mendes Campos (lemendescampos@yahoo.com.br) Presidente da Sociedade Mineira de Pneumologia e Cirurgia Torácica Coordenador da Residência e Ambulatório de Pneumologia do Hospital Júlia Kubitschek- FHEMIG- Belo Horizonte- MG Inserido no site em fevereiro de 2008

14 Figuras Asma eosinofílica Asma não eosinofílica eosinófilos > 1,9% Paucigranulocítica eosinófilos 1,9% neutrófilos 61% Neutrofílica neutrófilos >61% Critérios 1- asma definida por critérios clínicos e funcionais: a- paciente sem tratamento b- paciente em uso de corticóide inalatório mas sem controle adequado. 2-2 exames de escarro induzido 3- Excluir DPOC, bronquiectasia 4- Paciente estável, fora de crise de exacerbação infecciosa, especialmente virótica. Figura 1- Critérios para definir asma não eosinofílica. Asma-fisiopatologia clássica Exacerbações Hiperreatividade brônquica Th2- Mastócitos GATA3 - IL-5 Inflamação eosinofílica Remodelamento Sintomas tosse- dispnéia-chieira peito apertado Figura 2- Fisiopatologia clássica da asma.

15 Imunidade inata na asma neutrofílica Endotoxina- LPS- Vírus - Partículas- poluentes TLR* CD14 FNT-α IL-1β FNk-B MAC IL-8 *TLR- receptores Toll-like NEUT Figura 3- Imunidade inata na asma neutrofílica Asma não eosinofílica: conclusões Prevalência Asma sem usar CI: 25% Asma em uso de CI: 40-50% Principais grupos Asmático fumante Asma grave Asma ocupacional Exacerbações infecciosas Fisiopatologia Imunidade inata na asma neutrofílica Características Clínicas Asma não eosinofílica = asma eosinofílica Asma não eosinofílica = menor número de crise quase fatal Resposta ao CI Menor resposta na asma neutrofílica Menor dose de CI na asma grave não eosinofílica Opções de tratamento?? Macrolídeos? Anti-TNF-α? Figura 4- Asma não eosinofílica-conclusões