Utilização correta de ectoparasiticidas: eis o fim da picada!

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1 26 prática clínica Utilização correta de ectoparasiticidas: eis o fim da picada! A aplicação continuada, regular e dirigida de ectoparasiticidas nos animais de companhia. Dra. Mariana Santos Matos 1, Dra. Ana Margarida Alho 1, Prof. Doutor Luís Madeira de Carvalho 1 1 Centro de Investigação Interdisciplinar em Sanidade Animal (CIISA), Faculdade de Medicina Veterinária Universidade de Lisboa (FMV -ULisboa). marianasantosmatos@gmail.com Imagens cedidas pelos autores Os ectoparasitas dos pequenos animais são responsáveis por doenças graves, representando uma ameaça crescente na propagação de zoonoses. As presentes mudanças a nível climático influenciam a situação epidemiológica dos ectoparasitas. Estes, mais do que meramente objeto de incómodo público, são responsáveis por afeções dermatológicas nos animais, e são igualmente vetores de agentes patogénicos: vírus, bactérias e parasitas com potencial zoonótico 1. A instituição de um controlo ectoparasiticida (ECTO) profilático, com aplicação regular e idealmente mensal 2, torna- se assim indispensável na prevenção de diversas doenças infeciosas. Para que essa proteção seja devidamente eficaz, importa conhecer -se os diferentes medicamentos veterinários disponíveis para esse fim bem como o seu respetivo modo e espectro de atuação antiparasitários. Classificação dos Ectoparasiticidas Os ECTO agrupam -se geralmente de acordo com a sua estrutura química e modo de ação no parasita, como se pode verificar na tabela 1. Acresce ainda salientar os seguintes conceitos: repelentes (compostos que previnem ou desencorajam os ectoparasitas de se aproximarem da área tratada, quer no animal quer no ambiente, ou que induzem a sua rápida retirada aquando aproximação); inseticidas, pulicidas, adulticidas (compostos que provocam a morte de pulgas adultas) e acaricidas (compostos que provocam a morte de carraças e ácaros) 3. Estas diferenças devem igualmente ser explicadas aos proprietários de cães e gatos: um produto repelente, ao não exibir os mesmos resultados que Tabela 1. Principais classes químicas e mecanismos de ação dos ectoparasiticidas (adaptado de Mehlhorn, 2008). Cronologia Classe Química Exemplo Alvo e/ou Mecanismo de Ação no Parasita Organoclorados* DDT Ciclodienos, Lindano Canais Na + dependentes de voltagem Canais Cl GABA Organofosforados Diazinão Acetilcolinesterase Carbamatos Propoxur Acetilcolinesterase Piretróides Permetrina Canais Na + dependentes de voltagem Formamidinas Amitraz 1981 Presente Lactonas Macrocíclicas Ivermectina Milbemicina oxima Recetores de octopamina, monoamina oxidases Canais Cl GLU Canais Cl GABA Reguladores de Crescimento de Inseto Lufenuron Inibição da deposição/biossíntese de quitina Juvenóides Metopreno Mimetização da hormona juvenil 1994 Presente Fenilpirazóis Fipronil Canais Cl GLU Canais Cl GABA 1996 Presente Neonicotinóides Imidaclopride Recetores nicotínicos acetilcolina 2005 Presente Semicarbazonas Dihidropirazóis Metaflumizona Indoxacarb Canais Na + dependentes de voltagem * Produtos não utilizados na atualidade dado o seu elevado poder residual.

2 prática clínica 27 um adulticida, pode ser confundido pelo público como um produto ineficaz, se não for advertido para estas particularidades. Organofosforados e Carbamatos Os organofosforados (OP), como o diazinão (tabela 2), representam uma vasta classe de pesticidas com ação inseticida, acaricida e também helminticida, sendo por isso classificados como ECTO de largo espectro. Surgiram em substituição dos organoclorados, atualmente proibidos em praticamente todo o mundo. Podem produzir sinais de toxicidade (aguda ou retardada, 7-21 dias) a nível neuromuscular ou do sistema nervoso central do hospedeiro, sendo os antídotos para estas reações a atropina e a pralidoxima (2 -PAM) 4. São persistentes no ambiente e extremamente lipofílicos, motivo pelo qual, têm vindo a ser cada vez menos utilizados em detrimento de alternativas mais seguras. Os carbamatos, como o propoxur, atuam como os OP, sendo menos tóxicos, pelo facto da ligação à acetilcolinesterase ser lentamente reversível; para os carbamatos o antídoto de eleição é a atropina, estando a 2 -PAM contraindicada 5. Figura 1. Rhipicephalus sanguineus (fêmea). Piretróides Os piretróides (PYR) são derivados sintéticos das piretrinas, ésteres naturais de ácido crisantémico, extraídos da flor Chrysanthemum cinerariaefolium 6. A volatilidade dos PYR como a permetrina e a deltametrina, confere um efeito repelente, tanto para moscas (dos géneros Stomoxys e Haematobia), mosquitos (Culex e Aedes), flebótomos e até carraças (figura 1). Atendendo à metabolização hepática dos PYR, é possível explicar a hipersensibilidade do gato a estes compostos por deficiente glucoronoconjugação, especialmente à permetrina presente em altas concentrações nos spot on 7. Os efeitos dessa toxicidade são semelhantes aos já referidos para os OP (antídoto: metocarbamol) e ocorrem pela aplicação incorreta ou pelo contacto de spot on de cães em gatos 4,8. Os PYR surgem associados a outras moléculas ECTO (tabela 2) ou ao butóxido de piperonilo (em champôs, pós, sprays), que em sinergia, aumentam a concentração efetiva de ECTO no parasita, diminuindo as quantidades necessárias de PYR para alcançar o efeito desejado 6. Formamidinas A única formamidina de utilização veterinária é o amitraz 6. Apesar de estar indicada para o tratamento da sarna demodécica generalizada no cão (figura 2), é a sua valência contra carraças que faz com que esteja atualmente presente em coleiras e spot on (tabela 2). O seu modo de ação difere dos ECTO até aqui descritos, uma vez que o amitraz promove a libertação das peças bucais das carraças e a concomitante queda das mesmas por movimentos de hiperatividade. Este efeito, apelidado de expelente, é o que torna o amitraz tão desejado no controlo das doenças transmitidas por estes vetores 9,. Sendo o amitraz um agonista- α 2, deve -se recorrer aos seus antagonistas, tais como o atipamezol nos casos de intoxicação de cães e gatos 3. Lactonas macrocíclicas As lactonas macrocíclicas (LM) são antibióticos macrólidos, produzidos por microrganismos do género Streptomyces, com presença (avermectinas: ivermectina e selamectina) ou ausência (milbemicinas: milbemicina oxima e moxidectina) de grupos sacáridos (tabela 2). Estes fármacos revolucionaram o mercado antiparasitário nos últimos anos, pela sua elevada potência (eficazes a µg/kg), largo espectro (contra ecto e endoparasitas), excelente eficácia clínica e atividade persistente no organismo, protegendo o animal contra reinfestações/reinfeções 6. Contudo, o seu espectro é essencialmente anti -helmíntico, sendo por isso usadas na prevenção da dirofilariose e de outras nematodoses (variando o seu espectro de acordo com a molécula de LM), cingindo -se o seu papel ECTO ao tratamento de infestações por ácaros (Sarcoptes scabiei, Otodectes cynotis e Demodex spp.). De salientar que a selamectina é a única LM capaz de atuar contra Ctenocephalides felis (figura 3), com ação ovicida, larvicida e adulticida, ideal no controlo da dermatite alérgica à picada de pulga (DAPP) 8. Fenilpirazóis Uma das moléculas ECTO mais difundidas no controlo de pulgas e carraças em animais de companhia desde me- É importante comunicar aos proprietários de animais de companhia um controlo ectoparasiticida representa não só como mera medida de combate a ectoparasitas, mas como medida complementar, vital, no controlo de endoparasitas e outros agentes transmitidos por artrópodes.

3 28 prática clínica Tabela 2. Apresentações comerciais dos ectoparasiticidas disponíveis em Portugal para cães e gatos (de acordo com os respetivos resumos das características dos medicamentos RCM 12,13 ) t. Nome Comercial Princípios Ativos Dose % ou mg/kg Forma Activyl (Intervet) Indoxacarb Spot on CG 4s Cão (C), Gato (G) Pulgas Carraças Mosquitos Flebótomos Moscas Piolhos Ácaros Activyl Tick Plus (Intervet) Permetrina+ Indoxacarb Spot on C 4s 3 5s Advantage (Bayer) Imidaclopride Spot on CG 4s Advantix (Bayer) Advocate (Bayer) Permetrina+ Imidaclopride Moxidectina+ Imidaclopride ,5 1 + Spot on C 4s 3 4s 2 4s 2 3s 4s Spot on CG 4s Bolfo (Bayer) Propoxur 9,8 Coleira CG 4m s Bolfo (Bayer) Propoxur 1,1 Champô C Bolfo (Bayer) Propoxur 2,5 Spray CG Capstar (Novartis) Nitenpiram 1 PO CG 24h Certifect (Merial) Amitraz+ Fipronil+ S metopreno 8 + 6,7 + 6 Comfortis (Eli Lilly) Spinosad PO CG 1m Diacan, Fullpet, Kawu, Mascote (Calier), Dfv, Taberdog/canis/felis/gat, Vetizina (Divasa Farmavic), Elégance (Anivite), Lobcar (Lobato&Carvalho), Pecusanol, Peritol (Vet Permutadora) Dixie (Química de Munguia), Taberdog (Divasa Farmavic) Emipet (Emivete), Defendog (Virbac), Diacan, Fullpet, Kawu (Calier) Emipet (Emivete), Diacan, Kawu, Fullpet, Mascote (Calier), Pecusanol, Peritol (Vet Permutadora), Vetzyme (Anivite) Frontline (Merial), Alfamed (Alfamed), Amflee, Ectofend, Eliminall (Zoetis), Effipro (Virbac), Fipon (Univete), Fiprocat/dog/spot (IDT), Fleanil, Pestigon (Norbrook), Flevox (Vetoquinol) Frontline Combo (Merial) Spot on C 5s 5s Diazinão 15 Coleira CG 4m 4m (C) Tetrametrina 0,4 Champô C Permetrina+ Butóxido de Piperonilo Permetrina + Butóxido de Piperonilo 0, ,2 + 1 Spray C 2m 4s Champô e Pó Fipronil 6,7 Spot on e Spray Fipronil+ S metopreno 6,7 + 6 CG CG 4 8s 3 4s Spot on CG 8s Interceptor (Novartis) Milbemicina Oxima 0,5 PO C Kiltix (Bayer) Propoxur+ Flumetrina + 2,25 4s Coleira C 7m 7m Prac Tic (Novartis) Piriprol Spot on C 4s 4s Preventic (Virbac) Amitraz 9 Coleira C 4m Program (Novartis) Lufenuron PO CG Program (Novartis) Lufenuron Injetável G 6m Program Plus (Novartis) Lufenuron+ Milbemicina Oxima + 0,5 PO C Promeris (Zoetis) Metaflumizona 40 Spot on G 6s Promeris Duo (Zoetis) Amitraz+ Metaflumizona Spot on C 6s 4s 4s* Pulvex (MSD) Permetrina 65 Spot on C 4s 4s 4s 4s 4s 4s Scalibor (MSD) Deltametrina 4 Coleira C 4m 6m 6m 6m Sentinel Spectrum (Novartis) Seresto (Bayer) Lufenuron+ Milbemicina Oxima+ Praziquantel Flumetrina+ Imidaclopride 0, ,5 + PO C Coleira CG 7 8m 8m 8m Stronghold (Zoetis) Selamectina 6 Spot on CG 4s Tabercan/col/dog, Vetermina (Divasa Farmavic) Permetrina Coleira C 4m 4m 4m Taberdog, Vetramet (Divasa Farmavic) Tetrametrina 0,2 Spray C t Os medicamentos citados podem também apresentar indicação para outras espécies-alvo e/ou parasitas não descritos, pelo que a presente tabela não substitui uma leitura detalhada de cada RCM; PO per os; m meses; s semanas; h horas; com indicação de tratamento (de acordo com RCM); apenas ação em ovos, larvas, pupas e adultos imaturos; * apenas para Demodex spp.

4 prática clínica 29 ados dos anos 1990, é o fipronil, um fenilpirazol. Promove a morte das pulgas nas primeiras 24 horas, e a das carraças, nas primeiras 48 horas. Para melhorar esta atuação é também comercializado em associação com amitraz (provocando a morte das carraças em horas) e igualmente com S -metopreno, para atuação nos estádios imaturos de pulgas. Foi igualmente demonstrada a eficácia da combinação destes três compostos (fipronil, amitraz, S -metopreno) na prevenção da transmissão de doenças transmitidas por carraças 7. Atualmente está também disponível no mercado a molécula piriprol, análoga do fipronil, em apresentação spot on 8. Neonicotinóides Os neonicotinóides utilizados em cão e gato são o imidaclopride, o nitenpiram e o spinosad. A molécula imidaclopride atua por contacto, provocando a morte das pulgas nas primeiras 24 horas 8. Na sua apresentação comercial mais conhecida (associado a permetrina) ocorre um efeito repelente contra moscas, mosquitos, pulgas e carraças 4. O nitenpiram tem um modo de ação semelhante ao imidaclopride, atuando no entanto, via sistémica (em comprimidos), quando a pulga efetua a sua refeição, morrendo em 15 a 30 minutos 7 ; a sua administração diária não provoca bioacumulação. A molécula spinosad tem também rápida absorção oral e, apesar de não ser estruturalmente um neonicotinóide, atua igualmente nos mesmos recetores, mas num local de ligação distinto 5. Semicarbazonas, Dihidropirazóis, Oxadiazinas (inibidores de canais de sódio) Neste grupo, cuja designação está ainda em discussão face à diversidade de estruturas contempladas, há a destacar a metaflumizona e o indoxacarb, inseticidas recentes na prevenção e controlo de pulgas. Para atuação, o indoxacarb tem de sofrer bioativação pelas enzimas do inseto 7. Ectoparasiticidas Reguladores de Crescimento de Inseto e Juvenóides Os reguladores de crescimento de inseto (RCI) lufenuron e análogos da hormona juvenil (juvenóides) S -metopreno e piriproxifeno atuam na interrupção de estádios do ciclo de vida da pulga, não tendo efeito adulticida direto. Por este motivo, são habitualmente associados a um adulticida, para um programa de controlo integrado destes parasitas 8. Quando utilizados isoladamente e corretamente, Figura 2. Demodex canis.

5 30 prática clínica Figura 3. Ctenocephalides felis, extremidade anterior. permitem diminuir o uso de outros ECTO 5. Como atuam em fenómenos específicos do artrópode, apresentam maior grau de seletividade entre insetos e vertebrados, sendo mais seguros e sem efeitos biológicos para o hospedeiro 6. A molécula lufenuron é disponibilizada via oral. Em gatos pode ainda ser administrada via subcutânea, conferindo a deposição no tecido adiposo, uma proteção até seis meses. O análogo da hormona juvenil mais usado no controlo de pulgas é o metopreno, sob a forma de isómero ativo S -metopreno, aparecendo associado ao fipronil 7. O piriproxifeno está presente em Portugal essencialmente sob forma de spray para instalações (associado a ciflutrina), sendo uma ferramenta útil no controlo ambiental de pulgas; está descrita a sua aplicação em habitações de animais de companhia em carpetes e outros tecidos suscetíveis à infestação, ocorrendo inibição da reprodução do parasita durante seis meses (Bolfo para instalações, Bayer). A escolha do Ectoparasiticida ideal A atividade pulicida ou acaricida por si só não previne necessariamente a picada das pulgas, ou a fixação de carraças, antes das mesmas sofrerem o efeito letal da substância ativa. Essas ações, como já mencionado, estão na origem de situações clínicas mais preocupantes que a infestação, como é o caso da DAPP e das doenças transmitidas por vetores (VBD). O risco de ocorrência destas situações pode ser minorado pela utilização de agentes repelentes/ expelentes. É no entanto necessário ter em atenção os diferentes hábitos de refeição de cada parasita, para poder avaliar se um ECTO é estritamente adulticida ou repelente 3. As pulgas adultas fazem a sua primeira refeição no hospedeiro na primeira hora de infestação animal, chegando mesmo a ocorrer nos primeiros 5 minutos. Os OP e os PYR são mais eficazes a impedir a primeira refeição hematófaga, comparativamente aos ECTO mais recentes (fipronil, imidaclopride), apresentando por isso, melhor eficácia imediata 4. Relativamente às carraças, como efetuam uma única refeição longa, por vários dias, agentes como Borrelia burgdorferi adaptaram -se e dispõem desse tempo mas outros, como os responsáveis por erliquioses e riquetsioses, podem ser transmitidos logo nas primeiras horas 4. Por este motivo, os ECTO devem ter não só um efeito repelente mas também adulticida e persistente, a nível sistémico ou da pele, em concentrações terapêuticas. Estas particularidades traduzem -se no cumprimento e maior conveniência de aplicação de tratamento por parte dos proprietários. Pode assim considerar -se uma eficácia persistente a curto -prazo (mais frequentemente 4-6 semanas) e uma eficácia persistente a longo -prazo (período mais extenso, 3-8 meses) 8. Outro desafio na formulação de um ECTO é a sua estabilidade à luz solar e à água/banhos com champô o imidaclopride é um bom exemplo dessa estabilidade, dificilmente obtida em compostos como PYR. A associação de adulticidas com IGR é igualmente ideal para o controlo ECTO. Relativamente à escolha da melhor estratégia ECTO há ainda a mencionar a possibilidade de tratar tanto o animal como o ambiente, verificando -se contudo nos últimos anos, a tendência para que o tratamento incida apenas sobre o animal 11. Resistência a Ectoparasiticidas O desenvolvimento de resistências parasitárias é expectável sempre que a aplicação de um antiparasitário seja efetuada de modo indiscriminado. Os ECTO estão entre os medicamentos veterinários mais amplamente usados, correta e/ou incorretamente, em cães e gatos, muito devido à visibilidade dos parasitas externos, como pelos seus efeitos físicos e psicológicos no contacto próximo com os humanos 8. A resistência aos piretróides está associada a mutações genéticas dos canais de Na +, diminuindo assim a capacidade desse inseticida se ligar ao seu alvo de ação. É também conhecida a resistência a ECTO como avermectinas, organofosforados e carbamatos. De igual modo, tem sido crescente o fenómeno de resistência cruzada entre moléculas do mesmo grupo químico. Verificam -se contudo, consequências mais preocupantes quando esta resistência surge para diferentes alvos, para diferentes mecanismos de ação e para diferentes inseticidas, limitando assim a

6 prática clínica 31 estratégia ECTO 4. No Reino Unido já foi descrita a resistência cruzada de C. felis, a ciclodienos -fipronil 7. Havendo a preocupação que os inseticidas mais recentes, como o imidaclopride, cada vez mais utilizado, encontrem resistências, estudos têm contemplado essa possibilidade, embora ainda não tenha sido demonstrada em C. felis. A resistência verificada em ECTO destinados a ruminantes também pode afetar cães e gatos na sua proximidade, ao selecionar carraças, piolhos e moscas resistentes ao tratamento 8. A estratégia ectoparasiticida ideal deve ser desenhada à medida de cada animal e pode passar pela combinação e aplicação de várias formas comerciais. Aplicação ineficaz de Ectoparasiticidas Frequentemente é referido a nível popular o atributo de resistência perante a ineficácia de um tratamento, quando na origem de tal ocorrência estão outros fatores. Saliente -se que a utilização única de ECTO pode não ser suficiente, se não forem contempladas medidas adicionais para a eliminação de todas as fontes de reinfestação. Fatores ambientais podem estar na causa do insucesso no controlo de carraças em cães e gatos, quando o nível de contaminação ambiental é elevado, tendo os hospedeiros reservatório um papel importante na sua manutenção. Outras causas de cariz biológico podem ser apontadas, nomeadamente: variações do tempo de eliminação ECTO de carraças (horas ou dias); irregularidades na distribuição do princípio ativo ao longo do corpo do animal; redução da concentração ECTO por banhos frequentes; subavaliação do peso do animal durante a determinação da dose; aplicação do ECTO desviante das instruções mais comuns (local correto de aplicação, bom estado do pelo, aplicação direta na pele e aplicação do conteúdo completo no caso de spot on) 5,7. As mesmas considerações aplicam -se relativamente ao controlo de pulgas: a existência de hospedeiros em redor e, com pupas resistentes no ambiente (4 a 6 meses), possibilita que novas pulgas adultas infestem os carnívoros. Há ainda a considerar toda uma população de cães e gatos que partilha a mesma área, com e sem acesso a tratamento ECTO regular, e inclusive os animais de uma mesma casa que podem não estar todos devidamente protegidos. Basta por isso a descontinuidade ou irregularidade da aplicação de um tratamento preventivo para o reaparecimento de pulgas 7. Pelos motivos acima apontados, deve -se monitorizar a resposta ao tratamento ECTO, investigando -se as causas para a redução de eficácia quando esta é apontada. A resistência é apenas uma das possíveis causas, mas deve ser sempre contemplada e avaliada, pois sua presença implica uma mudança de estratégia no tratamento 7,8. Infelizmente esta mudança de estratégia pode também falhar se prescrita uma molécula alternativa do mesmo grupo químico, análoga à da primeira. Este cenário é cada vez mais frequente, sendo por isso necessário a adoção de novas atitudes relativamente ao controlo ECTO, contrariamente à prescrição quimioterápica cega. Torna -se assim fundamental a rotação de ectoparasiticidas, efetuada de modo ponderado e consciente, com diferentes princípios ativos (PA) e não apenas de formas comerciais, cujos PA podem ser os mesmos 5. Conclusões Apela -se à necessidade de adequação das estratégias de desparasitação externa, desenhadas à medida de cada animal, conforme a presença ou ausência de fatores que possam expor o animal ao risco de infestação e infeção parasitária. Pelos motivos anteriormente mencionados, a melhor estratégia ECTO pode passar pela combinação e aplicação de várias formas comerciais. Para concluir, salienta -se a importância de transmitir aos proprietários de animais de companhia um controlo ECTO não só como mera medida de combate a ectoparasitas, que até podem constituir pragas indesejáveis na habitação, mas como medida complementar, vital, no controlo de endoparasitas e outros agentes transmitidos por artrópodes. o Referências Bibliográficas 1. Colwell, D.D., Dantas -Torres, F., Otranto, D. (2011). Vector -borne parasitic zoonoses: emerging scenarios and new perspectives. Veterinary Parasitology Special issue: Zoonoses in a Changing World, 182; European Scientific Counsel Companion Animal Parasites (ESCCAP) (2012). ESCCAP Guideline 5 Control of vector borne diseases in dogs and cats (2 nd ed.). 3. World Association for the Advancement of Veterinary Parasitology (WA- AVP) (2013). Guidelines for evaluating the efficacy of parasiticides for the treatment, prevention and control of flea and tick infestations on dogs and cats second edition. 4. Baynes, R.E. (2009). 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