DRUG RESISTANT EPILEPSY - BASES FOR THE DIAGNOSTIC PROCESS AND THERAPEUTIC OPTIONS

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1 DRUG RESISTANT EPILEPSY - BASES FOR THE DIAGNOSTIC PROCESS AND THERAPEUTIC OPTIONS EPILEPSIA RESISTENTE AO TRATAMENTO FARMACOLÓGICO BASES PARA A CONDUÇÃO DIAGNÓSTICA E POSSIBILIDADES TERAPÊUTICAS UNITERMOS EPILEPSIA/diagnóstico, EPILEPSIA/terapia. Ricardo Lutzky Saute Lúcio André D Amico Rosana Barros Bernardo Chaves D Ávila Portal William Alves Martins KEYWORDS EPILEPSY/diagnosis, EPILEPSY/therapy. SUMÁRIO Epilepsias refratárias a dois esquemas medicamentosos são consideradas resistentes ao tratamento farmacológico. Nestes casos, o médico deve realizar uma ampla revisão diagnóstica, excluindo outros paroxismos. A cirurgia ressectiva deve ser cogitada nas epilepsias focais. Outras intervenções terapêuticas são possíveis, dependendo da situação específica. SUMMARY Epilepsy refractory to two drug regimens is labeled as drug resistant. In these cases, the physician should perform a comprehensive diagnosis revision, excluding other paroxysms. Ressective surgery must be cogitated in focal epilepsies. Other therapeutic interventions are possible, depending on the specific situation. INTRODUÇÃO A epilepsia resistente ao tratamento farmacológico (ERTF) acomete entre 20-40% das pessoas com epilepsia e causa grande impacto na sua qualidade de vida, seja pelos próprios danos e inconvenientes das crises, efeitos colaterais

2 das medicações, estigma da doença ou comorbidades. Ademais, situações mais graves podem gerar grande estresse para a família e cuidadores dos pacientes, além de apreensão para os médicos responsáveis pelo seu cuidado 1,2. Este artigo apresenta noções básicas para o manejo da ERTF, com foco no processo diagnóstico e no arsenal terapêutico disponível. Definição A definição vigente de ERTF foi proposta por uma força tarefa da Liga Internacional Contra a Epilepsia e estabelece que a falha em atingir remissão sustentada das crises com dois esquemas terapêuticos adequados para o tipo de epilepsia e de crises, bem tolerados e apropriadamente administrados pode ser considerada resistência ao tratamento farmacológico. Essa definição se justifica pela constatação de que após duas falhas prévias, a probabilidade de uma boa resposta a outras drogas antiepilépticas (DAEs) diminui consideravelmente. Embora uma definição sirva como orientação para o manejo, a avaliação individualizada é essencial. A frequência e severidade das crises, o prognóstico da patologia epileptogênica, os efeitos adversos dos fármacos e, principalmente, o impacto da doença na vida de cada paciente devem ser levados em consideração ao se programar o tratamento. Assim, por exemplo, se as crises são controladas apenas com doses de DAEs que prejudicam a funcionalidade ou se crises ocasionais trazem grandes riscos devido à atividade laboral exercida, pode-se considerar intervenções como se tratasse de um caso de ERTF, mesmo que não sejam preenchidos todos os critérios 3. Revisão diagnóstica Ao perceber que as crises epiléticas não respondem às DAEs, o médico deve reavaliar o diagnóstico de epilepsia e, idealmente, encaminhar o paciente para um centro especializado. Primeiro, porque a refratariedade pode ser interpretada como um teste terapêutico negativo, aumentando as chances de um erro diagnóstico. Segundo, porque uma melhor caracterização do problema é essencial para a organização de um tratamento mais elaborado 4. As crises não epilépticas psicogênicas (CNEPS) são o diagnóstico diferencial mais comum de ERTF e representam cerca de 25% dos casos em centros terciários de epilepsia, já que podem se manifestar de forma muito semelhante às crises epilépticas. Devido a esta dificuldade diagnóstica, elas costumam ser muito erroneamente manejadas, por vezes levando pacientes a ficarem internados em unidades de terapia intensiva por semanas. CNEPs são crises paroxísticas que não têm origem em um distúrbio elétrico cerebral, sendo enquadradas dentro dos transtornos conversivos no Manual Diagnóstico e

3 Estatístico de Transtornos Mentais (DSM-5) 5. Sua patofisiologia ainda não é compreendida, ainda que se observe uma forte associação com grandes traumas prévios ou estresse psicológico 6. Outros paroxismos síncope, distúrbios do movimento e do sono, enxaquecas com auras também devem ser considerados. Tabela 1 -Sinais semiológicos sugestivos de CNEP. Sinais Sugestivos de CNEP Cerramento ocular forçado Opistótono Movimentos em báscula da pelve Versão cefálica tipo Não-Não Movimentos fora de fase de membros Evolução descontínua Início ou término por sugestão Primeiramente, deve-se proceder uma revisão detalhada da história clínica e da semiologia das crises, atentando para indicativos de paroxismos não epiléticos. Um diário de crises em que o paciente e observadores descrevem os eventos e outras informações como mudança de hábitos, alimentação, tomada da medicação, sono e ciclo menstrual pode ser útil para complementar a anamnese. O próximo passo na avaliação deve incluir ao menos dois exames complementares: a monitorização com vídeoeletroencefalografia (VEEG) e a ressonância nuclear magnética (RNM) 2,4. A) RNM de encéfalo na sequência inversion-recovery demonstra espessamento cortical na região frontal direita, espaço subaranoideo aumentado ( dimple ) e borramento cortico-subcortical, sugestivo de displasia cortical tipo II; B) VEEG durante crise demonstra descargas epileptiformes na região frontocentral direita (Fp2-F4, F4-C4). Após ressecção, paciente não apresentou mais crises. (Imagens cedidas pelo Programa de Cirurgia da Epilepsia do HSL-PUCRS.) Figura 1 - RNM e VEEG de paciente de 5 anos com 5-10 crises diárias de extensão tônica dos membros superior e inferior à esquerda.

4 O VEEG é o melhor exame a ser realizado para o diagnóstico definitivo de epilepsia. Ao captar crises em ambiente seguro, a revisão da semiologia (vídeo) associada à atividade elétrica cerebral (EEG) fornece informações valiosas a respeito da provável etiologia: (i) crises sem atividade elétrica epiléptica associada indicam CNEPs ou outros paroxismos não epilépticos, enquanto a detecção de crises epiléticas certifica o diagnóstico de epilepsia; (ii) a caracterização semiológica precisa e a evolução da atividade elétrica podem ajudar na classificação da síndrome e na avaliação da possibilidade e plano de uma abordagem cirúrgica 2,4. A RNM deve ser solicitada e cuidadosamente analisada, especialmente para epilepsias focais, mesmo que o paciente já possua um exame de imagem prévio sem alterações, pois lesões sutis podem se revelar com o passar do tempo. Entretanto, deve-se sempre correlacionar os achados de imagem com as informações clinico eletrográficas, para evitar que se valorize achados ocasionais que não participam do processo epileptogênico 4. Ademais, em epilepsias focais com RNM negativa, o foco epileptogênico pode ser buscado com outras técnicas de neuroimagem algumas menos acessíveis como tomografia por emissão de pósitrons (PET), tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT) e magnetoencefalografia (MEG). A utilização de RNM correlacionada com subtração de SPECT interictal e ictal (SISCOM) tem demonstrado ótimos resultados para planejamento cirúrgico, especialmente para pacientes com RNM de encéfalo normais (Figura 2), por vezes substituindo investigações invasivas. Ainda para diagnóstico, em casos mais complexos com possibilidade cirúrgica, monitorização invasiva com eletrodos intracranianos e estimulação de vias suspeitas para avaliar a geração de crises são opções 2,4.

5 Figura 2 - SISCOM coronal e axial (A e B, respectivamente) de paciente com epilepsia de lobo temporal à direita. Note a hipercaptação do radioisótopo apenas na região temporal direita, permitindo localização específica da zona epileptogênica. (Imagens cedidas pelo Programa de Cirurgia da Epilepsia do HSL-PUCRS.) Tratamento Definido o diagnóstico de ERTF, o próximo passo é escolher, dentro do arsenal disponível, a melhor abordagem terapêutica. É importante que essa abordagem seja individualizada, levando em consideração as características das crises, as informações clínicas, eletrográficas e imaginológicas e os aspectos emocionais e de estilo de vida, respeitando a autonomia e a participação de cada paciente. Pelo seu potencial de produzir remissão das crises, a cirurgia ressectiva deve ser sempre considerada em epilepsias focais refratárias. Os tratamentos mais utilizados são descritos a seguir, e o plano de quais e como utilizá-los depende da caracterização de cada caso, da experiência da equipe assistencial e da disponibilidade dos recursos no meio 4. Cirurgia da epilepsia: como em qualquer outro tipo de intervenção, mas intensificada por ser um método definitivo, a grande questão da cirurgia é a ponderação entre potenciais benefícios e potenciais prejuízos. No lado dos benefícios, encontra-se, principalmente, a remissão ou diminuição em número ou intensidade das crises. No lado dos prejuízos, a preocupação é com déficits de funções neurológicas, como memória, linguagem, motricidade e sensibilidade tátil. Além de toda a avaliação descrita na seção revisão diagnóstica, outros métodos ainda podem ser utilizados no planejamento cirúrgico para localizar áreas eloquentes e evitar danos: estimulação cortical, RNM funcional, avaliação neuropsicológica extensiva e teste de amital sódico. Pode-se dividir a abordagem cirúrgica em dois grandes grupos: (i) Intenção

6 resolutiva: identifica-se a provável zona epileptogênica área do cérebro cuja ressecção é necessária e suficiente para gerar remissão completa das crises e avalia-se a sua funcionalidade, além de se estimar o provável comportamento e evolução da patologia causadora; se o benefício prognosticado superar os possíveis déficits, esta se torna uma opção viável. Exemplos: esclerose hipocampal com foco unilateral, displasias corticais focais, tumores 7,8. (ii) Intenção paliativa: utilizada para epilepsias generalizadas, multifocais ou com foco em áreas eloquentes, graves, sem perspectiva de remissão. Exemplos: calosotomia secção do corpo caloso, geralmente indicada para crises de queda ao solo; hemisferectomia para epilepsias catastróficas, com acometimento de grande parte do cérebro; múltiplas transecções subpiais interrupção de vias epileptogênicas, indicada em casos em que a zona epileptogênica tem funcionalidade importante 8. Epilepsia Dois esquemas medicamentosos adequados ERTF presumida Remissão Revisão do diagnóstico ERTF Paroxismos não epilépticos Considerar cirurgia ressectiva Tratar conforme etiologia, encaminhar para especialista Outras intervenções conforme indicação (DC, ENV, ncdae, EC, IMT, CP) Cirurgia Ressectiva Figura 3. Fluxograma para o manejo da epilepsia resistente ao tratamento farmacológico. Estimulação do nervo vago (ENV): utilizado como adjunto no tratamento de epilepsias focais com contraindicação ou refratárias à cirurgia. É um sistema implantado na parte superior do tórax, que lança uma corrente elétrica ao nervo vago. Tem efetividade modesta, porém bem documentada e sustentada a longo prazo 1,2.

7 Dieta cetogênica: é uma dieta rigorosa, rica em gorduras e pobre em carboidratos e proteínas, que estimula a cetose. Os seus meios de ação ainda não são bem entendidos. Sua maior efetividade foi demonstrada em crianças, aparentemente para todos os tipos de crises. A maior dificuldade se encontra na aderência, visto que o regime é muito restritivo e destoa dos hábitos comuns de alimentação 1,2. Politerapia racional: Apesar de pequenas as chances, existe a possibilidade de remissão e, ao menos, de uma resposta parcial com novos esquemas de DAEs após duas falhas prévias. As chances de remissão com uma terceira monoterapia ficam em torno de 2-5 %. As evidências em relação às melhores combinações de drogas são fracas e difíceis de se produzir, devido à grande variabilidade de apresentações clínicas e de combinações possíveis. Nesse ponto, o médico deve se basear no tipo de crise epiléptica, síndrome epiléptica e tipo de paciente (ex. idosos x crianças), para utilização de uma politerapia racional. A utilização simultânea de drogas com diferentes mecanismos de ação é uma estratégia razoável. Algumas combinações específicas se mostraram eficazes, como valproato de sódio e lamotrigina para crises parciais e generalizadas 1 e sua associação com benzodiazepínicos se mostrou particularmente útil em epilepsias catastróficas, como aquelas com crises de queda (drop attacks) 9. Estimulação cortical: epilepsias refratárias com focos em áreas muito eloquentes são o grupo alvo da estimulação cortical responsiva. Um dispositivo intracraniano com eletrodos é implantado e monitora a eletrocorticografia continuamente. O sistema é programado para, ao detectar atividade elétrica correspondente ao início de uma crise, enviar pulsos de estimulação através dos mesmos eletrodos, a fim de suprimir a progressão da crise. O dispositivo se mostrou seguro em um estudo de 2 anos de acompanhamento e sua eficácia foi demonstrada num ensaio clínico controlado, com melhora moderada das crises e da qualidade de vida 10. Outros métodos de estimulação estimulação cerebral profunda, estimulação magnética transcraniana, estimulação do nervo trigêmeo estão sob investigação e podem surgir como alternativas nos próximos anos 2. Imunoterapia: o sistema imunológico tem sido associado à epileptogênese e à piora de síndromes epiléticas, embora a dimensão dessa influência ainda não tenha sido claramente demonstrada e o espectro das epilepsias inflamatórias ou relacionadas a autoanticorpos ainda não seja completamente delimitado. Imunossupressores e imunomoduladores podem ser opções terapêuticas em condições específicas, como as síndromes associadas a anticorpos anti superfície neural, espasmos infantis, síndrome de Lennox- Gastaut, crises mioclônicas, síndrome de Parry Romberg, encefalite de Rasmussen e síndrome de Landau-Keffner. Fora destas situações, as evidências

8 são muito escassas. As medicações mais utilizadas e mais avaliadas são as com ação glicocorticoide 11. Canabinoides: o canabidiol (CBD) foi recentemente liberado no Brasil para o tratamento compassivo de epilepsias em crianças e adolescentes resistentes aos tratamentos convencionais, principalmente em formas graves como na Síndrome de Dravet. Existem estudos de relatos de familiares com resultados animadores, porém os pequenos estudos sistemáticos existentes apresentam resultados menos expressivos, ainda que positivos. Ainda são necessários ensaios clínicos controlados maiores para se avaliar o real efeito e segurança destas medicações e, ainda, possivelmente encontrar um subgrupo que tenha um padrão de resposta ótimo, como o encontrado nos relatos 12. REFERÊNCIAS Kwan P, Schachter SC, Brodie MJ. Drug-resistant epilepsy. N Engl J Med. 2011; 365(10): Review Sirven JI. Evaluation and management of drug-resistant epilepsy. [Database on internet] Apr. [updated 2015 Mar, cited 2015 Feb 10]. In: UpToDate. Available: Kwan P, Arzimanoglou A, Berg AT, et al. Definition of drug resistant epilepsy: consensus proposal by the ad hoc task force of the ILAE Commission on Therapeutic Strategies. Epilepsia. 2010; 51(6): Epub 2009 Nov Schuele SU, Lüders HO. Intractable epilepsy: management and therapeutic alternatives. Lancet Neurol. 2008;7(6): Review American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders. 5th ed. Arlington, VA: American Psychiatric Publishing; Devinsky O, Gazzola D, LaFrance WC Jr. Differentiating between nonepileptic and epileptic seizures. Nat Rev Neurol. 2011;7(4): Epub 2011 Mar 8. Review Blumcke I, Russo GL, Najm I, et al. Pathology based approach to epilepsy surgery. Acta Neuropathol. 2014, 128(1): Ryvlin P, Cross JH, Rheims S. Epilepsy surgery in children and adults. Lancet Neurol. 2014, 13(11): Machado VH, Palmini A, Bastos FA, Rotert R. Long-term control of epileptic drop attacks with the combination of valproate, lamotrigine, and a benzodiazepine: a 'proof of concept,' open label study. Epilepsia. 2011;52(7): Epub 2011 Apr Heck CN, King-Stephens D, Massey AD, et al. Two-year seizure reduction in adults with medically intractable partial onset epilepsy treated with responsive neurostimulation: final results of the RNS System Pivotal trial. Epilepsia 2014; 55(3): Epub 2014 Feb Melvin JJ, Hardison HH. Immunomodulatory treatments in epilepsy. Semin Pediatr Neurol. 2014;21(3): Epub 2014 Aug Conselho Federal de Medicina. Exposição de motivos da resolução CFM 2.113/2014. Diário Oficial da União, 2014 dez. 16, seção 1, p. 183.