Morte Súbita na Cardiomiopatia Hipertrófica

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1 International Journal of Cardiovascular Sciences. 2016;29(6): ARTIGO DE REVISÃO Morte Súbita na Cardiomiopatia Hipertrófica Sudden Death in Hypertrophic Cardiomyopathy Marcelo Imbroinise Bittencourt, Samária Ali Cader, Denizar Vianna Araújo, Ana Luiza Ferreira Salles, Felipe Neves de Albuquerque, Pedro Pimenta de Mello Spineti, Denilson Campos de Albuquerque, Ricardo Mourilhe Rocha Universidade do Estado do Rio de Janeiro (UERJ), Rio de Janeiro, RJ Brasil Resumo A cardiomiopatia hipertrófica é uma doença genética do músculo cardíaco, autossômica dominante, caracterizada por hipertrofia ventricular na ausência de qualquer outra condição clínica que leve à sobrecarga do coração. Estima-se prevalência de 1:500, sendo importante causa de morte súbita, especialmente em jovens, com incidência anual em torno de 1%. Entre os marcadores de risco para a ocorrência de arritmias ventriculares malignas e morte súbita neste cenário, enfatizam-se, além de um evento fatal já ocorrido e abortado, história familiar de morte súbita; espessura de parede maior ou igual a 30mm; síncope inexplicada; presença de taquicardia ventricular não sustentada ao Holter; resposta pressórica anormal no teste ergométrico; e presença de realce tardio na ressonância magnética do coração. A presença ou ausência destes marcadores pode definir a necessidade ou não do implante de cardiodesfibrilador implantável como forma de prevenir a morte súbita nestes pacientes. Entretanto, ainda existe muita controvérsia sobre a forma pela qual estes pacientes devam ser estratificados. Sabe-se que estes marcadores não têm o mesmo peso em predizer quem tem mais chance de sofrer um evento fatal. Este fato torna-se particularmente importante quando se constata que o procedimento de implante de cardiodesfibrilador implantável não é isento de complicações, além do impacto econômico, em termos Palavras-chave Cardiomiopatia Hipertrófica Familiar, Insuficiência Cardíaca, Arritmias Cardíacas, Isquemia Miocárdica, Morte Súbita Cardíaca. do custo para o sistema de saúde. A proposta deste artigo é a realização de uma revisão sobre os principais aspectos envolvidos na morte súbita destes pacientes, desde a fisiopatologia, a avaliação de risco, a prevenção e as perspectivas futuras. Introdução A Cardiomiopatia Hipertrófica (CMH) corresponde a uma doença genética autossômica dominante, caracterizada por hipertrofia ventricular associada a ventrículos não dilatados, na ausência de qualquer outra condição que leve à sobrecarga do coração (Figura 1). 1-3 Possui prevalência de 1:500 indivíduos, o que a torna a cardiopatia genética mais comum no nosso meio. A presença desta hipertrofia, fruto de mutações em genes que codificam componentes sarcoméricos do músculo cardíaco, fornece a base patológica para fenômenos que participam na fisiopatologia da doença, como a disfunção diastólica e o desenvolvimento de isquemia. Estas, por sua vez, levam a várias manifestações clínicas, como insuficiência cardíaca, taquiarritmias atriais e ventriculares. Em função da heterogeneidade genética que a determina, a maneira como vai se manifestar com relação ao fenótipo e a história natural torna-se imprevisível, podendo evoluir de forma assintomática ou mesmo se apresentando por meio da Morte Súbita (MS) como única expressão clínica da doença. A MS, na CMH, tem incidência anual em torno de 1%, o que a torna a principal responsável por este evento em jovens e atletas competitivos. 4-7 Indivíduos idosos com a doença podem apresentar MS, mas o risco é menor. 8 Sua ocorrência pode se dar sem pródromos, e apenas 50% dos casos ocorrem após a realização de esforço físico. 4 Correspondência: Marcelo Bittencourt Avenida 28 de setembro, 77, Cardiologia, 2º andar, Vila Isabel, CEP: Rio de Janeiro, RJ Brasil mib@cardiol.br DOI: / Artigo recebido em 11/07/2016; revisado em 20/08/2016; aprovado em 30/9/2016.

2 505 Int J Cardiovasc Sci. 2016;29(6): Figura 1 Ressonância magnética do coração de uma paciente do sexo feminino com cardiomiopatia hipertrófica medioventricular. Fonte: arquivo do autor. Fisiopatologia da Morte Súbita na Cardiomiopatia Hipertrófica A fisiopatologia da MS na CMH não é totalmente esclarecida, mas vários fatores presentes nesta doença parecem estar envolvidos. Como alicerces principais, temos as características básicas da patologia, que são a hipertrofia miocitária, o desarranjo miofibrilar e a fibrose. Esta última vem ganhando consideravelmente mais atenção. Sua documentação por meio da impregnação do gadolínio, nos exames de Ressonância Magnética (RM), foi associada com uma incidência maior de Taquicardia Ventricular Não Sustentada (TVNS) em exames de Holter ambulatoriais, além de outros desfechos mais relevantes, como veremos adiante (ver tópico Avaliação do Risco de Morte Súbita). 9 Outro fenômeno que, em muitos casos, pode atuar como deflagrador de arritmias é a isquemia miocárdica, a despeito da ausência de doença coronariana aterosclerótica, mas devido ao remodelamento vascular nos ramos intramiocárdicos destas artérias. Considerando que a presença de TVNS no Holter se associa com desfechos fatais na CMH, conclui-se que as arritmias ventriculares são a maior causa de MS nestes pacientes. Outras questões ainda pouco conhecidas, porém relevantes, dizem respeito a genótipos específicos da CMH. Um exemplo é de mutações na troponina T, que podem causar leve hipertrofia, mas grande incidência de MS. 10 Avaliação do Risco de Morte Súbita Todos os pacientes com CMH devem ser avaliados quanto ao risco de MS, independente do fenótipo e da gravidade das manifestações clínicas. Considerando que a CMH é uma doença que pode se modificar com o tempo, é recomendável que esta avaliação seja repetida periodicamente (a cada 1 a 2 anos), em busca da presença de marcadores de alto risco. Isto implica em atualização da história clínica e familiar, exame físico, e c o c a r d i o g r a m a, m o n i t o r i z a ç ã o e l e t r o c a r d i o g r á f i c a d e 24 horas e teste ergométrico. A RM do coração também deve ser feita, mas repetida somente em casos selecionados, quando se acredite que a doença possa estar progredindo e sua realização implique em mudanças na conduta.

3 Int J Cardiovasc Sci. 2016;29(6): Marcadores de alto risco Entre os marcadores de risco para a ocorrência de MS neste cenário, enfatizam-se, além de um evento fatal já ocorrido e abortado (por exemplo: parada cardíaca revertida ou taquicardia ventricular sustentada documentada), história familiar de MS, espessura de parede 30 mm, síncope inexplicada, TVNS ao Holter, resposta pressórica anormal no teste ergométrico e realce tardio significativo na RM. 1,2,11 A presença ou ausência destes marcadores pode definir a necessidade de Cardiodesfibrilador Implantável (CDI), considerada como única maneira efetiva e segura de prevenir MS De todos estes marcadores, a história familiar de MS parece ser o de maior relevância, apesar do valor preditivo positivo baixo. Dimitrow et al. 17 demonstraram isso em estudo com pacientes, comparando com os outros fatores de risco, sendo particularmente associado aos episódios de MS na infância e adolescência. Particularmente este marcador se torna mais importante quando ocorre em vários membros de uma mesma família e em idade precoce, ainda que esta situação seja incomum. 18 A síncope deve ser levada em consideração quando se admite que tem origem inexplicada. Assim, deve ser afastada a possibilidade de decorrer de obstrução ou reação vagal. Seu valor preditivo também aumenta quando ela se apresenta em até 6 meses da avaliação inicial. Estudos ecocardiográficos também apontam para a relação entre a extensão e magnitude da hipertrofia e MS, sendo que a espessura de parede ventricular acima de 30 mm é hoje considerada um imp ort ant e marcador de risco, mais encontrada nos jovens com CMH. 4 Os estudos iniciais conduzidos por Spirito et al. 19 já apontavam esta relação, ainda que com um valor preditivo positivo baixo. Posteriormente, em um trabalho envolvendo 480 pacientes, os mesmos autores observaram que a incidência de MS praticamente dobrava a cada aumento de 5mm na espessura ventricular, sendo de 1,8%/ano em quem tinha espessura maior que 30 mm. 20 A TVNS, expressa por três ou mais batimentos 120 bpm em Holter 24 horas, também está associada com um risco maior de MS. 21 Este marcador demonstrou ter uma importância maior em pacientes com menos de 30 anos. Documentar TVNS durante ou após o exercício é raro, mas também está associado a MS. 22 A incapacidade de aumentar a Pressão Arterial (PA) em 20 mmhg, caracterizando resposta anormal da PA no teste ergométrico, ocorre em cerca de 20 a 40% dos pacientes com CMH e também está associada a maior risco de MS, principalmente em quem tem menos que 40 anos de idade e possui historia familiar de MS. Queda de PA > 20 mmhg durante o exercício também é considerada uma resposta anormal. Outros dados, como idade, presença de gradiente intraventricular, isquemia miocárdica e estudo eletrofisiológico, não foram capazes de demonstrar associação significativa com o risco de MS a ponto de serem encarados como marcadores de alto risco. Ressonância magnética do coração Entre as últimas ferramentas que foram objeto de estudo no intuito de correlacionar com o maior risco de MS na CMH, aquela que demonstrou maior relevância, sem dúvida nenhuma, foi a documentação de fibrose miocárdica por meio da RM do coração. Estudo recente constatou que um porcentual de fibrose maior que 15% da massa ventricular esquerda se associou a um aumento de duas vezes no risco de MS em pacientes considerados inicialmente de baixo risco. 23 Outro achado, menos comum, porém bastante significativo é o aneurisma apical. Estudo observacional clássico conduzido por Maron et al. 24 demonstrou que sua presença se associou com prognóstico desfavorável na CMH, com maior risco de MS, taquicardia ventricular sustentada e descargas apropriadas em quem era portador de CDI. É importante frisar que tanto a fibrose, como o aneurisma apical permanecem como modificadores de risco e, como destacado na diretriz americana, não são suficientes para indicar o implante de CDI quando presentes isoladamente. Estratégia conforme número de fatores de risco e modelos de predição de risco Tentar predizer qual paciente tem maior risco de MS permanece desafiador. Historicamente, as diretrizes americana e europeia recomendavam a estratégia baseada no número de marcadores de alto risco envolvidos. Alguns trabalhos embasavam esta tendência, como, por exemplo, os achados de Elliot et al., 25 que mostraram que conforme se aumentava o número de fatores de risco clássicos, a sobrevida dos pacientes em anos era reduzida, e isto se dava especialmente devido à MS (Figura 2).

4 507 Int J Cardiovasc Sci. 2016;29(6): Figura 2 Taxa de eventos conforme o número de fatores de risco. ICC: insuficiência cardíaca. Fonte: adaptado de Chan et al. 23 Entretanto, dados de registro multicêntrico de pacientes com CMH que implantaram CDI mostraram que 35% dos pacientes que tiveram choque apropriado possuíam apenas um fator de risco. Também a probabilidade de receber uma descarga apropriada não era diferente em quem tinha um, dois ou três fatores de risco. 12 Recentemente, a European Society of Cardiology baseou a indicação do CDI na utilização de uma calculadora de risco (HCM-Risk SCD), criada no intuito de oferecer mais acurácia a estratificação. 2 Esta calculadora se baseou em uma coorte retrospectiva envolvendo 367 pacientes de seis centros europeus. O modelo derivado usou como parâmetros idade, espessura ventricular máxima, gradiente na via de saída do Ventrículo Esquerdo (VE), diâmetro atrial esquerdo, história familiar de MS, presença de TVNS e síncope inexplicada. O resultado obtido pelo estudo indica que, para cada 16 pacientes submetidos a implante de CDI indicados pela calculadora, potencialmente teremos uma vida salva. 26 Estudos feitos posteriormente mostraram resultados controversos com relação a calculadora. 27,28 A nosso ver ela possui uma série de limitações: (1) não serve para pacientes com grandes espessuras musculares (> 35 mm); (2) usa o dado do diâmetro atrial esquerdo, que tradicionalmente é um marcador de insuficiência cardíaca e não de MS; (3) e não utiliza o dado da fibrose na RM do coração. Evolução para cardiomiopatia dilatada Pacientes com CMH que evoluem para cardiomiopatia dilatada costumam apresentar-se de forma grave, com extensas áreas de fibrose miocárdica. Sua tendência quase inevitável é de necessitarem de transplante cardíaco a despeito do tratamento para insuficiência cardíaca sistólica. É quase consensual, entre diversos autores, que estes pacientes têm maior risco de MS. Assim, a indicação de CDI é algo sempre a ser considerado como ponte para o transplante. 29 Teste genético Algumas mutações encontradas em pequenas séries familiares foram correlacionadas com MS. Alguns exemplos são a mutação c g-->a relacionada ao gen da proteína C ligada à miosina e as que envolvem o gen da troponina T (TNNT2). 30,31 Entretanto, o comportamento de genótipos específicos nem sempre é o mesmo em famílias diferentes, e a grande heterogeneidade da doença (com o número de mutações identificadas ultrapassando mil em diversos genes) dificulta a utilização deste dado na prevenção primária de MS nesta doença. 32 Prevenção da Morte Súbita A recomendação mais básica para prevenir a MS em pacientes com CMH é evitar esportes competitivos e

5 Int J Cardiovasc Sci. 2016;29(6): atividade física de grande intensidade, especialmente na presença de fatores de risco conhecidos ou alto gradiente intraventricular. 33 Nenhuma droga mostrou ter benefícios em reduzir a incidência de MS, nem mesmo antiarrítmicos, como a amiodarona, ainda que seja razoável sua utilização associada aos betabloqueadores para portadores de CDI com arritmias ventriculares sustentadas recorrentes. O mesmo pode ser dito para as terapias invasivas de redução septal, pois nem a miectomia nem a ablação alcoólica septal modificaram este risco. A conduta é centrada no implante de CDI para aqueles pacientes de alto risco. Cardiodesfibrilador A melhor estratégia para prevenir MS em pacientes com CMH e alto risco para arritmias malignas é o implante de CDI. Naqueles pacientes que já tiveram MS abortada ou taquicardia ventricular sustentada, não há dúvida de que eles devem ser encaminhados diretamente ao implante de CDI como parte da prevenção secundária, a despeito da ausência de estudos randomizados. 1,2,34 No que diz respeito à prevenção primária, a discussão ainda é cercada de muita controvérsia, e existe muita incerteza sobre a forma como deve ser feita esta estratificação. 25,35,36 Até pouco tempo atrás, era praticamente consensual o implante do dispositivo em quem tivesse mais de dois marcadores de alto risco. Entretanto, sabe-se que os marcadores de risco descritos no tópico Avaliação do Risco de Morte Súbita não têm o mesmo peso em predizer quem tem mais chance de sofrer um evento fatal. A diretriz americana mais atual sobre CMH preconiza o uso de um algoritmo que aplica os múltiplos fatores de risco já citados de forma individual, atribuindo a eles importância diferente na indicação do implante do CDI (Figura 3). 1 Já a tendência europeia, que sempre apontou para a utilização de dois ou mais fatores de risco, intuitivamente mais racional, optou, em sua última diretriz, por adotar a calculadora de risco (HCM-Risk SCD) para indicar o CDI. 2 Figura 3 Algoritmo de prevenção de morte súbita (MS). TVS: taquicardia ventricular sustentada; CDI: cardiodesfibrilador implantável; PA: pressão arterial; TVNS: taquicardia ventricular não sustentada. Fonte: adaptado de Gersh et al. 1

6 509 Int J Cardiovasc Sci. 2016;29(6): É importante frisar que a conduta para indicação de implante de CDI não está embasada em estudos clínicos randomizados, mas em dados de estudos observacionais. Entretanto, é inviável pensar na construção de uma evidência a este respeito, quando consideramos a baixa prevalência de MS em uma doença em que o recrutamento para estudos é muito difícil. É particularmente importante destacar que o implante do CDI não é isento de complicações, como choques inapropriados, infecção, pneumotórax, fraturas ou deslocamentos de cabo e trombose, tornando a indicação do CDI uma decisão ainda mais complexa. Cerca de 20 a 40% dos pacientes com CDI experimentam choque inapropriado, o que impacta diretamente na qualidade de vida. 37,38 Estudo publicado por Woo et al. 39 revelou que estas descargas inapropriadas parecem ocorrer mais frequentemente em indivíduos jovens e naqueles portadores de fibrilação atrial, cenário frequentemente visto na CMH. Entre os jovens, os que mais sofrem com esta complicação são as crianças, em função do alto grau de atividade destes pacientes, particularidades do crescimento e desenvolvimento, além dos longos períodos que estão sujeitos a esta intercorrência. Geralmente, os pacientes submetidos a implante de CDI para prevenção primária nas mais diversas populações experimentam terapia apropriada com taxa em torno de 1,6 a 4% ao ano, inferior a observada na prevenção secundária e praticamente idêntica à taxa de complicações observada, também 4% ao ano. 7,11,40-45 Ressalta-se, ainda, o impacto econômico em termos do custo para o sistema de saúde. Perspectivas: o Desenvolvimento de um Escore de Risco Diante de todas essas evidências, aumenta ainda mais a necessidade de se discutirem os riscos e os benefícios do implante de CDI como prevenção primária de MS nos pacientes com CMH. Decidimos, então, realizar uma revisão sistemática de estudos observacionais que avaliem os marcadores de risco já citados, visando à criação de um escore de risco de MS em pacientes com CMH. A partir dos artigos selecionados, realizaremos a metanálise para os principais fatores de risco e, utilizando-se do poder estatístico de cada um, criaremos o modelo de predição clínica, que resultará no escore prognóstico. Foi realizada a busca por meio de três bases de dados: MEDical Literature Analysis and Retrieval System Online (MEDLARS, Medline),Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde (Lilacs) e Scientific Electronic Library Online (SciELO), buscando os estudos clínicos no período entre 1980 e 2016, prospectivos e retrospectivos, que analisaram a história natural de pacientes com CMH, independente de sexo ou etnia, e que tiveram como desfecho avaliado MS, taquicardia ventricular sustentada e choque apropriado ao CDI. Os estudos também deviam informar, além dos dados demográficos clássicos, a incidência de marcadores de risco para MS nesta doença, a saber: história familiar de MS; espessura ventricular 30mm; presença de síncope inexplicada; TVNS no Holter; resposta pressórica anormal ao teste de esforço; e presença de gradiente obstrutivo. Também será analisada a presença de fibrose na ressonância cardíaca nos estudos que utilizaram este exame complementar. Até o presente momento, a revisão sistemática seguiu o fluxograma descrito na Figura 4. Com estes 20 artigos selecionados, daremos sequência à metanálise e, posteriormente, ao desenvolvimento do escore. Com esta iniciativa esperamos contribuir para o estudo de um tópico ainda cercado de grandes incertezas. Contribuição dos autores Obtenção de dados: Bittencourt MI, Cader SA, Salles ALF, Albuquerque FN, Spineti PPM. Análise e interpretação dos dados: Bittencourt MI, Cader SA, Araújo DV, Rocha RM. Redação do manuscrito: Bittencourt MI, Cader SA. Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Bittencourt MI, Araújo DV, Albuquerque DC, Rocha RM. Potencial conflito de interesse Declaro não haver conflito de interesses pertinentes. Fontes de financiamento O presente estudo não teve fontes de financiamento externas. Vinculação acadêmica Este artigo é parte de tese de Doutorado de Marcelo Imbroinise Bittencourt pela Universidade do Estado do Rio de Janeiro.

7 Int J Cardiovasc Sci. 2016;29(6): Figura 4 Fluxograma da revisão sistemática. Referências 1. Gersh BJ, Maron BJ, Bonow RO, Dearani JA, Fifer MA, Link MS, et al ACCF/AHA guideline for the diagnosis and treatment of hypertrophic cardiomyopathy: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2011;58(25): Elliott PM, Anastasakis A, Borger MA, Borggrefe M, Cecchi F, Charron P, et al ESC Guidelines on diagnosis and management of hypertrophic cardiomyopathy: The Task Force for the Diagnosis and Management of Hypertrophic Cardiomyopathy of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2014;35 (39): Bittencourt MI, Mourilhe-Rocha R, Abanesi Filho FM. Hypertrophic Cardiomyopathy. Rev Bras Cardiol. 2010;23(1): Maron BJ. Hypertrophic cardiomyopathy: a systematic review. JAMA. 2002;287(10): Maron BJ, Olivotto I, Spirito P, Casey SA, Bellone P, Gohman TE, et al. Epidemiology of hypertrophic cardiomyopathy-related death: revisited in a large non-referral-based patient population. Circulation. 2000;102(8): Maron BJ. Sudden death in young athletes. N Engl J Med. 2003;349(11): Maron BJ, Roberts WC, McAllister HA, Rosing DR, Epstein SE. Sudden death in young athletes. Circulation. 1980;62(2): Fay WP, Taliercio CP, Ilstrup DM, Tajik AJ, Gersh BJ. Natural history of hypertrophic cardiomyopathy in the elderly. J Am Coll Cardiol. 1990;16(4): Adabag AS, Maron BJ, Appelbaum E, Harrigan CJ, Buros JL, Gibson CM, et al. Occurrence and frequency of arrhythmias in hypertrophic cardiomyopathy in relation to delayed enhancement on cardiovascular magnetic resonance. J Am Coll Cardiol. 2008;51(14): Hershberger RE, Lindenfeld J, Mestroni L, Seidman CE, Taylor MR, Towbin JA; Heart Failure Society of America. Genetic evaluation of cardiomyopathy--a Heart Failure Society of America practice guideline. J Card Fail. 2009;15(2): C h r i s t i a a n s I, v a n E n g e l e n K, v a n L a n g e n I M, B i r n i e E, B o n s e l G J, Elliott PM, et al. Risk stratification for sudden cardiac death in hypertrophic cardiomyopathy: systematic review of clinical risk markers. Europace. 2010;12(3): Maron BJ, Spirito P, Shen WK, Haas TS, Formisano F, Link MS, et al. Implantable cardioverter defibrillators and prevention of sudden cardiac death in hypertrophic cardiomyopathy. JAMA. 2007; 298(4): You JJ, Woo A, Ko DT, Cameron DA, Mihailovic A, Krahn M. Life expectancy gains and cost-effectiveness of implantable cardioverter/ defibrillators for the primary prevention of sudden cardiac death in patients with hypertrophic cardiomyopathy. Am Heart J. 2007;154(5): Almquist AK, Montgomery JV, Haas TS, Maron BJ. Cardioverterdefibrillator implantation in high-risk patients with hypertrophic cardiomyopathy. Heart Rhythm. 2005;2(8):814-9.

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