Ensaios e Ciência: Ciências Biológicas, Agrárias e da Saúde ISSN: Universidade Anhanguera Brasil

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1 Ensaios e Ciência: Ciências Biológicas, Agrárias e da Saúde ISSN: editora@uniderp.br Universidade Anhanguera Brasil Lancia Pereira, Marcy; Bonafim Carvalho, Marileda PAPEL DOS GLICOSAMINOGLICANOS NO UROTÉLIO DE FELINOS: REVISÃO DE LITERATURA Ensaios e Ciência: Ciências Biológicas, Agrárias e da Saúde, vol. XIII, núm. 1, 2009, pp Universidade Anhanguera Campo Grande, Brasil Disponible en: Cómo citar el artículo Número completo Más información del artículo Página de la revista en redalyc.org Sistema de Información Científica Red de Revistas Científicas de América Latina, el Caribe, España y Portugal Proyecto académico sin fines de lucro, desarrollado bajo la iniciativa de acceso abierto

2 Ensaios e Ciência Ciências Biológicas, Agrárias e da Saúde Vol. XIII, Nº. 1, Ano 2009 PAPEL DOS GLICOSAMINOGLICANOS NO UROTÉLIO DE FELINOS: REVISÃO DE LITERATURA Marcy Lancia Pereira Faculdade Anhanguera de Campinas unidade 3 marcylancia@yahoo.com Marileda Bonafim Carvalho UNESP Jaboticabal marileda@fcav.unesp.br RESUMO Os glicosaminoglicanos (GAGs) são mucopolissacarídeos eliminados normalmente na urina. A literatura sugere que uma de suas funções seja de proteção ao epitélio vesical. Sua excreção urinária apresenta-se modificada em algumas doenças, como cistite intersticial, infecção de trato urinário, carcinoma vesical e renal, urolitíase vesical e renal, glomerulonefrite crônica e amiloidose renal. Defeitos quali ou quantitativos da camada de gel poderiam predispor a agressões variadas, ou ainda, lesões primárias ao urotélio, resultariam em absorção de GAGs urinários provenientes de filtração renal. Esta revisão visa a contribuir com informações acerca dos GAGs urinários, que vêm sendo amplamente estudados, considerando o interesse no esclarecimento das doenças idiopáticas do trato urinário inferior dos felinos. Palavras-Chave: gato; glicosaminoglicano; urina. ABSTRACT Glycosaminoglycans (GAGs) are mucopolisacarides usually eliminated in urine. Literature indicates that these molecules are related to urothelium protection. GAGs excretion is modified in some diseases, like interstitial cystitis, urinary tract infection, vesical and renal carcinoma, vesical and renal urolithiasis, chronic glomerulonephritis and renal amiloidosis. Qualitative or quantitative defects on the GAG layer could predispose to variate lesions, or primary disorders should lead to absorption of GAGs came from renal filtration. This review tries to contribute with data about urinary GAGs, which have been extensively studied, considering that these substances may be involved with mechanisms of feline lower urinary tract diseases. Keywords: cat; glycosaminoglycan; urine. Anhanguera Educacional S.A. Correspondência/Contato Alameda Maria Tereza, 2000 Valinhos, São Paulo CEP rc.ipade@unianhanguera.edu.br Coordenação Instituto de Pesquisas Aplicadas e Desenvolvimento Educacional - IPADE

3 126 Papel dos glicosaminoglicanos no urotélio de felinos: revisão de literatura 1. INTRODUÇÃO Os glicosaminoglicanos (GAGs) são macromoléculas presentes nos tecidos animais e podem ser encontrados livres ou ligados a proteínas sob a forma de proteoglicanos. Existem diversos tipos de GAGs, como o ácido hialurônico ou hialuronana, heparina, sulfato de heparana, sulfatos de condroitina A e C, de dermatana e de queratana. Essas substâncias estão presentes em cartilagens, superfícies celulares, vesículas secretoras em leucócitos, membranas basais e epitélios e, também, são encontradas no plasma sangüíneo e na urina. As moléculas de GAG presentes na urina podem ter origem no próprio trato urinário, ou também podem ser provenientes do plasma, através da filtração glomerular. Há evidências de que essas substâncias desempenham papel funcional no urotélio, participando da regulação dos processos de transporte em membranas celulares e na proteção das mucosas. A cistite intersticial (CI), doença de fisiopatogenia ainda desconhecida, acomete a espécie humana e a felina, sendo que os gatos são utilizados como modelo de estudo de ocorrência natural da enfermidade, já que a apresentação clínica entre as espécies é muito semelhante. A diminuição da excreção urinária total de GAGs em humanos acometidos pela CI já foi demonstrada. No caso dos gatos, a mesma alteração parece estar presente, mas os estudos ainda não foram conclusivos. Esta revisão busca trazer informações acerca dos glicosaminoglicanos urinários, substâncias que vêm sendo bastante estudadas, na busca de melhor entendimento sobre seu papel na fisiopatogenia das doenças idiopáticas do trato urinário inferior dos felinos. 2. MATRIZ EXTRACELULAR A matriz extracelular (MEC) corresponde a complexos macromoleculares relativamente estáveis, formados por moléculas de diferentes naturezas que são produzidas, exportadas e complexadas pelas células e modulam a estrutura, fisiologia e biomecânica dos tecidos (CARVALHO; RECCO-PIMENTEL, 2001). Na maioria dos tecidos conjuntivos, as macromoléculas da matriz são secretadas primariamente pelos fibroblastos (ALBERTS et al., 1997).

4 Marcy Lancia Pereira, Marileda Bonafim Carvalho 127 Para Carvalho e Recco-Pimentel (2001), modernamente a MEC pode ser dividida em três componentes principais (Figura 1): 1) fibrilares, representados por colágenos fibrilares e fibras elásticas; 2) não fibrilares, que correspondem aos proteoglicanos e às glicoproteínas não colagênicas; 3) microfibrilas, formadas por colágeno tipo VI e microfibrilas associadas à elastina. Fonte: Sofia Borin, Adaptado de Alberts et al., Figura 1 Representação de tecido em corte em que se observam os elementos celulares banhados pela matriz extracelular (MEC) e seus componentes. 3. PROTEOGLICANOS E GLICOSAMINOGLICANOS As moléculas de glicosaminoglicanos e proteoglicanos no tecido conjuntivo formam uma substância gelatinosa, altamente hidratada, na qual as proteínas fibrosas estão embutidas; o gel resiste à força compressora exercida sobre a matriz e as fibras de colágeno fornecem força tensora. A fase aquosa do gel permite a rápida difusão de nutrientes, metabólitos e hormônios entre o sangue e as células do tecido; as fibras de colágeno reforçam e ajudam a organizar a matriz e as fibras elásticas de elastina semelhantes à borracha fornecem flexibilidade (ALBERTS et al., 1997). Os proteoglicanos são compostos por uma proteína central ou núcleo protéico e no mínimo uma cadeia de GAGs, fato que os diferencia das demais glicoproteínas. GAG é um carboidrato formado por uma estrutura dissacarídica básica e repetitiva. Suas cadeias são lineares e de tamanho variável, apresentando cargas negativas devido à presença de radicais carboxílicos e sulfatados (CARVALHO; RECCO-PIMENTEL, 2001). Segundo Alberts et al. (1997), as cadeias polissacarídicas dos proteoglicanos são bastante hidrofílicas e formam géis mesmo em baixas concentrações. A alta densidade de cargas negativas atrai uma nuvem de cátions, como o sódio, que é osmoticamente ativo, resultando em incorporação de grande quantidade de água na matriz. Assim, os géis de vários tamanhos de poros e cargas podem servir como peneiras moleculares para

5 128 Papel dos glicosaminoglicanos no urotélio de felinos: revisão de literatura (proteoglicano formado por sulfato de heparana) filtra moléculas no glomérulo renal filtrando moléculas. Os proteoglicanos também têm função sinalizadora, uma vez que se ligam a várias moléculas como fatores de crescimento e ativam receptores de superfície celular. Além disso, os proteoglicanos podem controlar a atividade de proteases e seus inibidores, o que auxilia na modulação da atividade de proteínas secretadas (ALBERTS et al., 1997). Os GAGs estão presentes em menos de 10% no tecido conjuntivo, porém, devido à formação de extensa camada de gel, preenchem a maior parte da MEC, o que fornece suporte mecânico aos tecidos e permite a rápida difusão de moléculas hidrossolúveis e a migração celular. Podem ser divididos de acordo com a molécula de açúcar, os tipos de ligação entre eles, o número e a localização dos grupos sulfato: ácido hialurônico, sulfatos de condroitina A e C, dermatana, heparana e queratana. Na Tabela 1, podem ser observados alguns proteoglicanos e sua localização no organismo. Tabela 1 Exemplos de Proteoglicanos encontrados nos organismos animais. Proteoglicano Agrecana Betaglicana Decorina Perlecana Serglicina Sindecana-1 Localização Cartilagem Superfície celular e matriz Tecidos conectivos Lâmina basal Vesículas secretoras de Leucócitos Superfície de fibroblastos e células epiteliais Adaptado de Alberts et al., Glicosaminoglicanos (GAGs) são macromoléculas hidratadas extracelulares de natureza mucopolissacarídica ligadas a proteínas, apresentando-se sob a forma de proteoglicanos, que são produzidos em vários tecidos e eliminados na urina. As classes mais importantes incluem o ácido hialurônico ou hialuronana, sulfato de heparana, heparina, sulfatos de condroitina A e C e sulfatos de dermatana e queratana (TRELSTAD, 1985). Têm papel importante os sulfatos de condroitina e heparana, que dão suporte mecânico às cartilagens (ALBERTS et al., 1997). 4. GLICOSAMINOGLICANOS E O TRATO URINÁRIO INFERIOR DOS FELINOS Diversos GAGs estão presentes na urina, à qual chegam através de filtração glomerular quando no plasma, ou são provenientes do próprio trato urinário. As dermatanas são excretadas em quantidades ínfimas, enquanto as heparanas, cuja principal origem é glomerular, estão presentes em concentrações maiores. Segundo Hurst et al. (1987), os

6 Marcy Lancia Pereira, Marileda Bonafim Carvalho 129 de condroitina e de heparana e mais profundamente predominam ácido hialurônico e sulfatos de heparana e dermatana. Em função de sua carga negativa os GAGs da superfície atraem íons sódio e, conseqüentemente, moléculas de água, dando origem a uma camada de gel (ALBERTS et al., 1997). Embora Negrete et al. (1996) acreditem que a propriedade de barreira protetora do urotélio seja exercida exclusivamente pela camada lipídica da membrana apical, há indícios (ALBERTS et al., 1997) de que os GAGs constituem um filme de gel protetor, que evita aderência de bactérias e microcristais (PARSONS; GREENSPAN; MULHOLLAND, 1975) e também pode ter papel importante para manter a impermeabilidade do urotélio às moléculas presentes na urina (PARSONS et al., 1990; PARSONS, 1994). A penetração de substâncias provenientes da urina, em decorrência de defeitos quali ou quantitativos na camada de gel protetora poderia causar injúria tecidual e liberação local de neurotransmissores e mediadores inflamatórios (PARSONS et al., 1990; PARSONS, 1994). Diversos estudos têm revelado que podem ser encontradas alterações na excreção urinária de GAGs em pacientes humanos com cistite intersticial (HURST et al., 1993, HURST et al., 1996; ERICKSON et al., 1997), carcinoma vesical (HENNESSEY et al., 1981; ATAHAN et al., 1996; PASSEROTTI et al., 2006) e renal (TSUJIHATA et al., 2001; TSUJIHATA et al., 2006), infecção de trato urinário (CENGIZ et al., 2005), urolitíase vesical (ERTURK; KIERNAN; SCHOEN, 2002; AKÇAY; KONUKOGLU; DINCER, 1999), enurese noturna isolada ou combinada a incontinência urinária diurna (FERRARA et al., 2000), glomerulonefrite crônica (DE MURO et al., 2005) e amiloidose renal (TENCER et al., 1997). A cistite intersticial (CI), que ocorre tanto em pacientes veterinários como em humanos, tem como sinais crônicos e recidivantes a hematúria, polaquiúria, urgência na micção, noctúria, dor abdominal ou pélvica, sem achados anormais em cultura convencional de urina ou estudos citológicos. Para Messing e Stamey (1978), petéquias na submucosa de bexigas submetidas à hidrodistensão durante o procedimento cistoscópico pode ser considerado um achado patognomônico da CI. Nos Estados Unidos, cerca de 300 a 500 mil pessoas, na maioria mulheres, sofrem com a doença e pouco é sabido sobre sua patogênese (FALL; JOHANSSON; ALDENBORG, 1987). Foram avaliados vários modelos animais para estudo desta enfermidade e concluiu-se que o gato é o melhor, pois nesta espécie, a doença tem ocorrência natural e manifestações muito semelhantes às que ocorrem em humanos (WESTROPP; BUFFINGTON, 2002). Em levantamento clínico feito por Reche, Hagiwara e Mamizuka (1998), dos gatos acometidos atendidos no Hospital Veterinário da FMVZ-USP, 88% eram machos e 12% eram fêmeas.

7 130 Papel dos glicosaminoglicanos no urotélio de felinos: revisão de literatura Em estudos com humanos acometidos por CI, constatou-se diminuição da concentração de GAGs na urina, o que foi atribuído a provável aumento da ligação dessas substâncias ao urotélio lesado (HURST et al., 1993). O mesmo resultado foi detectado em relação ao sulfato de condroitina C em amostras de urina de gatos com CI em estudo realizado por Buffington et al. (1996), que apontaram as anormalidades de síntese, retenção ou inativação do GAG na superfície vesical como causa de sua redução na urina. Erturk, Kiernan e Schoen (2002) acreditam que incidência baixa de urolitíase em pacientes pediátricos pode estar associada às concentrações mais altas de GAGs urinários em crianças do que em adultos, fato bem documentado na literatura. Contudo, Lee et al. (2003), estudando indivíduos normais com 7 a 60 anos de idade, observaram que independentemente do sexo, as concentrações urinárias de GAGs parecem ser baixas na infância, aumentam alcançando pico máximo na adolescência (10 a 19 anos de idade), após a qual há diminuição seguida por valores constantes com o passar da idade. Neste mesmo estudo, os autores verificaram que, com a idade, ocorre redução significativa da proporção de sulfato de condroitina em relação aos GAGs totais. Vieira et al. (2005) avaliaram a excreção urinária de GAGs em cavalos e observaram que os tipos mais comuns são os sulfatos de condroitina, de dermatana e de heparana. Além disso, os animais mais jovens apresentaram concentração maior de GAGs totais em relação aos adultos, achado semelhante aos observados para as espécies humana e felina. Pereira et al. (2004) identificaram GAGs da urina de três grupos de pacientes felinos atendidos no Hospital Veterinário da FMVZ-USP: filhotes de 2.5 a 10 meses de idade, adultos normais com 1 a 17 anos e adultos acometidos pela Síndrome Urológica Felina, com ou sem obstrução uretral. O principal GAG encontrado nos três grupos foi o sulfato de condroitina, estando presentes também, embora em menor concentração, os sulfatos de dermatana e heparana. Concluiu-se que há queda de GAGs totais com a idade, sem diferenças entre machos e fêmeas, além da presença de sulfato de queratana na urina de filhotes e doentes. Além disso, os autores identificaram em adultos normais GAGs do plasma, sendo encontrado apenas sulfato de condroitina, além de sulfatos de heparana e dermatana nos tecidos renais e do trato urinário. 5. CONCLUSÕES Apesar do interesse no esclarecimento da fisiopatogenia das doenças idiopáticas do trato urinário inferior dos felinos, a literatura ainda aponta dados bastante controversos no que diz respeito à origem dos GAGs encontrados na urina. Futuros estudos a respeito das excreções urinárias de GAGs em pacientes sadios

8 Marcy Lancia Pereira, Marileda Bonafim Carvalho 131 e acometidos por uropatias são de grande valia para o entendimento da fisiopatogenia dessas doenças. REFERÊNCIAS AKÇAY, T.; KONUKOGLU, D.; DINCER, Y. Urinary glycosaminoglycan excretion in urolithiasis. Archives of Disease in Childhood, London, v. 80, n. 3, p , ALBERTS, B.; BRAY, D.; LEWIS, J.; RAFF, M.; ROBERTS, K.; WATSON, J. D. In: Biologia Molecular da célula, 3. ed., Porto Alegre: Artes Médicas Sul, 1997, p ATAHAN, O.; DAYIGIL, O.; HIZEL, N.; YAVUZ, O.; METIN, A. Urinary glycosaminoglycan excretion in bladder carcinoma. Scandinavian Journal of Urology and Nephrology, Stockholm, v. 30, n. 3, p , BUFFINGTON, C. A. T.; BLAISDELL, J. L.; BINNS, S. P.; WOODWORTH, B. E. Decreased urine glycosaminoglycan excretion in cats with interstitial cystitis. The Journal of Urology, Baltimore, v. 155, p , CARVALHO, H. F.; RECCO-PIMENTEL, S. M. In: A célula. Barueri: Manole, 2001, p CENGIZ, N.; BASKIN, E.; ANARAT, R.; AGRAS, P. I.; YILDIRIM, S. V.; TIKER, F.; ANARAT, A.; SAATCI, U. Glycosaminoglycans in childhood urinary tract infections. Pediatric Nephrology, Berlin, v. 20, p , DE MURO, P.; FAEDDA, R.; SATTA, A.; DONATELLA, F.; MASALA, A.; CIGNI, A.; SANNA, G. M.; CHERCHI, G. M. Urinary glycosaminoglycan composition in chronic glomerulonephritis. Journal of Nephrology, Roma, v. 18, n. 2, p , ERICKSON, D. R.; ORDILLE, S.; MARTIN, A.; BHAVANANDAN, V. P. Urinary chondroitin sulfates, heparan sulfate and total sulfated glycosaminoglycans in interstitial cystitis. The Journal of Urology, Baltimore, v. 157, p , ERTURK, E.; KIERNAN, M.; SCHOEN, S. R. Clinical Association with urinary glycosaminoglycans and urolithiasis. Urology, Baltimore, v. 59, n. 4, p , FALL, M.; JOHANSSON, S. L.; ALDENBORG, F. Chronic interstitial cystitis: a heterogeneous syndrome. The Journal of Urology, Baltimore, v. 137, p , FERRARA, P.; RIGANTE, D.; LAMBERT-GARDINI, S.; SALVAGGIO, E.; RICCI, R.; CHIOZZA, M. L.; ANTUZZI, D. Urinary excretion of glycosaminoglycans in patients with isolated nocturnal enuresis or combined with diurnal incontinence. British Journal of Urology International, Oxford, v. 86, p , HENNESSEY, P. T.; HURST, R. E.; HEMSTREET, G. P.; CUTTER, G. Urinary glycosaminoglycan excretion as a biochemical marker in patients with bladder carcinoma. Cancer Research, Baltimore, v. 41, p , HURST, R. E.; RHODES, S. W.; ADAMSON, P. B.; PARSONS, C. L.; ROY, J. B. Functional and structural characteristics of the glycosaminoglycans of the bladder luminal surface. The Journal of Urology, Baltimore, v. 138, p. 433, HURST, R. E.; PARSONS, C. L.; ROY, J. B.; YOUNG, J. L. Urinary glycosaminoglycan excretion as a laboratory marker in the diagnosis of interstitial cystitis. The Journal of Urology, Baltimore, v. 149, p , HURST, R. E.; ROY, J.B.; MIN, K. W.; VELTRI, R. W.; MARLEY, G.; PATTON, K.; SHACKELFORD, D. L.; PARSONS, C. L. A deficit of chondroitin sulfate proteoglycans on the bladder uroepithelium in interstitial cystitis. Urology, New York, v. 48, n. 5, p , LEE, E. Y.; KIM, S. H.; WHANG, S. K.; KWANG. K. Y.; YANG. J. O.; HONG, S. Y. Isolation, identification and quantitation of urinary glycosaminoglycans. American Journal of Nephrology, Basel, v. 23, n. 3, p , MESSING, E. M.; STAMEY, T. A. Interstitial cystitis: early diagnosis, pathology and treatment.

9 132 Papel dos glicosaminoglicanos no urotélio de felinos: revisão de literatura NEGRETE, H. O.; LAVELLE J. P.; BERG, J.; LEWIS, S. A.; ZEIDEL, M. L. Permeability properties of the intact mammalian bladder epithelium. American Journal of Physiology: Renal Fluid Electrolyte Physiology, Bethesda, v. 271, p , PARSONS, C. L.; BOYCHUK, D.; JONES, S.; HURST, R.; CALLAHAN, H. Bladder surface glycosaminoglycans: an epithelial permeability barrier. The Journal of Urology, Baltimore, v. 143, p , PARSONS, C. L. The therapeutic role of sulfated polysaccharides in the urinary bladder. Urology Clinics of North America, Philadelphia, v. 21, p , PARSONS, C. L.; GREENSPAN, C.; MULHOLLAND, S. G. The primary antibacterial defense mechanism of the bladder. Investigate Urology, Baltimore, v. 13, p , PASSEROTTI, C. C.; BONFIM, A.; MARTINS, J. R. M.; DALL OGLIO, M. F.; SAMPAIO, L. O.; MENDES, A.; ORTIZ, V.; SROUGI, M.; DIETRICH, C. P.; NADER, H. B. Urinary hyaluronan as a marker of the presence of residual transitional cell carcinoma of the urinary bladder. European Urology, Basel, v. 49, p , PEREIRA, D. A.; AGUIAR, J. A.; HAGIWARA, M. K.; MICHELACCI, Y. M. Changes in cat urinary glycosaminoglycans with age and in feline urologic syndrome. Biochimica et Biophisica Acta, Amsterdam, v. 1672, n. 1, p. 1-11, RECHE, A.; HAGIWARA, M. K.; MAMIZUKA, E. Estudo clínico da doença do trato urinário inferior em gatos domésticos de São Paulo. Brazilian Journal of Veterinary Research and Animal Science, Seropédica, v. 35, n. 2, p , TENCER, J.; TORFFVIT, O.; GRUBB, A.; BJÖRNSSON, S.; THYSELL, H.; RIPPE, B. Decreases excretion of urine glycosaminoglycans as marker in renal amyloidosis. Nephrology Dialysis Transplantation. New York, v. 12, p , TRELSTAD, R. L. Glycosaminoglycans: mortar, matrix, mentor. Laboratory Investigation, New York, v. 53, n. 1, p. 1-4, TSUJIHATA, M.; MIYAKE, O.; YOSHIMURA, K.; KAKIMOTO, K.; TAKAHAR, S., OKUYAMA, A. comparison of fibronectin content in urinary macromolecules between normal subjects and recurrent stone formers. European Urology, Basel, v. 40, n. 4, p , TSUJIHATA, M.; TSUJIKAWA, K.; TEL, N.; YOSHIMURA, K.; OKUYAMA, A. Urinary macromolecules and renal tubular cell protection from oxalate injury: Comparison of normal subjects and recurrent stone formers. International Journal of Urology, Tokyo, v. 13, n. 3, p , VIEIRA, F. A. C.; BACCARIN, R. Y. A.; AGUIAR, J. A. K.; MICHELACCI, Y. M. Urinary excretion of glycosaminoglycans in horses: changes with age, training, and osteoarthritis. Journal of Equine Veterinary Medicine, v. 25, n. 9, p , WESTROPP, J. L.; BUFFINGTON, C. A. In vivo models of interstitial cystitis. The Journal of Urology, Baltimore, v. 167, n. 2, part 1, p , Marcy Lancia Pereira Médica Veterinária graduada e mestre em Cirurgia Veterinária pela FCAV-UNESP Jaboticabal. Coordenadora do Curso de Medicina Veterinária e Professora de Patologia e Clínica Médica 1 da Faculdade Anhanguera de Campinas unidade 3. Marileda Bonafim Carvalho Médica Veterinária formada pela FCAV-UNESP Jaboticabal. Mestre em Medicina Veterinária pela UFMG. Doutora em Fisiologia pela USP-Ribeirão Preto. Docente do Departamento de Clínica e Cirurgia