Rastreamento e profilaxia da infecção neonatal pelo Estreptococo do Grupo B

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1 Rastreamento e profilaxia da infecção neonatal pelo Estreptococo do Grupo B Screening and pophylaxia of Group B Streptococcus neonatal infection ATUALIZAÇÃO Resumo O Estreptococo do Grupo B é relevante causa de infecção neonatal representada por pneumonia, meningite ou sepse. O trato gastrointestinal materno é o seu reservatório natural e provavelmente é a fonte de colonização vaginal. A transmissão ao recém-nascido ocorre principalmente durante o trabalho de parto ou rotura de membranas. Protocolos de recomendações para rastreamento e antibioticoprofilaxia desta infecção foram criados sendo o último em 2002 pelo CDC e ACOG que recomenda o rastreamento universal de gestantes entre 35 e 37 semanas e a penicilina como antibiótico de escolha. Em nosso meio ainda não há consenso sobre o rastreamento. Há poucos estudos de prevalência do Estreptococo do grupo B em nossa população de gestantes, o que torna difícil a avaliação do custo-benefício de medidas de prevenção preconizadas nos protocolos internacionais. Cláudia Messias Gomes Roberto Eduardo Bittar Marcelo Zugaib Palavras-chave Estreptococo do grupo B Infecção neonatal Rastreamento Key words Group B Streptococcus Neonatal infections Screening Abstract Group B Streptococcus is a relevant cause of neonatal infection presented as pneumonia, sepsis and meningitis. The maternal gastrointestinal tract is its natural reservoir and probably is the source of vaginal colonization. The newborns transmission occurs mainly at the labour or rupture of membranes. Protocols with recommendations for screening and chemoprophylaxia of this infection were made and the last was at 2002 by CDC and ACOG who suggest the universal screening for pregnant women between 35 and 37 weeks of gestation and the penicillin as the antibiotic of choice. There is still no consensus in Brazil about the screening. There are few group B streptococcus prevalence studies in brazilian population, that difficult the cost-benefits evaluation of the prevention strategies recommended by the international protocols. Clínica Obstétrica do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo FEMINA Outubro 2007 vol 35 nº

2 Introdução Entre as complicações neonatais mais importantes, destacamse as de causas infecciosas. Os agentes causadores de septicemia neonatal variam de acordo com a localização geográfica e modificam-se ao longo do tempo (CDC, 2002). Em 1935, Lancefield e Hare documentaram o Streptocococcus agalactiae ou estreptococo do grupo B; e na década de 60 esse agente foi associado à infecção neonatal, tornando-se responsável por infecções neonatais representadas por pneumonia, meningite ou septicemia. Esse microorganismo caracteriza-se por ser um coco que pode ser distribuído em cadeias ou em pares e tem como característica a lise completa de hemácias em meio de ágar-sangue, portanto, classificado como beta-hemolíticos. Na década de 70, passou a ser considerado principal causa infecciosa de morbidade e mortalidade neonatal nos Estados Unidos (Nelson et al., 2004). No início de 1980, ensaios clínicos demonstraram que a administração de antibióticos intraparto para pacientes com risco de colonização pelo estreptococo do grupo B poderia prevenir a infecção neonatal precoce (CDC, 2002). Em 1990, houve decréscimo de 65% na incidência dessa infecção após o início da utilização de quimioprofilaxia, porém, apesar dessa constatação, novos casos de infecção neonatal foram relacionados com 310 mortes diretas nos Estados Unidos. Desde então, a incidência da infecção neonatal por esta bactéria permanece estável nos EUA, estabilizando-se em torno de 0,4/1.000 nascidos vivos (Nelson et al., 2004). No Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, no ano de 2005, foi constatada incidência de 0,7/1.000 nascidos vivos submetidos à profilaxia da infecção neonatal, quando indicado, segundo levantamento estatístico realizado pela Comissão de Controle de Infecção Hospitalar desse Hospital. Estima-se que entre 50 e 75% dos recém-nascidos expostos tornam-se colonizados pelo estreptococo do grupo B (EGB) e, destes, 1 a 2% desenvolvem a infecção, sendo que 15 a 30% podem apresentar seqüelas neurológicas (CDC, 2002; Turow & Spitzer, 2000). O trato gastrointestinal materno é o reservatório natural do EGB e provavelmente é a fonte de colonização vaginal. Estudos demonstram que aproximadamente 10-30% das mulheres grávidas são colonizadas na vagina e/ou reto, podendo essa colonização ser transitória, crônica ou intermitente (Beraldo et al., 2004; CDC, 2002; Pinto et al., 2003; Turow & Spitzer, 2000). A colonização materna intraparto é o fator de risco mais relevante para infecção neonatal precoce. No entanto, a colonização no início da gestação não é preditiva de sepse neonatal e, portanto, não deve ser feito tratamento nessa época. A transmissão ao recém-nascido ocorre principalmente durante o trabalho de parto ou rotura de membranas. O rastreamento da colonização vaginal e retal no terceiro trimestre durante o pré-natal detecta as pacientes que possivelmente estarão colonizadas no momento do parto e que, portanto, estão sob risco mais alto de transmissão vertical desta bactéria (CDC, 2002; Turow & Spitzer, 2000). Devido à relevância dessa infecção, protocolos de recomendações para rastreamento e antibioticoprofilaxia da infecção pelo EGB foram criados em 1996 pelo Center of Disease Control and Prevention (CDC) e Associação Americana de Ginecologia e Obstetrícia (ACOG), com atualizações em 2002 e em 1997 pela Sociedade Americana de Pediatria (CDC, 2002). Apesar dos diversos estudos demonstrando a eficácia das condutas preconizadas por esses protocolos, com conseqüentes reduções nas taxas de infecção neonatal pelo EGB, dúvidas a respeito da abordagem de rastreamento e estratégias de prevenção ainda persistem. Esta revisão visa à atualização, com base em evidências científicas, a respeito de métodos e seleção de pacientes para rastreamento e meios de profilaxia para tal infecção durante a gestação. Colonização materna pelo estreptococo do grupo B As taxas de colonização materna nos Estados Unidos variam de 10 a 40% (CDC, 2002; Pinto et al., 2003; Turow; Spitzer, 2000). No Brasil, vai de 15 a 25% (Beraldo et al., 2004; Castelan et al., 2005; Mocelin et al., 1995; Pogere et al., 2005). Essas variações são devidas a diferenças socioeconômicas e raciais da população estudada, aos métodos de cultura utilizados para detecção bacteriana e ao local utilizado para coleta de material para cultura (CDC, 2002). Sabe-se que a taxa de detecção das culturas é de aproximadamente 87% (Nancy & Schuchat, 1997). No entanto, meios mais seletivos podem aumentar essa taxa em até 50% (CDC, 2002; Turow & Spitzer, 2000). Sendo assim, apesar de poder ser cultivado em meios de cultura geral, o mais preconizado atualmente pelo CDC é o meio de Todd-Hewitt suplementado com colistina ou gentamicina e ácido nalidíxico para inibir o crescimento de outros microorganismos (CDC, 2002). O material deve ser coletado e permanecer em temperatura ambiente no máximo por 72 horas. Importante enfatizar que a coleta do conteúdo vaginal deve ser realizada sem o uso de espéculo. Após a coleta, é então misturado ao caldo de Todd-Hewitt, onde permanece por 18 a 24 horas e só então 658 FEMINA Outubro 2007 vol 35 nº 10

3 é subcultivado em meio de ágar-sangue por aproximadamente 24 horas. O material coletado também pode permanecer por até 48 horas nos meios de transporte Stuart ou Amies antes de ser semeado em ágar-sangue (Simões et al., 2005). São selecionadas as colônias que cresceram em meio de ágar-sangue e analisadas por meio de testes de aglutinação de proteínas ou identificação de antígenos específicos do estreptococo do grupo B para o isolamento do mesmo (CDC, 2002). Quanto ao local de material utilizado para pesquisa do estreptococo do grupo B, estudos demonstram que a coleta de swab retal ultrapassando o esfíncter anal, em adição à coleta do conteúdo do terço inferior da vagina, aumenta a detecção bacteriana em 27-84% (Pogére et al., 2005; Whitney et al., 1997). Pogére et al. (2005), em estudo com 273 gestantes, estratificaram a mostra de pacientes de acordo com o sítio anatômico utilizado para coleta e encontraram diferença na positividade das culturas dependendo do local pesquisado. Segundo os autores, 27 pacientes (9,9%) tiveram culturas positivas em material obtido tanto do sítio vaginal como do sítio anal. Levando-se em consideração que 14,7% tiveram positividade para o estreptococo do grupo B somente na pesquisa do sítio anal, 4,7% do total da amostra de pacientes não seriam diagnosticados caso o material colhido para cultura fosse somente do sítio vaginal. Em estudo semelhante com 309 gestantes, Beraldo et al. (2004) relataram que a porcentagem de culturas positivas quando se pesquisa somente o sítio vaginal é de 82,6%, com 17,4% de falso- negativos, ou seja, as pacientes com culturas de conteúdo vaginal negativas, na verdade, eram colonizadas, pois a cultura do swab anal das mesmas foi positiva. Da mesma forma, a positividade das culturas do material proveniente da região anal foi de 43,5% e de falso-negativo de 56,5%. Também essas gestantes estavam colonizadas, pois a cultura vaginal foi positiva, demonstrando, assim, a importância da realização da coleta de material de ambos os sítios anatômicos, podendo, inclusive, ser utilizado o mesmo swab para os dois locais, primeiramente vaginal e posteriormente retal, visando à maior taxa de detecção do estreptococo do grupo B. Profilaxia da infecção neonatal pelo estreptococo do grupo B O principal objetivo da profilaxia é prevenir a colonização e a conseqüente infecção do recém-nascido. Em 1973, Francosi foi o primeiro autor a sugerir que a quimioprofilaxia poderia prevenir a infecção pelo estreptococo do grupo B (Turow & Spitzer, 2000). Esse autor propôs o uso da penicilina G oral no terceiro trimestre de gestação como antibiótico de escolha para a profilaxia. Essa abordagem, porém, não foi efetiva como se esperava. Em 1979, Yow demonstrou que o uso de antibióticos intraparto prevenia a transmissão vertical. Posteriormente, Boyer e Gotoff (1986) verificaram que o uso de antibióticos intraparto era capaz de evitar a infecção neonatal precoce, com diminuição das taxas dessa doença em até 78% (Turow & Spitzer, 2000). Após a década de 90, houve a utilização mais abrangente da quimioprofilaxia intraparto e estudos epidemiológicos demonstraram declínio de 70% na incidência da doença neonatal precoce e de 21% nas taxas de infecção materna, porém, a incidência de doença neonatal tardia permaneceu estável (CDC, 2002). Apesar da evidente diminuição nas taxas de infecção, não havia, até essa data, uniformidade na posologia, nos antibióticos a serem utilizados, nem na seleção de parturientes que deveriam ser submetidas à quimioprofilaxia. Com o intuito de padronização de condutas baseadas em evidências científicas, foram criados protocolos. O primeiro, em 1992, pela Sociedade Americana de Pediatria, foi seguido, em 1996, pela Sociedade Americana de Ginecologia e Obstetrícia (ACOG) - (CDC, 2002; Turow & Spitzer, 2000). Em 2002, esse protocolo foi revisto e é o atualmente adotado pela ACOG e pelo CDC após a análise de estudos randomizados. Esse protocolo sugere as condutas apresentadas nos Quadros 1 e 2. Importante ressaltar que a cultura negativa com até 5 semanas antes do parto torna desnecessária a sua profilaxia. Quadro 1 - Rastreamento e Profilaxia da infecção neonatal pelo estreptococo do grupo B, segundo ACOG e CDC, 2002 Rastreamento Universal de gestantes entre semanas A profilaxia intraparto Cultura positiva realizada durante o pré-natal Bacteriúria pelo estreptococo do grupo B detectada em qualquer época da gestação História prévia de infecção em recém-nascido Fatores de risco no momento do parto: - IG*<37 semanas - RPMO* >18 horas - Febre materna *IG: idade gestacional *RPMO: rotura prematura das membranas ovulares No que diz respeito à cesárea eletiva, isto é, aquela realizada fora de trabalho de parto, a quimioprofilaxia não é recomendada (CDC, 2002). Tal conduta tem respaldo no estudo de Brozanki et al. (2000), que avaliaram mulheres submetidas à cesárea eletiva, em que não foi constatado caso de recém-nascido infectado pelo estreptococo do grupo B, demonstrando que a contaminação FEMINA Outubro 2007 vol 35 nº

4 do concepto ocorre durante sua passagem pelo canal de parto e é nesse momento que a profilaxia deve ser realizada. Quadro 2 - Profilaxia da infecção neonatal precoce pelo estreptococo do grupo B segundo o ACOG e CDC, 2002 Recomendado Penicilina cristalina 5 milhões UI IV seguida de 2,5 milhões UI IV a cada quatro horas até o parto. Alternativas Ampicilina 2g IV seguida de 1g IV a cada quatro horas até o parto Alergia à penicilina Sem antecedente de anafilaxia: cefazolina 2 g IV seguida de 1 g IV de 8/8 horas até o parto Com antecedente de anafilaxia: clindamicina 900 mg IV 8/8h ou eritromicina 500 mg IV de 6/6h até o parto Resistência à clindamicina ou eritromicina: vancomicina 1 g IV de 12/12 horas até o parto Impacto do uso de profilaxia antimicrobiana intraparto na infecção neonatal pelo estreptococo do grupo B A queda da incidência da infecção neonatal precoce ocorreu gradativamente após a década de 80, com queda significativa após 1996, data da criação do protocolo da ACOG e CDC. Esse fato é demonstrado em estudo realizado por Brozanki et al. (2000), no qual os autores analisaram nascimentos ocorridos entre 1992 e 1996 e constataram 36 casos de infecção neonatal precoce pelo estreptococo do grupo B durante esse período. Já ao estudarem nascimentos ocorridos entre 1996 e 1999 no mesmo local, verificaram quatro casos de infecção, redução de 88% na taxa de infecção após Questionamentos existem a respeito da seleção de pacientes para o uso de quimioprofilaxia intraparto. Com o intuito de definir o grupo de pacientes que deve receber antibiótico intraparto, há análises comparativas entre estratégias de rastreamento universal e profilaxia para as pacientes com culturas positivas e profilaxia baseada em fatores de risco. Locksmith et al. (1999), em estudo retrospectivo, comparando essas duas estratégias, demonstraram que o rastreamento universal aumenta a taxa de administração de antibióticos intraparto e, conseqüentemente, apresenta mais eficácia na profilaxia de infecção neonatal precoce pelo estreptococo do grupo B. Os autores destacaram, ainda, que 50% das falhas na prevenção da infecção ocorreram quando fatores de risco não foram identificados. Este foi o erro mais prevalente e, portanto, quando a estratégia apenas baseada em riscos é utilizada, as falhas são muito maiores. Nancy et al. (1997), em estudo prospectivo com 246 recémnascidos infectados pelo estreptococo do grupo B, concluíram que 78% dos casos podem ser evitados pela estratégia de rastreamento universal contra 41% quando é adotada a profilaxia baseada em fatores de risco. Além disso, o estudo mostra que 50% das gestantes colonizadas não apresenta fatores de risco para a infecção, fato que as excluiria do recebimento de antibióticos se este fosse administrado somente diante desses fatores. Turow et al. (2000), em revisão de literatura, relatam que o rastreamento universal e a utilização de antibióticos intraparto em gestantes com culturas positivas evitam a infecção pelo estreptococo do grupo B em 70% com os estudos em que 25% das gestantes receberam antibióticos. Esses autores confirmam que 25-30% dos casos de infecção neonatal precoce e 10% das mortes neonatais não estão associadas a risco materno, sendo esta a principal razão da maior efetividade da estratégia de profilaxia baseada no rastreamento universal. Finalmente, o CDC (2002), em estudo retrospectivo, com nascidos vivos, reitera que o rastreamento universal é 50% mais eficaz, pois abrange número mais elevado de pacientes e principalmente devido ao fato de 18% das pacientes colonizadas não apresentarem fatores de risco. Apesar da eficácia comprovada da profilaxia, a infecção neonatal precoce pelo estreptococo do grupo B ainda é importante causa de infecção neonatal. Pinto et al. (2003) demonstraram que 33% das mães de recém-nascidos infectados haviam recebido antibióticos intraparto. Esse dado é confirmado por estudo realizado pelo CDC com 322 recém-nascidos infectados dos quais 21% tinham relato de uso materno de antibióticos intraparto (CDC, 2002). Várias são as explicações para a ocorrência dessas falhas: posologia antimicrobiana inadequada; variabilidade individual na penetração tecidual do antibiótico; número de bactérias e resistência bacteriana ou infecção prévia ao parto. Além disso, deve-se lembrar que a sensibilidade das culturas utilizadas é de aproximadamente 87% e que, portanto, 13% das gestantes são falso-negativas para colonização. Porém, a principal causa constatável de falha é a não administração do antibiótico, quer por negligência médica ou pela falta de tempo hábil para fazê-lo (CDC, 2002; Pinto et al., 2003; Turow & Spitzer, 2000). Estratégias futuras Teste rápido para detecção do estreptococo do grupo B Um teste rápido para detecção da colonização pelo estreptococo do grupo B aplicado no momento do início de trabalho 660 FEMINA Outubro 2007 vol 35 nº 10

5 de parto ou rotura de membranas ovulares pode substituir a requisição de culturas durante o pré-natal se a sensibilidade e especificidade forem comparáveis às culturas atualmente utilizadas. Além disso, esse teste é de extrema utilidade em pacientes que não realizaram pré-natal. No entanto, os testes disponíveis até o momento apresentam sensibilidade insuficiente quando comparados às culturas e, por enquanto, não devem substituílas (CDC, 2002). Vacinas A imunização de mulheres durante ou até mesmo anteriormente à gestação pode prevenir a doença materna periparto e proteger o recém-nascido da infecção neonatal pela transferência de anticorpos IgG via transplacentária. Essa estratégia elimina a necessidade de rastreamento e do uso de antibióticos intraparto e, conseqüentemente, diminuem-se custos e efeitos colaterais. Anticorpos específicos contra um polissacarídeo capsular do estreptococo do grupo B mostrou-se eficaz na prevenção da doença estreptocócica em estudos populacionais. Investigações em fase clínica 1 e 2 estão sendo realizadas e têm demonstrado, em resultados preliminares, que a vacina com proteína conjugada monovalente contendo antígeno capsular específico para o estreptococo do grupo B é bem tolerada e imunogênica (CDC, 2002; Turow & Spitzer, 2000). No entanto, ainda persistem questionamentos a respeito da duração da imunidade oferecida pela vacina, da população a ser vacinada e da aplicabilidade aos diversos sorotipos do estreptococo do grupo B (CDC, 2002). Solucionados esses impasses, a vacina poderá se de extrema valia. Considerações finais Embora a associação entre o estreptococo do grupo B e o aparecimento de infecções neonatais seja conhecida há cerca de 70 anos, ainda constitui importante causa de morbidade e mortalidade neonatal. Protocolos internacionais de rastreamento e profilaxia têm sido recomendados. Apesar da literatura mostrar bons resultados, há necessidade de melhorarem-se tais estratégias preventivas. Em nosso meio, ainda não há consenso sobre o rastreamento e aplicabilidade desses protocolos. Há poucos estudos de prevalência do estreptococo do grupo B em nossa população de gestantes, o que torna difícil a avaliação do custo-benefício de tais medidas de prevenção. Leituras suplementares Beraldo C, Brito ASJ, Saridakis HO, Matsuo T. Prevalência da colonização vaginal e anorretal por estreptococo do grupo B em gestantes do terceiro trimestre. Rev Bras Ginecol Obstet 2004; 26: Brozanski BS, Jones JG, Krohn MA et al. Effect of a screening-based prevention policy on prevalence of early-onset group B streptococcal sepsis. Obstet Gynecol 2000; 95: Castelan JA, Becker AA, Schenkel T et al. Prevalência de Streptococcus agalactiae em gestantes. In: Anais do II Simpósio Internacional de Ginecologia e Obstetrícia, Centers for Disease Control end Prevention. Prevention of perinatal group B streptococcal disease - Revised guidelines. MMWR 2002 Aug. 16; 51(RR11): 1-22 Halliday E, Foote K, Dryden M et al. Universal maternal screening for neonatal group B streptococcal disease. Lancet 2000; 356: Locksmith G, Clark P, Duff P. Maternal and neonatal infection rates with three different protocols for prevention of group B streptococcal disease. Am J Obstet Gynecol 1999; 180: Mocelin C, Carvalho D, Brites C et al. Isolamento de Steptococcus agalactiae de gestantes na região Londrina-PR. Rev Bras Ginecol Obstet 1995; 17: Nancy RE, Schuchat A. Opportunities for prevention of perinatal group B streptococcal disease: a multistate surveillance analysis. Obstet Gynecol 1997; 90: Behrman RE, Kliegman RM, Jenson HB, editors. Nelson texbook of pediatrics.17th.ed. Pennsylvania: Saunders; Onlsson A, Myhr T. Intrapartum chemoprophylaxis of perinatal group B streptococcal infections: a critical review of randomized controlled trials. Am J Obst Gynecol 1994; 170: Pinto NM, Soskolne EI, Pearlman MD et al. neonatal early-onset group B streptococcal disease in the era of intrapartum chemoprophylaxis: residual problems. J Perinatol 2003; 23: Pogere A, Zoccoli C, Tobouti NR et al. Prevalência da colonização pelo estreptococo do grupo B em gestantes atendidas em ambulatório de pré-natal. Rev Bras Ginecol Obstet 2005; 27: Riley L, Appollon K, Haider S et al. Real World compliance with strategies to prevent early-onset group B streptococcal disease. J Perinatol 2003; 23: Schrag SJ, Zywicki S, Farley MM et al. Group B streptococcal disease in the era of intrapartum antibiotic prophylaxis. N Engl J Med 2000; 342: FEMINA Outubro 2007 vol 35 nº

6 15. Simões JA, Poletti GB, Portugal PM, et al. Influência do conteúdo vaginal de gestantes sobre a recuperação do estreptococo do grupo B nos meios de transporte Stuart e Amies. Rev Brás Ginecol Obstet 2005;27: Whitney CG, Plikaytis BD, Gozanski WS et al. Prevention practices for perinatal group B streptococcal disease: a multi-state surveillance analysis. Obst Gynecol 1997; 89: Turow J, Spitzer AR. Group B streptococcal infection early onset disease controversies in prevention guidelines and management strategies for the neonate. Clin Pediatr 2000; 39: ª Jornada Pernambucana de Ginecologia e Obstetrícia Recife - PE 21 a 23 de maio de 2008 Local: Centro de Convenções - Recife - PE Realização: SOGOPE Tel.: 55(81) Fax: 55(81) secretaria@sogope.com.br Site: FEMINA Outubro 2007 vol 35 nº 10